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ビソプロロールフマル酸塩錠０．６２５ｍｇ「ＤＳＥＰ」
| 一般名 | ビソプロロールフマル酸塩０．６２５ｍｇ錠 |
|---|---|
| YJコード | 2123016F3142 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．６２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 10.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン２受容体拮抗薬、利尿薬、ジギタリス製剤等の基礎治療を受けている患者：虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全。
用法・用量
通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、１日１回０．６２５ｍｇ経口投与から開始する。１日１回０．６２５ｍｇの用量で２週間以上経口投与し、忍容性がある場合には、１日１回１．２５ｍｇに増量する。その後忍容性がある場合には、４週間以上の間隔で忍容性をみながら段階的に増量し、忍容性がない場合は減量する。用量の増減は１回投与量を０．６２５、１．２５、２．５、３．７５又は５ｍｇとして必ず段階的に行い、いずれの用量においても、１日１回経口投与とする。通常、維持量として１日１回１．２５～５ｍｇを経口投与する。なお、年齢、症状により、開始用量は更に低用量に、増量幅は更に小さくしてもよい。また、患者の本剤に対する反応性により、維持量は適宜増減するが、最高投与量は１日１回５ｍｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者では、α遮断剤で初期治療を行った後に本剤を投与し、常にα遮断剤を併用すること〔２．８、９．１．９参照〕。７．４．必ず１日１回０．６２５ｍｇ又は更に低用量から開始し、忍容性を基に患者毎に維持量を設定すること〔１．２、１５．１．２参照〕。７．５．２週間以上休薬した後、投与を再開する場合には、用法及び用量に従って、低用量から開始し、段階的に増量すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．慢性心不全治療の経験が十分にある医師のもとで使用すること。１．２．投与初期及び増量時に症状が悪化することに注意し、慎重に用量調節を行うこと〔７．４、８．５－８．８、１５．１．２参照〕。（禁忌）２．１．高度徐脈（著しい洞性徐脈）、房室ブロック＜２・３度＞、洞房ブロック、洞不全症候群のある患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１１．１．１参照〕。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者［アシドーシスに基づく心収縮力の抑制を増強させるおそれがある］。２．３．心原性ショックのある患者［心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある］。２．４．肺高血圧による右心不全のある患者［心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある］。２．５．強心薬を静脈内投与する必要のある心不全患者又は血管拡張薬を静脈内投与する必要のある心不全患者［心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある］。２．６．非代償性心不全患者［心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある］。２．７．重度末梢循環障害のある患者（壊疽等）［末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある］。２．８．未治療の褐色細胞腫又は未治療のパラガングリオーマの患者〔７．１、９．１．９参照〕。２．９．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．投与が長期にわたる場合は、心機能検査（脈拍、血圧、心電図、Ｘ線等）を定期的に行うこと。徐脈又は低血圧の症状があらわれた場合には減量又は投与を中止すること（また、必要に応じアトロピンを使用すること）。なお、肝機能、腎機能、血液像等に注意すること。８．２．類似化合物（プロプラノロール塩酸塩）使用中の狭心症患者で急に投与を中止したとき、症状が悪化したり、心筋梗塞を起こした症例が報告されているので、休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないよう注意すること。