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ベンダムスチン塩酸塩点滴静注液２５ｍｇ／１ｍＬ「トーワ」
| 一般名 | ベンダムスチン塩酸塩水和物注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4219405A2021 |
| 剤型・規格 | 液剤・２５ｍｇ１ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 9653.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫。２）．再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫。３）．腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及び未治療のマントル細胞リンパ腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２－１７．１．４、１７．１．９参照〕。５．２．〈再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６－１７．１．９参照〕。
用法・用量
〈低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉１）．抗ＣＤ２０抗体併用の場合通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として９０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回１０分又は１時間かけて点滴静注する。投与を２日間連日行い、２６日間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。２）．単独投与の場合（再発又は難治性の場合に限る）通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として１２０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回１０分又は１時間かけて点滴静注する。投与を２日間連日行い、１９日間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈マントル細胞リンパ腫〉１）．未治療の場合リツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として９０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回１０分又は１時間かけて点滴静注する。投与を２日間連日行い、２６日間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。２）．再発又は難治性の場合通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として１２０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回１０分又は１時間かけて点滴静注する。投与を２日間連日行い、１９日間休薬する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫〉１）．リツキシマブ（遺伝子組換え）併用の場合通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として１２０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回１０分又は１時間かけて点滴静注する。投与を２日間連日行い、１９日間休薬する。これを１サイクルとして、最大６サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。２）．リツキシマブ（遺伝子組換え）及びポラツズマブベドチン（遺伝子組換え）併用の場合通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として９０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回１０分又は１時間かけて点滴静注する。投与を２日間連日行い、１９日間休薬する。これを１サイクルとして、最大６サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈腫瘍特異的Ｔ細胞輸注療法の前処置〉再生医療等製品の用法及び用量又は使用方法に基づき使用する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤による治療中に高度の骨髄抑制が認められた場合には、次のような目安により、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮すること〔１１．１．１参照〕。１）．〈効能共通〉休薬：本剤による治療中に高度骨髄抑制が認められた場合には、次サイクル投与開始にあたり、好中球数及び血小板数が好中球数１０００／ｍｍ３以上及び血小板数７５０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬すること。２）．〈効能共通〉減量又は中止：治療中に、次記の指標に該当する骨髄抑制が認められた場合には、休薬の項の指標に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始すること。その場合、次のとおり減量又は投与中止を考慮すること。①．低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫の場合：治療中に、好中球数５００／ｍｍ３未満又は血小板数２５０００／ｍｍ３未満に該当する骨髄抑制が認められた場合には、好中球数１０００／ｍｍ３以上及び血小板数７５０００／ｍｍ３以上に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始し、その場合、次のとおり減量又は投与中止を考慮すること［ａ．