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コアベータ静注用１２．５ｍｇ
| 一般名 | ランジオロール塩酸塩注射用（２） |
|---|---|
| YJコード | 2123404D2021 |
| 剤型・規格 | 散剤・１２．５ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 2616.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
コンピューター断層撮影による冠動脈造影における高心拍数時の冠動脈描出能の改善。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）検査室の入室後に患者の心拍数を確認し、心拍数の減少が必要な場合に限り使用すること。５．２．心拍数９０回／分を超える患者における有効性及び安全性は確認されていない。５．３．心房細動を有する患者における有効性及び安全性は確認されていない。
用法・用量
ランジオロール塩酸塩として、１回０．１２５ｍｇ／ｋｇを１分間で静脈内投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の静脈内投与終了の４～７分後を目安に冠動脈ＣＴを開始すること。７．２．褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者では、α遮断剤で治療されていることを確認したうえで、本剤を投与すること〔２．６、９．１．７参照〕。７．３．本剤投与に際しては、次記の体重別投与量を参考にすること。［本剤１２．５ｍｇを１０ｍＬに溶解した場合］１）．体重３０ｋｇ：投与量３．０ｍＬ。２）．体重４０ｋｇ：投与量４．０ｍＬ。３）．体重５０ｋｇ：投与量５．０ｍＬ。４）．体重６０ｋｇ：投与量６．０ｍＬ。５）．体重７０ｋｇ：投与量７．０ｍＬ。６）．体重８０ｋｇ：投与量８．０ｍＬ。７）．体重９０ｋｇ：投与量９．０ｍＬ。８）．体重１００ｋｇ：投与量１０．０ｍＬ。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．心原性ショックの患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者［アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある］。２．３．房室ブロック＜２度以上＞、洞不全症候群など徐脈性不整脈患者［刺激伝導系に対し抑制的に作用し、悪化させるおそれがある］。２．４．肺高血圧症による右心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。２．５．うっ血性心不全のある患者［心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある］。２．６．未治療の褐色細胞腫又は未治療のパラガングリオーマの患者〔７．２、９．１．７参照〕。２．７．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与前には、過度の低血圧ではないことを確認すること〔９．１．４参照〕。８．２．冠動脈ＣＴの前に硝酸薬を投与する場合は、硝酸薬投与による一過性の循環動態の変動が安定化し、過度の血圧低下等がないことを確認したうえで、本剤を投与することが望ましい。８．３．本剤投与時には、心拍数をモニタリングし、本剤投与中に過度の心拍数減少が生じた場合は、本剤の投与を中止すること。８．４．本剤投与による過度の血圧低下に注意し、冠動脈ＣＴ撮像後は、過度の血圧低下がないことを確認すること〔１３．１参照〕。８．５．本剤使用下でアナフィラキシー様反応が生じた場合、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗性を示す可能性もあることにも留意して、適切な処置を行うこと〔１５．１．２参照〕。８．６．本剤の心拍数の減少効果は、投与終了後、速やかに減弱するものの、この効果の消失には投与終了後３０分を要することに留意すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．左室収縮機能障害のある患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。９．１．２．気管支痙攣性疾患の患者：気管支筋収縮作用により、痙攣症状の誘発、悪化を起こすおそれがある（本剤はβ１受容体選択的遮断剤であるが、弱いながらもβ２受容体遮断作用も有する）〔１８．２．１参照〕。９．１．３．コントロール不十分な糖尿病患者：低血糖症状としての頻脈等の交感神経系反応をマスクするおそれがある。９．１．４．低血圧症の患者：心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある〔８．