狭心症以外の適用、例えば不整脈で投与する場合でも、特に高齢者においては同様の注意をすること〔９．８高齢者の項参照〕。８．３．手術前４８時間は投与しないことが望ましい。８．４．めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、本剤投与中の患者（特に投与初期）には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．５．慢性心不全患者に投与する場合には、本剤の投与初期及び増量時は、入院下で投与することが望ましい〔１．２参照〕。８．６．重症慢性心不全患者に対する本剤の投与では特に慎重な管理を要するので、投与初期及び増量時は入院下で投与すること〔１．２参照〕。８．７．本剤の投与初期及び増量時は、心不全の悪化、浮腫、体重増加、めまい、低血圧、徐脈、血糖値変動及び腎機能悪化が起こりやすいので、観察を十分に行い、忍容性を確認すること〔１．２参照〕。８．８．本剤の投与初期又は増量時における心不全や体液貯留の悪化（浮腫、体重増加等）を防ぐため、本剤の投与前に体液貯留の治療を十分に行うこと。心不全の悪化や体液貯留悪化（浮腫、体重増加等）がみられ、利尿薬増量で改善がみられない場合には本剤を減量又は中止すること。低血圧、めまいなどの症状がみられ、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の減量や利尿薬の減量により改善しない場合には本剤を減量すること。高度徐脈を来たした場合には、本剤を減量すること（また、これら症状が安定化するまで本剤を増量しないこと）〔１．２、１１．１．１参照〕。８．９．本剤の投与を急に中止した場合、心不全が一過性に悪化するおそれがあるので、本剤を中止する場合には、急に投与を中止せず、原則として徐々に減量し中止すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．気管支喘息、気管支痙れんのおそれのある患者：気管支を収縮させ、症状を発現させるおそれがある。９．１．２．特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者：血糖値に注意すること（低血糖の前駆症状である頻脈等の交感神経系反応をマスクしやすい）。９．１．３．甲状腺中毒症の患者（１）．甲状腺中毒症の患者：休薬を要する場合には徐々に減量し、観察を十分に行うこと（急に投与を中止すると、症状を悪化させることがある）。（２）．甲状腺中毒症の患者：頻脈等の中毒症状をマスクすることがある。９．１．４．末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）：末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。９．１．５．徐脈、房室ブロック＜１度＞のある患者：心刺激伝導系を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。９．１．６．過度に血圧の低い患者：血圧を更に低下させるおそれがある。９．１．７．異型狭心症の患者：症状を悪化させるおそれがある。９．１．８．乾癬の患者又は乾癬の既往のある患者：症状を悪化又は誘発させるおそれがある。９．１．９．褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者：本剤の単独投与により急激に血圧が上昇することがある〔２．８、７．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：薬物の排泄が遅延し、作用が増強するおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害のある患者：薬物の代謝が遅延し、作用が増強するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与に際しては、母体及び胎児の状態を十分に観察すること。また、出生後も新生児の状態を十分に観察し、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等の異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。妊婦にβ遮断薬を投与した場合に、胎児の発育不全、新生児の低血糖、徐脈、哺乳不良等が認められたとの報告がある。また、動物実験（ラット、ウサギ）で胎仔毒性（胎仔致死、胎仔発育抑制）及び新生仔毒性（新生仔発育毒性等）が報告されている（安全域＊：ラット胎仔で５８倍、ウサギ胎仔で３９倍、ラット新生仔で１９倍）。