前サイクル投与量１２０ｍｇ／㎡の場合：９０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｂ．前サイクル投与量９０ｍｇ／㎡の場合：６０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｃ．前サイクル投与量６０ｍｇ／㎡の場合：投与中止］。②．再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の場合（リツキシマブ（遺伝子組換え）併用の場合）：治療中に、好中球数５００／ｍｍ３未満、好中球数１０００／ｍｍ３未満が２週間以上持続する、又は血小板数７５０００／ｍｍ３未満に該当する骨髄抑制が認められた場合には、好中球数１０００／ｍｍ３以上及び血小板数７５０００／ｍｍ３以上に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始し、その場合、次のとおり減量又は投与中止を考慮すること［ａ．前サイクル投与量１２０ｍｇ／㎡の場合：９０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｂ．前サイクル投与量９０ｍｇ／㎡の場合：６０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｃ．前サイクル投与量６０ｍｇ／㎡の場合：投与中止］。③．再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の場合（リツキシマブ（遺伝子組換え）及びポラツズマブベドチン（遺伝子組換え）併用の場合）：治療中に、好中球数１０００／ｍｍ３未満又は血小板数５００００／ｍｍ３未満に該当する骨髄抑制が認められた場合には、好中球数１０００／ｍｍ３以上及び血小板数７５０００／ｍｍ３以上に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始し、その場合、次サイクル投与予定日の７日目までに回復した場合は、減量せずに投与し、８日目以降に回復した場合は、次のとおり減量又は投与を中止すること［ａ．次サイクル投与予定日の８日目以降に回復した場合で、前サイクル投与量９０ｍｇ／㎡の場合：７０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｂ．次サイクル投与予定日の８日目以降に回復した場合で、前サイクル投与量７０ｍｇ／㎡の場合：５０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｃ．次サイクル投与予定日の８日目以降に回復した場合で、前サイクル投与量５０ｍｇ／㎡の場合：投与中止］。７．２．〈効能共通〉本剤による治療中に非血液毒性が認められた場合には、次のような目安により、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮すること。１）．〈効能共通〉休薬：本剤による治療中に非血液毒性が認められた場合には、＊次サイクル投与開始にあたり、臨床検査値等がＧｒａｄｅ２以下の非血液毒性（総ビリルビン：２．０ｍｇ／ｄＬ未満、血清クレアチニン：２．０ｍｇ／ｄＬ未満）に回復するまで休薬すること。２）．〈効能共通〉減量又は中止：治療中に、次記の指標に該当する副作用が認められた場合には、休薬の項の指標に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始すること。その場合、次のとおり減量又は投与中止を考慮すること。低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫及び再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の場合：治療中に、＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性に該当する副作用が認められた場合には、＊Ｇｒａｄｅ２以下の非血液毒性（総ビリルビン：２．０ｍｇ／ｄＬ未満、血清クレアチニン：２．０ｍｇ／ｄＬ未満）に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始し、その場合、次のとおり減量又は投与中止を考慮すること［ａ．前サイクル投与量１２０ｍｇ／㎡の場合：９０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｂ．前サイクル投与量９０ｍｇ／㎡の場合：６０ｍｇ／㎡に減量（以降投与量を維持し、増量しないこと）、ｃ．前サイクル投与量６０ｍｇ／㎡の場合：投与中止］。＊：ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥＶｅｒｓｉｏｎ４．０。７．３．〈低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及び未治療のマントル細胞リンパ腫〉抗ＣＤ２０抗体の投与に際しては、「１７．臨床成績」の項の内容、特に用法・用量及び適応患者を十分に理解した上で行うこと〔１７．１．２－１７．１．５、１７．１．９参照〕。７．４．〈再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。１．２．骨髄抑制により感染症等の重篤な副作用があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄機能が抑制され、感染症増悪又は感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．リンパ球減少が高頻度にあらわれ、重症免疫不全増悪又は重症免疫不全が発現することがあるので、頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと（カンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスティス等による重症日和見感染に注意すること）。