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アスペノンカプセル２０
| 一般名 | アプリンジン塩酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 2129004M2022 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・２０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 35.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次記の状態で他の抗不整脈薬が使用できないか、又は無効の場合：頻脈性不整脈。
用法・用量
通常、成人にはアプリンジン塩酸塩として、１日４０ｍｇより投与をはじめ、効果が不十分な場合は６０ｍｇまで増量し、１日２～３回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）１日用量６０ｍｇを超えて投与する場合、副作用発現の可能性が増大するので注意すること。本剤は非線形の薬物動態を示すため、増量の際は注意すること〔１６．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重篤な刺激伝導障害（完全房室ブロック等）のある患者［刺激伝導障害を増悪させるおそれがある］〔１１．１．１参照〕。２．２．重篤なうっ血性心不全の患者［心筋収縮力低下により、心不全を悪化させるおそれがある］。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与中に、無顆粒球症、顆粒球減少あるいは白血球減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うこと（なお、無顆粒球症による死亡例が報告されている）〔１１．１．２参照〕。８．２．本剤の投与に際しては、頻回に患者の状態を観察し、心電図、脈拍、血圧、心胸比を定期的に調べること（ＰＱ延長、ＱＲＳ幅増大、ＱＴ延長、徐脈、血圧低下等の異常所見が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること）〔９．１．１－９．１．３、９．１．６、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。８．３．本剤の投与中に、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇等、肝・胆道系酵素値上昇及び総ビリルビン上昇があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行うこと（特に投与初期においては２週間に１回肝機能検査を行うことが望ましい）〔１１．１．４参照〕。８．４．本剤の投与中に、手指振戦、めまい、ふらつき等の精神神経系症状が発現し、増悪する傾向がある場合には、直ちに減量又は投与を中止すること（精神神経系の症状は用量依存的に発現しやすい）。また、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．うっ血性心不全＜重篤なうっ血性心不全を除く＞の患者又は基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者：開始後１～２週間は入院させ、また、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（心室頻拍、心室細動等が発現するおそれが高い。うっ血性心不全＜重篤なうっ血性心不全を除く＞の患者においては心筋収縮力低下により、心不全を悪化させるおそれがある）〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．２．軽度刺激伝導障害（不完全房室ブロック、脚ブロック等）のある患者：刺激伝導障害を増悪させるおそれがある〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．３．著明な洞性徐脈の患者：徐脈を助長させるおそれがある〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．４．パーキンソン症候群の患者：パーキンソン様症状を増悪させるおそれがある。９．１．５．血清カリウム低下のある患者：ＱＴ延長、催不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓ等）などを発現させるおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．６．他の抗不整脈薬投与中の患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（併用時の有効性、安全性は確立していない）〔８．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：腎機能障害を増悪させるおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害のある患者：肝機能障害を増悪させるおそれがあり、また、アプリンジンは肝代謝型の薬剤であるため、肝機能障害のある患者では血中アプリンジン濃度が上昇するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験で、母体の一般状態悪化による二次的影響と考えられるが、経口投与（ラット）による胎仔発育抑制、静脈内投与（ウサギ）による生存胎仔数減少及び胎仔死亡数増加がみられている）〔２．３参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物（ラット）の乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）入院させて開始することが望ましく、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい）〔８．２参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ジソピラミド、キニジン硫酸塩水和物、メキシレチン塩酸塩［動物実験において作用増強の報告があることから、刺激伝導障害＜房室ブロック・脚ブロック等＞を起こすおそれがあるので、慎重に投与すること（心筋の最大脱分極速度を抑制することから、本剤並びに併用薬剤の刺激伝導系の抑制作用を相加的又は相乗的に増強すると考えられる）］。