＊）本剤の最大臨床用量の５ｍｇと動物試験における体表面積換算した無毒性量（体表面積換算に基づくヒト等価用量）との比較による。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。・一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等がおこるおそれがある）。・徐脈等の心拍数障害・心リズム障害があらわれやすいので、このような症状があらわれた場合には減量又は投与を中止すること。・休薬を要する場合は、徐々に減量する〔８．２参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．交感神経系に対し抑制的に作用する薬剤（レセルピン等）［過剰の交感神経抑制作用＜徐脈・血圧低下等＞があらわれることがあるので、異常が認められた場合には両剤の減量若しくは投与を中止する（相加的に作用（交感神経抑制作用）を増強させる）］。２）．血糖降下剤（インスリン製剤等）［血糖降下作用が増強することがあり、また、低血糖症状＜頻脈・発汗等＞をマスクすることがあるので、血糖値に注意し、異常が認められた場合には本剤の減量若しくは投与を中止する（β２遮断により肝臓でのグリコーゲン分解が抑制され、また、低血糖時に分泌されるアドレナリンにより生じる低血糖症状をマスクする）］。３）．Ｃａ拮抗剤（ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩等）［徐脈、房室ブロック、洞房ブロック等があらわれることがあるので、定期的に脈拍数を測定し、必要に応じて心電図検査を行い、異常が認められた場合には、両剤の減量若しくは投与を中止する（相加的に作用（心刺激生成・伝導抑制作用、陰性変力作用、降圧作用）を増強させ、特にジギタリス製剤との３剤併用時には注意を要する）］。４）．ジギタリス製剤（ジゴキシン、メチルジゴキシン）［徐脈、房室ブロック等があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行い、異常が認められた場合には、両剤の減量若しくは投与を中止する（相加的に作用（心刺激生成・伝導抑制作用）を増強させ、特にＣａ拮抗剤との３剤併用時には注意を要する）］。５）．クロニジン塩酸塩、グアナベンズ酢酸塩［クロニジン、グアナベンズ投与中止後のリバウンド現象＜急激な血圧上昇＞が増強することがあるので、クロニジンを中止する場合は、あらかじめ本剤の投与中止等適切な処置を行う（クロニジンを中止した場合、血中ノルアドレナリンが上昇するが、β遮断剤と併用している場合、クロニジンの中止により、α作用が強調され、より急激な血圧上昇を起こす、グアナベンズも作用機序から同様な反応が予測される）］。６）．クラス１抗不整脈剤（リン酸ジソピラミド、プロカインアミド塩酸塩等）、クラス３抗不整脈剤（アミオダロン塩酸塩）［過度の心機能抑制＜徐脈・低血圧等＞があらわれることがあるので、臨床症状を観察し、異常が認められた場合には本剤の減量若しくは投与を中止する（相加的に作用（交感神経抑制作用）を増強させる）］。７）．非ステロイド性抗炎症剤（インドメタシン等）［本剤の降圧作用が減弱することがある（非ステロイド性抗炎症剤は、血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成・遊離を阻害する）］。８）．降圧作用を有する薬剤（降圧剤、硝酸剤）［降圧作用が増強することがあるので、定期的に血圧を測定し、両剤の用量を調節する（相加的に作用（降圧作用）を増強させる）］。９）．フィンゴリモド塩酸塩［フィンゴリモド塩酸塩の投与開始時に併用すると重度の徐脈や心ブロックが認められることがある（共に徐脈や心ブロックを引き起こすおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、徐脈、完全房室ブロック、心不全、低血圧、気管支痙れん等があらわれることがある〔１１．１．１参照〕。１３．２．処置次記等の適切な処置を行うこと。・過量投与時の徐脈、完全房室ブロック：アトロピン硫酸塩水和物、イソプレナリン塩酸塩等の投与や心臓ペーシングを適用すること。・過量投与時の心不全の急性増悪：利尿薬を静脈内投与、強心薬を静脈内投与、血管拡張剤を静脈内投与すること。・過量投与時の低血圧：強心剤、昇圧剤、輸液等の投与や補助循環を適用すること。・過量投与時の気管支痙れん：イソプレナリン塩酸塩、β２刺激薬又はアミノフィリン水和物等の気管支拡張剤を投与すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．