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．２、９．１．４、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．本剤による治療後、二次発がんが発生したとの報告があるので、本剤の投与終了後も経過を観察するなど十分に注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強されるおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症を合併している患者：骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。９．１．３．心疾患（心筋梗塞、重度不整脈等）を合併する又は既往歴のある患者：心疾患を悪化させるおそれがある。９．１．４．肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者：本剤の治療期間中及び治療終了後は、継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（本剤の投与により、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある）〔８．２、１１．１．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性患者：妊娠する可能性のある女性患者には、投与期間中及び投与終了後３カ月間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性患者：パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、投与期間中は適切な避妊法を用いるよう指導する（また、投与終了後６カ月間は避妊することが望ましい）〔９．５妊婦の項、１５．２参照〕。９．４．３．生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること〔１５．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠動物（マウス及びラット）において、胚毒性・胎仔毒性及び催奇形性が認められたとの報告がある）〔２．２、９．４．１、９．４．２、１５．２参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤の乳汁移行については不明であるが、本剤は乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質である可能性があるため、乳汁移行の可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１５．２参照〕。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。（相互作用）１０．２．併用注意：他の抗悪性腫瘍剤［骨髄抑制等の副作用が増強することがある（骨髄抑制作用を増強する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．１日用量の調製方法：患者の体表面積から換算した投与量に対応する必要量を抜き取り、投与時間に応じて次のとおり希釈すること。なお、調製時には、手袋を着用することが望ましい。（１）．患者の体表面積から換算した投与量に対応する必要量を抜き取り、１０分かけて投与する場合は５０ｍＬの生理食塩液に加えること。（２）．患者の体表面積から換算した投与量に対応する必要量を抜き取り、１時間かけて投与する場合は、生理食塩液で最終投与液を２５０ｍＬに調製すること。１４．１．２．本剤が体部に付着した場合：直ちに石鹸及び多量の水で十分に洗い、眼は水で洗浄すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．点滴静注に際し、投与液が血管外に漏れると、投与部位に紅斑、腫脹、疼痛、壊死を起こすことがあるので、投与液が血管外に漏れないように投与すること（血管外に漏れた場合は、速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと）。１４．２．２．調製後は速やかに使用すること（なお、保存する必要がある場合には、室温保存では６時間以内、２～８℃保存の場合は２４時間以内に投与を終了すること）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報細菌を用いた復帰突然変異試験、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験、ラットの骨髄細胞を用いた小核試験及びマウスを用いた優性致死試験において、遺伝毒性が報告された。また、動物（マウス及びラット）において受胎能低下及び精巣毒性が報告された〔９．４．２、９．４．３、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．包装開封後もバイアルを箱に入れて、２～８℃で保存すること。２０．２．調製時には、手袋を着用することが望ましい。（保管上の注意）遮光、２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：白血球減少（６９．８％）、血小板減少（３８．３％）、好中球減少（３７．２％）、リンパ球減少（３４．２％）、ＣＤ４リンパ球減少（２６．３％）、ヘモグロビン減少（２４．５％）、顆粒球減少（２２．７％）、赤血球減少（９．５％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔１．２、７．１、８．１、８．２、９．１．１参照〕。１１．１．２．感染症：肺炎（１．９％）、敗血症（０．６％）等の重度感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある〔８．２、９．１．２、９．１．４参照〕。１１．１．３．間質性肺疾患（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．