１参照〕。９．１．５．重篤な血液障害のある患者：薬剤の代謝、排泄が影響を受けるおそれがある〔１６．４参照〕。９．１．６．末梢循環障害のある患者（壊疽、レイノー症候群、間歇性跛行等）：末梢血管の拡張を抑制し、症状が悪化するおそれがある（本剤はβ１受容体選択的遮断剤であるが、弱いながらもβ２受容体遮断作用も有する）〔１８．２．１参照〕。９．１．７．褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者：本剤投与により急激に血圧が上昇するおそれがある〔２．６、７．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害患者：薬剤の排泄が影響を受けるおそれがある〔１６．５参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害患者：薬剤の代謝、排泄が影響を受けるおそれがある〔１６．４、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）十分に患者の状態を観察しながら投与すること。生理機能が低下していることが多く、本剤の作用が強く発現するおそれがある。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．交感神経系に対し抑制的に作用する他の薬剤（レセルピン等）［交感神経系の過剰の抑制をきたすおそれがあるので、減量するなど慎重に投与すること（レセルピン等のカテコールアミン枯渇剤が投与されている時にβ遮断剤のカテコールアミン遮断作用が加わると交感神経活性が過度に低下するおそれがある）］。２）．血糖降下剤（インスリン等）［低血糖症状＜頻脈等＞をマスクすることがあるので、血糖値に注意すること（血糖値が低下するとカテコールアミンが副腎から分泌され、心拍数を増加させるが、心臓のβ１受容体が遮断されていると、心拍数の増加が起きず、頻脈のような低血糖症状がマスクされるおそれがある）］。３）．カルシウム拮抗剤（ベラパミル、ジルチアゼム等）［相互に作用が増強されるおそれがあり、うっ血性心不全のおそれ・洞房ブロック・房室ブロックのある患者で重度低血圧、うっ血性心不全のおそれ・洞房ブロック・房室ブロックのある患者で徐脈、うっ血性心不全のおそれ・洞房ブロック・房室ブロックのある患者で心不全が発現するおそれがあるので、減量するなど慎重に投与すること（カルシウム拮抗剤とβ遮断剤は共に心収縮力や刺激伝導系の抑制作用、血圧低下作用を有するため、これらの薬剤との併用により作用が増強するおそれがある）］。４）．ジギタリス製剤［房室伝導時間が延長するおそれがあるので、減量するなど慎重に投与すること（ジギタリス製剤とβ遮断剤は共に房室伝導時間の延長作用を有するため、これらの薬剤との併用により作用が増強するおそれがある）］。５）．クラス１抗不整脈剤（ジソピラミド、プロカインアミド等）、クラス３抗不整脈剤（アミオダロン、ニフェカラント等）［過度の心機能抑制があらわれるおそれがあるので、減量するなど慎重に投与すること（クラス１抗不整脈剤及びクラス３抗不整脈剤は刺激伝導系に対する抑制作用を有するので、これらの薬剤との併用で過度の心機能抑制作用が起こるおそれがある）］。６）．クロニジン［クロニジン投与中止後のリバウンド現象＜血圧上昇＞を増強する可能性があるので、冠動脈ＣＴ実施前の数日以内にクロニジンを投与中止した場合には、本剤の投与を慎重に行うこと（クロニジンを投与されている患者でクロニジンを中止すると、血中カテコールアミンが上昇し、血圧上昇をきたすが、β遮断剤を投与すると、カテコールアミンによるα刺激作用が優位になり、血管収縮がさらに増強されるおそれがある）］。７）．交感神経刺激剤（アドレナリン等）〔１３．２参照〕［血管収縮により血圧上昇をきたすことがあるので注意すること（α、β刺激作用を有する薬剤の場合には、本剤により交感神経刺激剤のβ刺激作用が抑制され、α刺激作用が優位となり、血管収縮が起こるおそれがある）］。８）．コリンエステラーゼ阻害剤（ネオスチグミン、ジスチグミン臭化物、エドロホニウム塩化物等）［本剤の代謝を阻害し作用が増強及び作用時間が延長するおそれがあるので、減量するなど慎重に投与すること（本剤はエステラーゼで代謝されるため、これらの薬剤との併用により本剤の作用が増強及び作用時間が延長するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、過度の血圧低下又は過度の徐脈をきたす〔８．４参照〕。１３．２．処置過量投与時には、直ちに本剤の投与を中止すること。更に、必要に応じて次記等の適切な処置を行うこと〔１０．２参照〕。過量投与時の血圧低下：輸液の投与等の処置を行い、更に、必要に応じて、昇圧剤を投与するが、交感神経刺激剤を用いる場合はα刺激作用が優位に発現することによる過度の昇圧に注意して投与すること。過量投与時の徐脈：アトロピンを投与し、更に必要に応じてβ１刺激薬（ドブタミン等）や輸液等を投与する。