β遮断剤服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療では効果が得られない場合がある。１５．１．２．日本人慢性心不全患者を対象に、承認用法及び用量とは異なる用量調節方法（１日１回０．６２５、１．２５、２．５又は５ｍｇの段階で用量を増減）で実施されたプラセボ対照二重盲検比較試験では、主要評価項目である「心血管系の原因による死亡又は心不全悪化による入院」において本剤のプラセボに対する優越性は示されなかった［イベント発現例数：本剤群１３／１００例、プラセボ群１４／１００例、ハザード比（９５％信頼区間）：０．９３（０．４４－１．９７）］。このうち「心不全悪化による入院」は本剤群１２例、プラセボ群９例、「心血管系の原因による死亡」は本剤群１例、プラセボ群５例であった〔１．２、７．４参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心不全（７．０％）、完全房室ブロック、高度徐脈、洞不全症候群（いずれも頻度不明）〔２．１、８．８、１３．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．循環器：（５％以上）徐脈、（０．１～５％未満）心胸比増大、房室ブロック、低血圧、動悸、胸痛、（頻度不明）心房細動、心室性期外収縮。２）．精神神経系：（５％以上）めまい（１６．０％）、立ちくらみ、（０．１～５％未満）頭痛・頭重感、ふらつき、眠気、不眠、（頻度不明）悪夢。３）．消化器：（０．１～５％未満）悪心、腹部不快感、食欲不振、（頻度不明）嘔吐、胃部不快感、下痢。４）．肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、（０．１～５％未満）肝腫大、ビリルビン上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。５）．腎臓・泌尿器：（５％以上）尿酸上昇、クレアチニン上昇、（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、尿糖、頻尿。６）．呼吸器：（５％以上）呼吸困難（１１．０％）、（頻度不明）気管支痙れん。７）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒感。８）．眼：（０．１～５％未満）霧視、（頻度不明）涙液分泌減少。９）．その他：（５％以上）倦怠感（１０．０％）、浮腫（１１．０％）、血清脂質上昇、（０．１～５％未満）脱力感、気分不快感、疲労感、四肢冷感、しびれ感、ＣＫ上昇、糖尿病増悪、（頻度不明）悪寒。発現頻度は慢性心不全の国内臨床試験より算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序選択性が高いβ１アンタゴニストでＩＳＡ（内因性交感神経刺激作用）はなく、降圧作用、抗狭心症作用、抗不整脈（心室性期外収縮）作用を示す。１８．２β１受容体選択性１８．２．１β受容体に対する親和性の比較において、ビソプロロールのβ１受容体（イヌ心室筋）に対する親和性はβ２受容体（イヌ肺）に比し２３倍強く、アテノロールは４．４倍、メトプロロールは５．１倍であり、ビソプロロールが最もβ１選択性が高かった。１８．２．２慢性閉塞性肺疾患患者に５ｍｇ単回経口投与したとき、血圧、心拍数は有意に低下したが努力肺活量、１秒量、１秒率など呼吸機能は変化しなかった。１８．３降圧作用１８．３．１本態性高血圧症患者に１日１回５ｍｇ連続経口投与したところ、投与２日目より収縮期血圧、拡張期血圧ともに有意な低下を示した。１８．３．２本態性高血圧症患者に１日１回５ｍｇ、７日間連続経口投与し、血圧日内変動に及ぼす影響をみたところ、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数は２４時間にわたり有意な低下が認められたが、血圧日内変動リズムには差が認められなかった。１８．４抗狭心症作用１８．４．１労作性あるいは労作兼安静狭心症患者に１日１回５ｍｇ、２週間連続経口投与したところ、心拍数・血圧（心筋酸素消費）が有意に低下するとともに、狭心症発作回数と即効性硝酸剤使用量の有意な減少が認められた。１８．４．２安定労作性狭心症患者に１日１回５ｍｇ、２週間連続経口投与し、運動負荷試験をしたところ、投与後ＳＴ下降（１ｍｍ）及び運動中止までの時間の有意な延長が認められた。１８．５抗不整脈作用心室性期外収縮患者に１日１回５ｍｇ、３週間以上連続経口投与したところ、心拍数の減少、ＰＱ時間の延長とともに、期外収縮数の減少が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本態性高血圧症〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験本態性高血圧症患者を対象として、ビソプロロールフマル酸塩錠５ｍｇ／日を１日１回、１２週間経口投与した二重盲検比較試験において、有効率は６７．