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メキシレチン塩酸塩カプセル１００ｍｇ「サワイ」
| 一般名 | メキシレチン塩酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 2129003M2192 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１００ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 10.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．頻脈性不整脈＜心室性＞。２）．糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善。
用法・用量
〈頻脈性不整脈（心室性）〉通常、成人にはメキシレチン塩酸塩として、１日３００ｍｇより投与をはじめ、効果が不十分な場合は４５０ｍｇまで増量し、１日３回に分割し食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉通常、成人にはメキシレチン塩酸塩として、１日３００ｍｇを１日３回に分割し食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈頻脈性不整脈＜心室性＞〉１日用量４５０ｍｇを超えて投与する場合、副作用発現の可能性が増大するので注意すること〔１３．過量投与の項参照〕。７．２．〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉２週間投与しても効果が認められない場合には、投与を中止すること〔８．４．１、８．４．３参照〕。７．３．〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉１日３００ｍｇの用量を超えて投与しないこと〔８．４．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重篤な刺激伝導障害（ペースメーカー未使用の２～３度房室ブロック等）のある患者［刺激伝導障害の悪化、心停止を来すことがある］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与に際しては、頻回に患者の状態を観察し、心電図、脈拍、血圧、心胸比を定期的に調べること（ＰＱ延長、ＱＲＳ幅増大、ＱＴ延長、徐脈、血圧低下等の異常所見が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること）〔９．１．２－９．１．５、９．１．１１、９．８高齢者の項参照〕。８．２．紅斑、水疱・びらん、結膜炎、口内炎、発熱等があらわれた場合には中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、紅皮症の前駆症状である可能性があるため、紅斑、水疱・びらん、結膜炎、口内炎、発熱等があらわれた場合には投与を中止し、直ちに皮膚科専門医を受診させる等適切な処置を行うこと（ＴＥＮ：ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ）〔１１．１．１参照〕。８．３．頭がボーとする、めまい、しびれ等の精神神経系症状が発現し、増悪する傾向がある場合には、直ちに減量又は投与を中止すること。また、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．４．糖尿病性神経障害の患者に投与する場合８．４．１．糖尿病性神経障害の患者に投与する場合、本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であるので、漫然と投与しないこと。８．４．２．糖尿病性神経障害の患者に対し１日３００ｍｇを超える投与での安全性は確立していない（使用経験が少ない）。８．４．３．糖尿病性神経障害の患者に２週間投与しても症状の改善が認められない場合は投与を中止し、血糖コントロールや食事療法等の適切な治療を継続すること。８．４．４．糖尿病性神経障害の患者では、下肢の状態を十分に観察すること（本剤の投与により疼痛が緩解され、末梢血管障害性の下肢の潰瘍や壊疽の進行を看過するおそれがある）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉糖尿病性神経障害で重篤な心不全を合併している患者：自覚症状（自発痛、しびれ感）に対する本剤の有益性が危険性（心不全の悪化、不整脈の誘発等）を上回ると判断される場合にのみ投与すること（心不全を合併している糖尿病性神経障害患者に対する安全性は確立していない（使用経験がない））。９．１．２．〈効能共通〉基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者：心機能抑制や催不整脈作用が出現することがある。基礎心疾患があり心不全（心筋梗塞があり心不全、弁膜症があり心不全、心筋症があり心不全等）を来すおそれのある患者では、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施し、また、開始後１～２週間は入院させること（心室頻拍、心室細動等が出現するおそれが高い）〔８．１参照〕。９．１．３．〈効能共通〉軽度刺激伝導障害（不完全房室ブロック、脚ブロック等）のある患者：刺激伝導障害を悪化させることがある〔８．１参照〕。９．１．４．〈効能共通〉著明な洞性徐脈のある患者：徐脈を悪化させることがある〔８．１参照〕。９．１．５．〈効能共通〉心不全のある患者：心不全を悪化、不整脈を悪化・誘発させることがあり、また、本剤の血中濃度が上昇することがあるので、開始後１～２週間は入院させること（心室頻拍、心室細動が発現するおそれが高いので、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること）〔８．１参照〕。９．１．６．〈効能共通〉恒久的ペースメーカー使用中あるいは一時的ペーシング中の患者：適当な間隔でペーシング閾値を測定し、また、異常が認められた場合には直ちに減量又は投与を中止すること（本剤は心臓ペーシング閾値を上昇させる場合がある）。９．１．７．