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で投与すると、局所反応や皮膚壊死が発現するおそれがあるので、十分に注意すること。本剤は、１バイアル（ランジオロール塩酸塩１２．５ｍｇ）を１．２５ｍＬ以上の生理食塩液等で溶解すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤と効能又は効果、用法及び用量が異なるが、同一の有効成分を含有する「オノアクト点滴静注用５０ｍｇ・１５０ｍｇ」における重大な副作用として、ショック（過度の血圧低下）、心停止、完全房室ブロック、洞停止、高度徐脈、心不全が認められている。１５．１．２．β遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、アテノロール等）服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗するとの報告、並びにグルカゴン静注が有効であったとの報告がある〔８．５参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（１％未満）発疹、蕁麻疹。２）．循環器：（１％以上）血圧低下。３）．消化器：（１％未満）悪心。４）．呼吸器：（１％未満）鼻閉、くしゃみ。５）．肝臓：（１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇。６）．腎臓：（１％未満）クレアチニン上昇。７）．その他：（１％未満）白血球増加、血小板減少、総蛋白減少、カリウム上昇。本剤と同じくランジオロール塩酸塩を有効成分とする「オノアクト点滴静注用５０ｍｇ・１５０ｍｇ」の重大な副作用については、１５．１．１参照。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序主に心臓に存在するβ１受容体に作用し、交感神経終末及び副腎髄質より遊離されるノルアドレナリン及びアドレナリンによる心拍数増加作用に拮抗することで徐拍作用を発現し、冠動脈ＣＴにおける冠動脈描出能の改善効果を示す。１８．２薬理作用１８．２．１β１受容体選択性［９．１．２、９．１．６参照］（１）ランジオロール塩酸塩のβ１及びβ２受容体に対するＫｉ値は、それぞれ６２．１及び１，８９０ｎＭである（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）ランジオロール塩酸塩のβ１（摘出心房筋）遮断作用及びβ２（気管平滑筋）遮断作用のｐＡ２値は、それぞれ６．３１及び３．９１である（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（３）ランジオロール塩酸塩のα１及びα２受容体に対するＫｉ値は、それぞれ８１．５及び１８０．１μＭであり、α受容体にはほとんど作用しない（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２β遮断作用の持続性イソプロテレノール投与による心拍数増加に対して、ランジオロール塩酸塩の急速静脈内投与は用量に応じた心拍数増加抑制作用を示し、抑制作用の消失半減期は９分から１２分である（イヌ）。一方、同モデルにおけるプロプラノロール塩酸塩の急速静脈内投与では、心拍数増加を投与６２分後においても有意に抑制していた。１８．２．３その他の作用（１）膜安定化作用（ＭＳＡ：ｍｅｍｂｒａｎｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ）及び内因性交感神経刺激作用（ＩＳＡ：ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）は認められない（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）イソプロテレノール処置によるレニン分泌及び糖代謝の亢進に対して有意な変化を及ぼさない。一方、プロプラノロール塩酸塩はイソプロテレノール処置によるレニン分泌及び糖代謝の亢進を有意に抑制する（イヌ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内後期第ＩＩ相試験（１）プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、症状、理学的所見及び非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要で、冠動脈ＣＴ前の心拍数が７０回／分以上、９０回／分以下の患者を対象に、本剤０．１２５ｍｇ／ｋｇを１分間で静脈内投与した。主要評価項目である冠動脈ＣＴにおける冠動脈描出能（冠動脈狭窄の程度が診断可能な被験者の割合）において、本剤群はプラセボ群に対し有意な改善効果を示した。なお、本試験は６４列ＣＴ（Ｘ線管球１回転当たり６４スライスの断面を撮影できるＣＴ）機器１機種を使用した。