４．腫瘍崩壊症候群（０．８％）：急性腎障害に至るおそれがあるので、体内水分量を適切に維持し、血液生化学検査（特に尿酸及びカリウム）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。１１．１．５．重篤な皮膚症状（頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、口腔粘膜発疹、口内炎等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．６．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液：（１０％以上）貧血、イムノグロブリン低下（ＩｇＡ低下、ＩｇＭ低下、ＩｇＧ低下）、（１０％未満）溶血性貧血、発熱性好中球減少症、播種性血管内凝固、汎血球減少、単球減少、白血球増加、好中球増加、好酸球増加、リンパ球増加、ヘモグロビン増加、（頻度不明）ＣＤ４／ＣＤ８比低下、ＣＤ４／ＣＤ８比上昇、ヘマトクリット減少、網状赤血球減少、無顆粒球症。２）．心・血管障害：（１０％以上）静脈炎、（１０％未満）不整脈（房室ブロック、洞性頻脈、上室性期外収縮、心室性期外収縮等）、動悸、心筋梗塞、心血管障害、心障害、心嚢液貯留、心不全、左室機能不全、循環虚脱、パジェット・シュレッター症候群、血管障害（血管痛）、低血圧、高血圧、高血圧クリーゼ、ほてり、潮紅、静脈血栓症、心電図ＱＴ延長、心電図ＳＴ－Ｔ部分異常、心電図Ｔ波振幅減少、（頻度不明）心肺不全、出血。３）．眼：（１０％未満）眼そう痒症、眼充血、眼瞼紅斑、強膜出血、角膜炎、閃輝暗点、流涙増加。４）．消化器：（１０％以上）便秘、下痢、悪心、嘔吐、（１０％未満）口角口唇炎、口腔障害、口腔内潰瘍形成、口内炎、口内乾燥、舌障害、舌炎、食道痛、消化不良、おくび、胃炎、胃障害、胃食道逆流性疾患、胃不快感、腹痛、下腹部痛、腹部膨満、びらん性十二指腸炎、イレウス、痔核、肛門出血、（頻度不明）潰瘍性食道炎、胃腸出血、消化管運動過剰。５）．肝臓：（１０％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇等の肝機能異常、（１０％未満）胆汁うっ滞、胆石症、胆嚢ポリープ、肝毒性、γ－ＧＴＰ上昇、血中ビリルビン低下、高ビリルビン血症。６）．代謝・栄養系：（１０％以上）食欲不振、ＬＤＨ上昇、（１０％未満）高血糖、低比重リポ蛋白増加、脱水、高アミラーゼ血症、高カリウム血症、高クロール血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、ＡＬＰ上昇、総蛋白低下、低アルブミン血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、低リン酸血症、（頻度不明）ＡＬＰ低下、高カルシウム血症。７）．筋骨格系：（１０％未満）関節痛、筋骨格硬直、筋肉痛、頚部痛、骨痛、四肢痛、側腹部痛、背部痛。８）．精神神経系：（１０％未満）回転性めまい、体位性めまい、浮動性めまい、感覚障害、感覚鈍麻、錯感覚、味覚異常、知覚過敏、嗅覚錯誤、無感情、認知症、睡眠障害、不眠症、眠気、末梢性ニューロパチー、ラクナ梗塞、頭痛、頭部不快感、（頻度不明）抗コリン作動性症候群、失声症、運動失調、脳炎、気分変化。９）．泌尿器：（１０％未満）腎機能障害、腎結石症、腎不全、血尿、蛋白尿、頻尿、膀胱刺激症状、クレアチニン上昇、β２ミクログロブリン増加、ＢＵＮ上昇、（頻度不明）ＢＵＮ低下。１０）．呼吸器：（１０％未満）肺塞栓症、肺障害、肺浸潤、過敏性肺臓炎、呼吸不全、胸水、上気道炎症、口腔咽頭痛、口腔咽頭不快感、湿性咳嗽、咳嗽、アレルギー性鼻炎、鼻出血、鼻漏、しゃっくり、（頻度不明）原発性異型肺炎、肺線維症、肺機能異常。１１）．皮膚：（１０％以上）発疹（２３．０％）、（１０％未満）皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、皮膚びらん、皮膚乳頭腫、皮膚剥脱、皮膚疼痛、乾皮症、乾癬、多形紅斑、紅斑、蕁麻疹、斑状丘疹状皮疹、湿疹、皮膚そう痒症、過敏性血管炎、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚色素沈着障害、寝汗、多汗症、（頻度不明）そう痒性皮疹、点状出血［必要に応じて、皮膚科を受診するよう患者を指導すること］。１２）．注射部位：（１０％未満）注射部位血管外漏出、注射部位反応（発赤、疼痛、硬結等）。１３）．その他：（１０％以上）発熱、疲労、倦怠感、（１０％未満）Ｃ－反応性蛋白増加、浮腫、注入に伴う反応、過敏症、悪寒、熱感、口渇、低体温、粘膜炎症、外耳炎症、耳管閉塞、耳鳴、無力症、不規則月経、無月経、体重減少、体重増加、サルコイドーシス、胸痛、胸部不快感、疼痛、腫瘍疼痛、節足動物刺傷アレルギー、全身健康状態悪化、（頻度不明）不妊症、尿中ウロビリン陽性、多臓器不全。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ベンダムスチン塩酸塩は、アルキル化作用によりＤＮＡを損傷し、ｐ５３依存性及び非依存性のアポトーシス誘導、並びに有糸分裂期のチェックポイント阻害による分裂期崩壊誘導といった複数の機序を介して、殺細胞作用を示す。１８．２抗腫瘍作用ベンダムスチン塩酸塩は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ヒト低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫由来細胞株（ＤＯＨＨ‐２）、マントル細胞リンパ腫由来細胞株（Ｚ‐１３８、ＲＥＣ‐１）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫由来細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ）に対して、細胞増殖抑制作用を示した。