〈効能共通〉植え込み型除細動器＜ＩＣＤ＞使用中の患者：本剤を追加投与した場合又は本剤の投与量の変更を行った場合には、十分に注意して経過観察を行うこと（ＩＣＤの除細動閾値を上昇させる場合がある）。９．１．８．〈効能共通〉低血圧の患者：循環状態を悪化させることがある。９．１．９．〈効能共通〉パーキンソン症候群の患者：振戦を増強させることがある。９．１．１０．〈効能共通〉血清カリウム低下のある患者：不整脈を誘発させることがある。９．１．１１．〈効能共通〉他の抗不整脈薬による治療中の患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（有効性、安全性が確立していない）〔８．１、１０．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇することがある〔１６．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇することがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（母乳中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等に対する臨床試験は実施していない。（高齢者）入院させて開始することが望ましく、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい）〔８．１参照〕。（相互作用）本薬は主に肝臓のチトクロームＰ－４５０のＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ１Ａ２で代謝を受ける。１０．２．併用注意：１）．リドカイン、プロカインアミド、キニジン、アプリンジン、カルシウム拮抗剤、β受容体遮断剤〔９．１．１１参照〕［本剤の作用が増強することがある（両剤の陰性変力作用と変伝導作用が相加的又は相乗的に増強することがある）］。２）．アミオダロン〔９．１．１１参照〕［ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを発現したとの報告がある（機序不明）］。３）．胃排出能を抑制する薬剤（モルヒネ等）［本剤の吸収が遅延することがある（モルヒネ等により胃の運動が低下し、胃内容排出時間が延長すると、本剤の吸収が遅延することがある）］。４）．肝薬物代謝酵素機能に影響を与える薬剤（特にチトクロームＰ－４５０系のＣＹＰ１Ａ２及び２Ｄ６に影響を与える薬剤）［本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある（チトクロームＰ－４５０（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｄ６）による本剤の代謝が影響を受けるおそれがある）］。５）．シメチジン［本剤の血中濃度が上昇することがある（シメチジンによりチトクロームＰ－４５０の薬物代謝が阻害され本剤の血中濃度が上昇することがある）］。６）．リファンピシン、フェニトイン［本剤の血中濃度が低下することがある（本剤の代謝が促進されることがある）］。７）．テオフィリン［テオフィリンの血中濃度が上昇することがある（本剤はテオフィリンに比べ、チトクロームＰ－４５０への親和性が強く、テオフィリンの代謝が抑制される）］。８）．尿のｐＨをアルカリ化させる薬剤（炭酸水素ナトリウム等）［本剤の血中濃度が上昇することがある（アルカリ性尿は、本剤の腎排泄を抑制する）］。９）．尿のｐＨを酸性化させる薬剤（塩化アンモニウム等）［本剤の血中濃度が低下することがある（酸性尿は、本剤の腎排泄を促進する）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、悪心、眠気、徐脈、低血圧、痙攣、錯乱等の症状の他に、知覚異常及び心停止があらわれたとの報告がある。１３．２．処置方法１３．２．１．過量投与時、重篤な徐脈、重篤な低血圧の場合、必要に応じてアトロピンを使用するなど適切な処置を行うこと。１３．２．２．過量投与時、痙攣等があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、ベンゾジアゼピン系薬剤等の投与、人工呼吸、酸素吸入等必要に応じて適切な処置を行うこと。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．２．薬剤服用時の注意食道に停留し、崩壊すると食道潰瘍を起こすことがあるので、多めの水で服用させ、特に就寝直前の服用等には注意すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤とリドカインとの交叉過敏性（交叉アレルギー）についての証明はされていないが、本剤の投与により発現した副作用症状（過敏症状等）が、本剤の投与中止後、リドカイン投与により過敏症状が再発したとの報告がある。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中毒性表皮壊死症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）、紅皮症（０．３％未満）〔８．２参照〕。１１．１．２．過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがある）。また、過敏症症候群に伴い、１型糖尿病を発症しケトアシドーシスに至った例も報告されている。１１．１．３．心室頻拍、房室ブロック（いずれも頻度不明）：心室頻拍（ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）、房室ブロックがあらわれることがある。１１．１．４．腎不全（頻度不明）。１１．１．５．幻覚、錯乱（いずれも頻度不明）。１１．１．６．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．７．間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）：間質性肺炎、好酸球性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．８．心停止、心室細動、失神、洞房ブロック（いずれも頻度不明）、徐脈（０．１％）。１１．２．その他の副作用１）．循環器：（１％未満）動悸、徐脈、（頻度不明）起立時めまい、ＱＲＳ延長、血圧上昇、浮腫、胸部圧迫感、心房細動、低血圧。２）．