また、安全性評価対象６１例中６例（９．８％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血圧低下２例（３．３％）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群冠動脈描出能（診断可能な被験者の割合）プラセボ群２５．９％（１５／５８例）本剤群６３．６％＊（３５／５５例）＊：ｐ＜０．０５（χ２検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）副次評価項目である冠動脈ＣＴにおける撮影時の心拍数において、本剤群はプラセボ群に対し有意な低下を示した。投与３０分後の心拍数においては、プラセボ群に対し有意な低下を認めなかった。［８．６参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－心拍数（回／分）投与前撮影時３０分後プラセボ群（ｎ＝５８）７９．１±９．２７３．７±１１．８７２．０±８．２本剤群（ｎ＝５５）７８．３±１０．１６２．６±７．８＊７０．３±８．０平均値±標準偏差＊：ｐ＜０．０５（ｔ検定：両側）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）本剤０．１２５ｍｇ／ｋｇの１分間静脈内投与による冠動脈ＣＴ及び心臓カテーテルを用いた冠動脈造影を施行し、両検査による診断結果を比較した。有意狭窄の検出に関する心臓カテーテルを用いた冠動脈造影を基準とした冠動脈ＣＴの診断能（感度、特異度、陽性的中率及び陰性的中率）について、本剤群の診断能はプラセボ群と同程度の数値であったことから、本剤群は冠動脈ＣＴの診断能に影響を与えないことが示された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群本剤群感度１００％（１７／１７）１００％（３０／３０）特異度９８．０％（３９５／４０３）９８．６％（４７９／４８６）陽性的中率６８．０％（１７／２５）８１．１％（３０／３７）陰性的中率１００％（３９５／３９５）１００％（４７９／４７９）カッコ内はセグメント数を示す。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（１）プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、症状、理学的所見及び非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要で、冠動脈ＣＴ前の心拍数が７０回／分以上、９０回／分以下の患者を対象に、本剤０．１２５ｍｇ／ｋｇを１分間で静脈内投与した。主要評価項目である冠動脈ＣＴにおける冠動脈描出能（冠動脈狭窄の程度が診断可能な被験者の割合）において、本剤群はプラセボ群に対し有意な改善効果を示した。なお、本試験は６４列、若しくは３２０列ＣＴ機器の５機種を使用した。また、安全性評価対象１２９例中８例（６．２％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、ＡＬＴ上昇２例（１．６％）、ビリルビン上昇２例（１．６％）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群冠動脈描出能（診断可能な被験者の割合）プラセボ群３８．２％（４２／１１０例）本剤群６８．２％＊（７５／１１０例）＊：ｐ＜０．０５（χ２検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）副次評価項目である冠動脈ＣＴにおける撮影時の心拍数において、本剤群はプラセボ群に対し有意な低下を示した。投与３０分後の心拍数においては、プラセボ群に対し有意な低下を認めなかった。［８．６参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－心拍数（回／分）投与前撮影時３０分後プラセボ群（ｎ＝１２７）７６．９±８．９７２．９±１２．０７１．６±８．４本剤群（ｎ＝１２９）７７．６±９．５６２．６±８．５＊７０．１±８．４平均値±標準偏差＊：ｐ＜０．０５（ｔ検定：両側）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験非盲検一般臨床試験において、症状、理学的所見及び非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要で、冠動脈ＣＴ前の心拍数が７０回／分以上、９０回／分以下の患者を対象に、本剤０．１２５ｍｇ／ｋｇを１分間で静脈内投与した。冠動脈ＣＴにおける冠動脈描出能（冠動脈狭窄の程度が診断可能な被験者の割合）は５６．０％（１４／２５例）であった。なお、本試験は１６列ＣＴ機器の３機種を使用した成績である。また、安全性評価対象３９例中に副作用（臨床検査値異常を含む）は認められなかった。