また、ベンダムスチン塩酸塩は、免疫不全マウスの皮下に、ＤＯＨＨ‐２あるいはＴｏｌｅｄｏ細胞株を異種移植したｉｎｖｉｖｏ試験において、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈再発又は難治性の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫〉１７．１．１国内第ＩＩ相臨床試験（２００７００２試験）がん化学療法又は抗体療法の治療歴を有する低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫又はマントル細胞リンパ腫の患者を対象に、ベンダムスチン塩酸塩を単独で投与（ベンダムスチン塩酸塩１２０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１及びＤａｙ２に静脈内投与し、その後１９日間休薬する。これを１サイクルとして、最大６サイクルまで投与）した。なお、ベンダムスチン塩酸塩は１時間かけて投与された。臨床成績は次のとおりであった。国内第ＩＩ相臨床試験（２００７００２試験）の有効性成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名例数奏効率（完全寛解＋部分寛解／例数）完全寛解率（完全寛解／例数）１年無増悪生存率低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫５８例８９．７％（５２／５８例）６５．５％（３８／５８例）７０．４％マントル細胞リンパ腫１１例１００％（１１／１１例）７２．７％（８／１１例）９０．０％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、安全性評価対象例６９例中６９例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球数減少（９８．６％）、白血球数減少（９７．１％）、好中球数減少（８９．９％）、悪心（８４．１％）、ＣＤ４リンパ球減少（７８．３％）、血小板数減少（７５．４％）、赤血球数減少（６８．１％）、ヘモグロビン減少（６６．７％）、食欲減退（６０．９％）、血中乳酸脱水素酵素増加（５０．７％）、便秘（４６．４％）、Ｃ‐反応性蛋白増加（４４．９％）、嘔吐（４２．０％）、疲労（４０．６％）、血中免疫グロブリンＭ減少（４０．６％）、発疹（３９．１％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（３６．２％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（３４．８％）、体重減少（３４．８％）、発熱（３１．９％）、静脈炎（３０．４％）等であった。〈未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫〉１７．１．２国内第ＩＩ相臨床試験（２０１１００２試験）未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫又は造血幹細胞移植の適応とならないマントル細胞リンパ腫の患者を対象に、本剤とリツキシマブを併用にて（４週間を１サイクルとして、本剤９０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１及びＤａｙ２に、リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を第１サイクルはＤａｙ０、第２サイクル以降はＤａｙ１に点滴静脈内投与し、その後少なくとも２６日間休薬する）、最大６サイクルまで投与した。なお、本剤は１時間かけて投与された。完全寛解率は、低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫６７．８％（４０／５９例）及びマントル細胞リンパ腫７０．０％（７／１０例）であった。また、安全性評価対象例６９例中６９例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は白血球数減少（１００％）、リンパ球数減少（９７．１％）、好中球数減少（９４．２％）、ＣＤ４リンパ球減少（９２．８％）、悪心（６６．７％）、便秘（６２．３％）、血小板数減少（５５．１％）、倦怠感（５３．６％）、低γグロブリン血症（５２．２％）、食欲不振（４３．５％）、注入に伴う反応（４０．６％）、発疹（３９．１％）、貧血（３４．８％）、静脈炎（３４．８％）、ＡＳＴ上昇（３１．９％）、ＬＤＨ増加（３０．４％）等であった。［５．１、７．３参照］１７．１．３海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＮＨＬ１‐２００３試験）未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫又はマントル細胞リンパ腫の患者を対象とした無作為化非盲検群間比較試験の成績概要は次のとおりであった。本剤とリツキシマブの併用注１）とＲ‐ＣＨＯＰ注２）を比較した。なお、本剤は１時間かけて投与された。主要評価項目とされた治験責任医師判定による無増悪生存期間（ＰＦＳ）の最終解析時の成績は、Ｒ‐ＣＨＯＰ群の３１．３カ月（中央値）に対して、本剤群では６１．４カ月（中央値）であった。ただし、治験実施計画書に事前に規定されていない解析計画に基づくものであるため、Ｒ‐ＣＨＯＰ群に対する本剤群の優越性は検証されていない。また、本剤が投与された安全性評価対象例２６７例中２６３例（９８．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、白血球数減少（８１．６％）、顆粒球数減少（５４．３％）、嘔吐（４０．８％）、ヘモグロビン減少（３６．０％）、血小板数減少（２７．３％）、発疹（２４．３％）、トランスアミナーゼ上昇（２２．１％）、発熱（２０．６％）等であった。［５．１、７．３参照］海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＮＨＬ１‐２００３試験）の有効性成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群注１）Ｎ＝２７４Ｒ‐ＣＨＯＰ群注２）Ｎ＝２７５ＰＦＳ（医師判定）注３）中央値（月）（９５％信頼区間）６１．