消化器：（１～５％未満）食欲不振、消化不良、腹痛、（１％未満）胃部不快感・腹部不快感、便秘、下痢、腹部膨満感、（頻度不明）悪心・嘔吐、胸やけ、口渇。３）．精神神経系：（１～５％未満）振戦、めまい、（１％未満）頭痛、不眠、耳鳴、眼振、複視、（頻度不明）しびれ感、眠気、いらいら感、発汗、意識障害、痙攣、譫妄、構音障害。４）．過敏症：（１％未満）そう痒感、発熱、多形紅斑（多形滲出性紅斑）、（頻度不明）全身発疹、蕁麻疹、紅斑。５）．肝臓：（１％未満）尿ウロビリノゲン上昇。６）．腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、（頻度不明）腎機能障害。７）．血液：（１％未満）赤血球減少、ヘマトクリット減少、好酸球増加症、リンパ球減少、（頻度不明）白血球数異常、血色素量減少、血小板数異常、好中球増多、顆粒球減少。８）．泌尿器：（１％未満）排尿困難、尿失禁、（頻度不明）尿閉。９）．その他：（１％未満）咳、血清カリウム上昇、総コレステロール上昇、ほてり、（頻度不明）咽頭異和感、にがみ、倦怠感、足のこわばり、脱力感、味覚異常。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１頻脈性不整脈（心室性）に対する作用機序心筋細胞膜活動電位の第０相最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）を抑制し、不整脈の原因となるリエントリーを消失させる。また、活動電位第４相勾配を減少させ異所性刺激生成を抑制する。１８．１．２糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善に対する作用機序神経細胞膜のＮａチャネルを遮断し、傷害された小径有髄線維と無髄線維の再生過程における異常発火を抑制する。また、Ｎａチャネル遮断作用に加え、中枢神経系（脊髄レベル）における、痛みの伝達物質であるサブスタンスＰの遊離抑制作用、上位中枢からの内因性オピオイドを介する下行性疼痛抑制神経の賦活により脊髄後角ニューロンの過剰興奮を抑制する。これらの機序により、痛みの閾値を上昇させ、鎮痛効果を発現する。１８．２不整脈に対する薬理作用１８．２．１実験不整脈に対する作用冠動脈二段階結紮、ウアバイン、アドレナリンにより惹起された心室性不整脈を抑制する（イヌ）。１８．２．２電気生理学的作用・最大脱分極速度及び膜反応性に対する作用プルキンエ線維の最大脱分極速度（Ｖｍａｘ）を用量依存的に減少させ（イヌ）、また膜反応性を抑制する（イヌ）。・活動電位に対する作用静止膜電位（ウサギ心房、心室）及び閾値電位（ウサギ洞結節）に影響を与えず、活動電位持続時間を用量依存的に短縮させる（イヌプルキンエ線維）。・自動能に対する作用洞調律に影響を与えることなく（ウサギ心房）、プルキンエ線維の緩徐拡張期脱分極相の勾配を抑制し、自動能を抑制する（イヌ）。・伝導時間に対する影響プルキンエ線維－心室筋接合部の伝導時間を遅延させる（イヌ）。１８．２．３臨床薬理心室性不整脈患者において、１５０～４５０ｍｇ／日を連続経口投与した場合、血圧に変化はみられず、心電図波形（ＰＱ時間、ＱＲＳ幅、ＱＴｃ）にも変化はみられなかった。１８．３糖尿病性神経障害に対する作用１８．３．１糖尿病モデル動物における作用・機械的侵害刺激（Ｔａｉｌ‐ｐｉｎｃｈ）、熱的侵害刺激（Ｔａｉｌ‐ｆｌｉｃｋ）及び化学的侵害刺激（ホルマリン誘発、ソマトスタチン誘発、サブスタンスＰ誘発）に対する鎮痛効果が確認された（ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウス）。・正常な神経伝導に影響を与えることなく、知覚神経の自発性活動電位の発生を抑制する（自然発症性糖尿病モデルラット）。・中枢神経系（脊髄レベル）において、サブスタンスＰの遊離を抑制する。また、内因性オピオイドのδ１‐受容体拮抗薬により鎮痛効果は消失し、さらに血中エンドルフィン濃度を増加させる（ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウス）。１８．３．２電気生理学的作用・神経腫標本に対する作用神経腫から発生する自発性の求心性神経活動を抑制する（ラット坐骨神経）。・細胞膜のＮａ＋電流に対する作用ラット培養海馬神経細胞、ＮＧ１０８‐１５、マウス培養三叉神経細胞標本における各種神経細胞膜のＮａ＋電流を抑制する。１８．３．３臨床薬理糖尿病性神経障害患者の神経伝導速度や表在知覚には影響を与えなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈頻脈性不整脈（心室性）〉１７．１．１多施設二重盲検比較試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与対象有効例数／効果判定例数有効率（中等度改善以上）頻脈性不整脈（心室性）８６／１３９６１．９％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は、１４７例中２８例（１９．０％）４８件であった。主な副作用は、悪心、食欲不振、胃部不快感、上腹部痛、口渇などの消化器症状と振戦等の精神・神経系症状が主で循環器系のものはなかった。〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉１７．１．２多施設二重盲検試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与対象有効例数／効果判定例数有効率（改善以上）糖尿病性神経障害２７／５８４６．６％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現は５８例中１３例（２２．４％）１９件にみられ、発現頻度の高い副作用は嘔気・嘔吐や悪心・胃部不快感などの消化器症状及びめまいなどであった。１７．１．３一般臨床試験・第ＩＩ相試験・臨床薬理試験・長期投与試験－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与対象有効例数／効果判定例数有効率（改善以上）糖尿病性神経障害５０／１１０４５．５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は２１８例中５１例（２３．４％）７９件にみられ、嘔気、胃部不快感、胸やけなどの消化器症状とめまいなどがみられた。