８％（７５／１１１例）であった。副作用発現頻度は９．９％（１１／１１１例）であった。主な副作用は倦怠感・脱力感２．７％（３／１１１例）、心胸比増大、尿酸上昇１．８％（２／１１１例）であった。〈狭心症〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験狭心症患者を対象として、ビソプロロールフマル酸塩錠５ｍｇ／日を１日１回、２週間経口投与した二重盲検比較試験において、有効率は７９．１％（３４／４３例）であった。副作用発現頻度は８．０％（４／５０例）であった。副作用の内訳は徐脈、頭重・頭重感、倦怠感・脱力感、ＡＳＴ上昇いずれも２．０％（１／５０例）であった。〈心室性期外収縮〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験心室性期外収縮患者を対象として、ビソプロロールフマル酸塩錠５ｍｇ／日を１日１回、２週間経口投与した二重盲検比較試験において、有効率は５７．１％（２８／４９例）であった。〈頻脈性心房細動〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験慢性（持続性・永続性）心房細動患者を対象に、ビソプロロールフマル酸塩錠２．５ｍｇ／日を２週間投与（第１期：非盲検・非対照）、その後、増量が必要と判断された被験者に対しビソプロロールフマル酸塩錠２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日のいずれかに割付け、更に２週間投与した（第２期：ランダム化・二重盲検・並行群間比較）。ビソプロロールフマル酸塩錠２．５ｍｇ／日投与群において、第１期終了時の２４時間ホルター心電図の平均心拍数（Ｍｅａｎ±ＳＤ）は、投与開始前と比較して有意な低下が見られた。増量が必要と判断された被験者の治療期間（第１期及び第２期）におけるビソプロロールフマル酸塩錠５ｍｇ／日投与群の２４時間ホルター心電図の平均心拍数は、第１期投与開始前と比較して第２期終了時では有意な低下が見られた。（１）２４時間ホルター心電図の平均心拍数と変化量：第１期２．５ｍｇ／日投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ｎ平均心拍数（Ｍｅａｎ±ＳＤ）登録時７４９４．６±１４．０拍／分第１期終了時７４８２．４±１２．４拍／分変化量７４－１２．２±９．１拍／分（ｐ＜０．００１ｐａｉｒｅｄｔ検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）増量が必要と判断された被験者における２４時間ホルター心電図の平均心拍数と変化量：２．５ｍｇ／日継続投与（第１期、第２期ともに２．５ｍｇ／日投与）、５ｍｇ／日投与（第１期２．５ｍｇ／日、第２期５ｍｇ／日投与）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－平均心拍数（Ｍｅａｎ±ＳＤ）２．５ｍｇ／日継続投与（ｎ＝２４）５ｍｇ／日投与（ｎ＝２４）登録時９７．９±１２．９拍／分９９．８±１６．８拍／分第１期終了（割付）時８７．３±１３．３拍／分８５．１±１２．１拍／分第２期終了時８６．５±１１．２拍／分８２．５±１０．７拍／分登録時から第２期終了時までの変化量－１１．４±７．４拍／分（ｐ＜０．００１ｐａｉｒｅｄｔ検定）－１７．３±１２．９拍／分（ｐ＜０．００１ｐａｉｒｅｄｔ検定）ＬＳｍｅａｎに基づく投与群間差の推定値（９５％ＣＩ）：－５．０（－９．５～－０．４）拍／分第１期終了（割付）時から第２期終了時までの変化量－０．８±６．６拍／分（ｐ＝０．５６５ｐａｉｒｅｄｔ検定）－２．６±６．０拍／分（ｐ＝０．０４５ｐａｉｒｅｄｔ検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は１１．５％（９／７８例）であった。第１期のビソプロロールフマル酸塩錠２．５ｍｇ／日投与群の副作用はγ‐ＧＴＰ増加２．６％（２／７８例）のみであった。第２期のビソプロロールフマル酸塩錠２．５ｍｇ／日継続投与群の副作用は肝機能検査異常８．３％（２／２４例）、頭痛４．２％（１／２４例）であり、５ｍｇ／日投与群の副作用は心室性期外収縮４．２％（１／２４例）のみであった。１７．２製造販売後調査等１７．２．１使用成績調査本態性高血圧症、狭心症及び心室性期外収縮患者８，８１８例中、６５歳以上の高齢者における副作用発現率は３．２９％（９７／２９５１例）であり、成人（１５歳以上～６５歳未満）のそれは２．０２％（１１８／５８４８例）であった。