４（４５．３－ＮＡ）３１．３（２５．４－４０．７）ハザード比（９９％信頼区間）０．６０７（０．４３－０．８６）Ｐ値注４）ｐ＜０．０００１ＰＦＳ（独立評価委員会判定）注３）Ｎ＝１８２注５）Ｎ＝１７１注５）中央値（月）（９５％信頼区間）３０．６（２３．６－３３．３）２３．３（１６．５－２６．０）ハザード比（９９％信頼区間）０．７３５（０．５－１．０８）Ｐ値注４）ｐ＝０．０４２０全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）ＮＡ（ＮＡ－ＮＡ）ＮＡ（ＮＡ－ＮＡ）ハザード比（９５％信頼区間）０．８４６（０．６１－１．１７）Ｐ値注４）ｐ＝０．３１０１ＮＡ：該当なし注１）４週間を１サイクルとして、本剤１回９０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１及び２に静脈内投与、並びにリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１に静脈内投与。なお、第１サイクルはリツキシマブをＤａｙ０に投与した。注２）３週間を１サイクルとして、リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２及びビンクリスチン硫酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）をＤａｙ１に静脈内投与、並びにプレドニゾン（国内未承認）１００ｍｇをＤａｙ１～５に経口投与。なお、第１サイクルはリツキシマブをＤａｙ０に投与した。注３）ＰＦＳの評価は第３サイクル及び治療終了後、並びに以後、必要時とされ、両群間で評価間隔は異なっていた。注４）優越性検定でのＰ値注５）独立評価委員会評価可能対象集団。なお、治験実施計画書に規定されていなかった独立評価委員会判定を事後的に実施したが、組入れから判定まで長期間が経過していたこと等から、評価に必要なすべての画像情報を入手できなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）４週間を１サイクルとして、本剤１回９０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１及び２に静脈内投与、並びにリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１に静脈内投与。なお、第１サイクルはリツキシマブをＤａｙ０に投与した。注２）３週間を１サイクルとして、リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２及びビンクリスチン硫酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）をＤａｙ１に静脈内投与、並びにプレドニゾン（国内未承認）１００ｍｇをＤａｙ１～５に経口投与。なお、第１サイクルはリツキシマブをＤａｙ０に投与した。〈未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（ＧＡＬＬＩＵＭ試験）未治療のＣＤ２０陽性の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者１，４０１例（日本人１２９例を含む）を対象とした非盲検無作為化比較試験注６）の成績概要は次のとおりであった。オビヌツズマブ（遺伝子組換え）と化学療法注７）（ＣＨＯＰ注８）、ＣＶＰ注９）又は本剤注１０））との併用注１１）（オビヌツズマブ／化学療法群）とリツキシマブと化学療法との併用注１２）（対照群）を比較した。なお、本剤は１時間かけて投与された。濾胞性リンパ腫患者注１３）（１，２０２例、日本人１２３例を含む）において、オビヌツズマブ／化学療法群では、対照群に比べ主要評価項目である治験責任医師判定によるＰＦＳの有意な延長が認められ（ハザード比［９５％信頼区間］：０．６６［０．５１～０．８５］、［層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：Ｐ＝０．００１２（有意水準両側０．０１２）］、２０１６年１月３１日データカットオフ）、中央値［９５％信頼区間］はオビヌツズマブ／化学療法群では未達［推定不能］、対照群では未達［４７．１カ月～推定不能］であった。また、本剤が併用された濾胞性リンパ腫患者６８６例において、本剤／オビヌツズマブ群では、本剤／リツキシマブ群に比べ治験責任医師判定によるＰＦＳのハザード比［９５％信頼区間］は０．６１［０．４３～０．８６］であった。また、本剤が投与された濾胞性リンパ腫患者の安全性評価対象例６７６例（日本人１２例を含む）中５７８例（８５．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心（４８．７％）、疲労（３０．８％）、好中球減少症（２６．６％）、注入に伴う反応（１４．８％）、嘔吐（１４．１％）、便秘（１１．１％）等であった。［５．１、７．３参照］注６）導入療法期（最大８サイクル）と、導入療法期終了時に部分奏効以上の奏効が認められた患者を対象に、維持療法期が設定された。注７）ＣＨＯＰ、ＣＶＰ又は本剤のいずれかとの併用。注８）２１日間を１サイクルとして、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２、ドキソルビシン塩酸塩５０ｍｇ／ｍ２及びビンクリスチン硫酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）をＤａｙ１に静脈内投与、並びにプレドニゾロン／プレドニゾン（国内未承認）／メチルプレドニゾロン８０又は１００ｍｇをＤａｙ１～５に経口投与。注９）２１日間を１サイクルとして、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２及びビンクリスチン硫酸塩１．４ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）をＤａｙ１に静脈内投与、並びにプレドニゾロン／プレドニゾン（国内未承認）／メチルプレドニゾロン８０又は１００ｍｇをＤａｙ１～５に経口投与。注１０）２８日間を１サイクルとして、本剤９０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１及びＤａｙ２に静脈内投与、並びに第１サイクルのＤａｙ１にプレドニゾロン／プレドニゾン（国内未承認）／メチルプレドニゾロン８０又は１００ｍｇを経口又は静脈内投与。注１１）ＣＨＯＰ、ＣＶＰ又は本剤との併用で、オビヌツズマブ１日１回１０００ｍｇを第１サイクルはＤａｙ１、８及びＤａｙ１５、第２サイクル以降はＤａｙ１に静脈内投与した。維持療法期では、オビヌツズマブ１日１回１０００ｍｇを２カ月間間隔で最長２年間静脈内投与した。注１２）ＣＨＯＰ、ＣＶＰ又は本剤との併用で、リツキシマブ１回３７５ｍｇ／ｍ２を各サイクルのＤａｙ１に静脈内投与した。維持療法期では、リツキシマブ１回３７５ｍｇ／ｍ２を２カ月間間隔で最長２年間静脈内投与した。注１３）オビヌツズマブの承認効能・効果は、ＣＤ２０陽性の濾胞性リンパ腫である。〈再発又は難治性の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫〉１７．１．５海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＧＡＤＯＬＩＮ試験）リツキシマブ治療抵抗性注１４）のＣＤ２０陽性の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者４１３例を対象とした非盲検無作為化比較試験注１５）の成績概要は次のとおりであった。本剤とオビヌツズマブとの併用注１６）（本剤／オビヌツズマブ併用群）と本剤単独投与注１７）（対照群）を比較した注１３）。なお、本剤は１時間かけて投与された。低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者３９６例において、本剤／オビヌツズマブ併用群では、対照群に比べ主要評価項目である中央判定によるＰＦＳの有意な延長が認められ（ハザード比［９５％信頼区間］：０．５５［０．４０～０．７４］、［層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：Ｐ＝０．０００１（有意水準両側０．０１５）］、２０１４年９月１日データカットオフ）、中央値［９５％信頼区間］は本剤／オビヌツズマブ併用群では未達［２２．５カ月～推定不能］、対照群では１４．９カ月［１２．８～１６．６カ月］であった。また、濾胞性リンパ腫患者注１３）３２１例において、本剤／オビヌツズマブ併用群では、対照群に比べ中央判定によるＰＦＳのハザード比［９５％信頼区間］は０．４８［０．３４～０．６８］であった。また、本剤が投与された濾胞性リンパ腫患者の安全性評価対象例３３０例中３０４例（９２．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、注入に伴う反応（５５．５％）、悪心（５２．４％）、疲労（３１．８％）、好中球減少症（２５．８％）等であった。［７．３参照］注１４）リツキシマブを含む治療法に対して治療抵抗性の患者（直近のリツキシマブ療法（単剤療法か化学療法との併用のいずれか）に対して不応、又は治療終了後６カ月以内に病勢の進行が認められた患者）が対象とされた。注１５）導入療法期（最大６サイクル）と、導入療法期終了時に病勢進行が認められなかった患者を対象に、維持療法期が設定された。注１６）導入療法期では、２８日間を１サイクルとし、第１サイクルではＤａｙ１、８及び１５、第２～６サイクルではＤａｙ１にオビヌツズマブ１回１０００ｍｇを静脈内投与、各サイクルのＤａｙ１及びＤａｙ２に本剤１回９０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、最大６サイクル繰り返した。また、第１サイクルのＤａｙ１にプレドニゾロン／プレドニゾン（国内未承認）／メチルプレドニゾロン８０又は１００ｍｇを経口又は静脈内投与した。維持療法期では、オビヌツズマブ１０００ｍｇを２カ月間間隔で最長２年間静脈内投与した。注１７）導入療法期では、２８日間を１サイクルとし、各サイクルのＤａｙ１及びＤａｙ２に本剤１回１２０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与し、最大６サイクル繰り返した。維持療法期では、経過観察とされた。なお、本邦の承認用法・用量は、「２１日間を１サイクルとし、各サイクルのＤａｙ１及びＤａｙ２に本剤１回１２０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与する」である。〈再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫〉１７．１．６国内第ＩＩＩ相臨床試験（２０１７００２試験）再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者注１８）を対象に、本剤とリツキシマブを併用注１９）投与した。なお、本剤は１時間かけて投与された。主要評価項目である奏効率は７６．３％（２９／３８例、９５％信頼区間：５９．８～８８．６％）であった。また、安全性評価対象例３８例中３７例（９７．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球数減少（８９．５％）、好中球数減少（８１．６％）、白血球数減少（８１．６％）、ＣＤ４リンパ球減少（６５．８％）、血小板数減少（６０．５％）等であった。［５．２参照］注１８）①前治療数が２、かつ救援化学療法及び自家造血幹細胞移植が実施された、②前治療数が２、かつ自家造血幹細胞移植の適応とならず救援化学療法のみによる治療が実施された、又は③前治療数が１、かつ加齢、臓器機能低下等の理由により、２剤以上の抗悪性腫瘍剤の併用による救援化学療法の実施が困難と判断された、のいずれかを満たす患者が対象とされた。注１９）３週間を１サイクルとして、本剤１回１２０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ２及びＤａｙ３、及びリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１にそれぞれ静脈内投与した。最大６サイクル投与した。１７．１．７海外第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験（ＧＯ２９３６５試験）ＧＯ２９３６５試験の第ＩＩ相ランダム化パートにおいて、自家造血幹細胞移植の適応とならない再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者を対象とした非盲検無作為化比較試験の成績概要は次のとおりであった。本剤、リツキシマブ及びポラツズマブベドチンとの併用注２０）（ＢＲ＋Ｐｏｌａ；４０例）と本剤とリツキシマブの併用注２０）（ＢＲ；４０例）を比較した。なお、本剤は１時間かけて投与された。主要評価項目とされた独立評価委員会評価によるＰｒｉｍａｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＲＡ、本剤最終投与後６～８週）時点におけるＰＥＴ‐ＣＴを用いた完全奏効割合は、ＢＲ＋Ｐｏｌａ群では４０．０％（１６／４０例）（９５％信頼区間：２４．９～５６．７％）、ＢＲ群では１７．５％（７／４０例）（９５％信頼区間：７．３～３２．８％）であった（２０１８年４月３０日データカットオフ）。また、安全性評価対象例（ＢＲ＋Ｐｏｌａ群）３９例中３６例（９２．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症５３．８％、血小板減少症４１．０％、下痢及び貧血が各３３．３％、疲労及び悪心が各２３．１％、発熱及び末梢性ニューロパチーが各２０．５％であった。［５．２参照］注２０）３週間を１サイクルとし、各薬剤を最大６サイクル投与する。・本剤（９０ｍｇ／ｍ２）：第１サイクルではＤａｙ２及びＤａｙ３、第２～６サイクルではＤａｙ１及びＤａｙ２・リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）：各サイクルＤａｙ１・ポラツズマブベドチン（１．８ｍｇ／ｋｇ）：第１サイクルＤａｙ２、第２～６サイクルは各サイクルＤａｙ１１７．１．８国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ４０７６２試験）自家造血幹細胞移植の適応とならない再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者を対象に、ＢＲ＋Ｐｏｌａ注２０）を投与した。なお、本剤は１時間かけて投与された。主要評価項目である治験責任医師評価によるＰＲＡ時点におけるＰＥＴ‐ＣＴを用いた完全奏効割合は３４．３％（１２／３５例、９５％信頼区間：１９．１～５２．２％）であった（２０１９年１２月２４日データカットオフ）。また、安全性評価対象例３５例中３３例（９４．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、貧血３７．１％、悪心３１．４％、血小板減少症及び好中球減少症が各２５．７％、便秘、血小板数減少及び好中球数減少が各２２．９％、倦怠感及び食欲減退が各２０．０％であった。［５．２参照］１７．１．９国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験（２０１８００１試験）〈未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫、再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫〉未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者（グループ１）並びに再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者（グループ２）を対象に、本剤とリツキシマブを併用注２１）、注２２）投与した。なお、本剤は、１０分かけて投与された。有効性評価項目である奏効率は、グループ１及び２でそれぞれ９３．１％（２７／２９例、９５％信頼区間：７７．２～９９．２％）及び６６．７％（４／６例、９５％信頼区間：２２．３～９５．７％）であった。また、グループ１の安全性評価対象例３０例中３０例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球数減少（８６．７％）、好中球数減少（８３．３％）、白血球数減少（８３．３％）、ＣＤ４リンパ球減少（７３．３％）、悪心（７３．３％）、血小板数減少（４６．７％）、便秘（４６．７％）、倦怠感（４３．３％）等であった。また、グループ２の安全性評価対象例６例中６例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球数減少（１００％）、白血球数減少（１００％）、悪心（８３．３％）、好中球数減少（８３．３％）、血小板数減少（８３．３％）、倦怠感（６６．７％）、食欲減退（６６．７％）、貧血（５０．０％）、ＣＤ４リンパ球減少（５０．０％）等であった。［５．１、５．２、７．３参照］注２１）未治療の低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者には、４週間を１サイクルとして、本剤９０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１及びＤａｙ２に静脈内投与、リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を第１サイクルはＤａｙ０（第２サイクル以降はＤａｙ１）に静脈内投与し、最大６サイクルまで投与した。注２２）再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者には、３週間を１サイクルとして、本剤１２０ｍｇ／ｍ２をＤａｙ２及びＤａｙ３に静脈内投与、リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１に静脈内投与し、最大６サイクルまで投与した。