２）．ジルチアゼム塩酸塩［両剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、併用する場合には両剤共減量する等、慎重に投与すること（肝臓の同一薬物代謝酵素に影響を及ぼし合い、両剤の血中濃度を上昇させる）］。３）．アミオダロン塩酸塩［アプリンジンの血中濃度が上昇するとの海外報告があるため、併用する場合には慎重に投与すること（機序不明）］。４）．局所麻酔剤（メピバカイン塩酸塩）［両剤の中枢神経系及び心臓に対する副作用が増強される可能性が報告されているので、併用する場合には慎重に投与すること（両剤の抗不整脈作用及び局所麻酔作用が、併用により相加することが考えられる）］。５）．ベラパミル塩酸塩［アプリンジンの血中濃度が上昇するとの報告があるので、併用する場合には慎重に投与すること（ベラパミルによるチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）に対する競合的阻害作用による）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．小児の手の届かない所に保管するよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤の静脈内投与により失神、痙攣があらわれたとの報告がある。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．催不整脈（頻度不明）：心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）等があらわれることがある〔２．１、８．２、９．１．１－９．１．３、９．１．５参照〕。１１．１．２．無顆粒球症（頻度不明）：無顆粒球症（初期症状：発熱、咽頭痛、全身倦怠感等）があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．３．間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部Ｘ線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤等の投与など適切な処置を行うこと。１１．１．４．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．肝臓：（０．５～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、総ビリルビン上昇、（頻度不明）肝炎、胆汁うっ滞性肝炎。２）．血液：（０．５～５％未満）白血球減少、（０．５％未満）貧血、顆粒球減少、（頻度不明）好酸球増多、血小板減少。３）．循環器：（０．５％未満）徐脈、前胸部痛、ＰＱ延長・ＱＲＳ延長・ＱＴｃ延長、血圧低下、（頻度不明）動悸、房室ブロック、洞停止、心不全。４）．精神神経系：（０．５～５％未満）振戦、めまい・ふらつき、（０．５％未満）眠気、足のもつれ、しびれ感、不眠、抑うつ症状、頭がボーとする、沈みこむ感じ、（頻度不明）幻覚、言語障害。５）．視覚器：（０．５％未満）視力異常、緑視、複視。６）．消化器：（０．５～５％未満）悪心・嘔気、食欲不振、口渇、嘔吐、（０．５％未満）消化不良、下痢、便秘、腹痛。７）．過敏症：（０．５～５％未満）発疹、（０．５％未満）そう痒感。８）．腎臓：（０．５％未満）排尿障害、（頻度不明）腎機能異常。９）．その他：（０．５～５％未満）発熱、（０．５％未満）倦怠感、頭痛、頭重感、抗核抗体陽性化、（頻度不明）ＣＫ上昇、発汗。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序心筋細胞のＮａイオンチャネル抑制作用により、活動電位の最大脱分極速度（Ｖｍａｘ）を抑制し、心筋の興奮性、刺激伝導系を抑制することにより抗不整脈作用をもたらす。ＳｉｃｉｌｌｉａｎＧａｎｂｉｔ（日本版）による薬剤分類によると本剤はＮａイオンチャネル抑制作用だけでなく、Ｃａイオンチャネル、Ｋイオンチャネルなどに抑制的な作用をもたらし、心房、心室筋の各活動電位相に影響をもたらし抗不整脈作用を発揮すると考えられている。１８．２実験的不整脈に対する作用１８．２．１イヌの冠動脈二段結紮による実験的心筋梗塞時不整脈を、静脈内投与及び経口投与で抑制する。最小有効血漿中濃度は、クラスＩ群の抗不整脈薬の中で最も低値である。１８．２．２アドレナリン、ウアバイン、アコニチンにより惹起された実験的不整脈を抑制し、その効果はジソピラミド、メキシレチン、キニジン、リドカイン、プロカインアミドより優れている（イヌ、モルモット、マウス）。１８．３電気生理学的作用１８．３．１最大脱分極速度に対する作用イヌのプルキンエ線維及び心室筋の最大脱分極速度（Ｖｍａｘ）を用量依存性に抑制し、モルモット心室筋のＶｍａｘを刺激頻度依存性及び膜電位依存性に抑制する。１８．３．２ナトリウムチャネル遮断作用モルモットの心室乳頭筋のＮａチャネルを活性化状態（ＡＣ）よりもむしろ不活性化状態（ＩＣ）でより強く抑制する。１８．３．３活動電位持続時間に対する作用イヌのプルキンエ線維の活動電位持続時間（ＡＰＤ）を用量依存性に短縮させ、心室筋のＡＰＤを僅かに延長させる。１８．３．４有効不応期に対する作用ウシのプルキンエ線維の有効不応期（ＥＲＰ）を短縮させるが、ＥＲＰ／ＡＰＤ比を増大させ、心室筋のＥＲＰを延長させる。１８．３．５ペースメーカー活性に対する作用ウシのプルキンエ線維の低カリウム、ノルアドレナリンによる自発性拡張期脱分極を抑制する。１８．３．６心筋興奮伝導に対する作用ウサギ摘出心臓の心房－ヒス伝導時間（ＡＨ時間）及びヒス－心室伝導時間（ＨＶ時間）を延長させる。１８．４臨床電気生理学的作用不整脈患者４２例（１４～８２歳）に本剤１００ｍｇを静脈内投与した場合、洞周期、最大洞自動能回復時間及び洞房伝導時間を変化させず、ＡＨ時間、ＨＶ時間を延長させ、また、心房筋、房室結節及び心室筋のＥＲＰを延長させる。１８．５心機能に対する作用心室性不整脈患者９例（１５～６２歳）に本剤５０～７５ｍｇを反復投与した場合、心拍数、血圧及び左室駆出率に変化はみられない。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験心室性及び上室性期外収縮を認めた患者を対象に、本剤（２０ｍｇ１日３回）とジソピラミド（１００ｍｇ１日３回）の有効性及び安全性を比較する多施設二重盲検群間比較試験を実施した。心室性期外収縮の全般改善度（改善以上）は本剤５１／８２例（６２％）、ジソピラミド３１／７６例（４１％）であり、上室性期外収縮では本剤１８／３１例（５８％）、ジソピラミド１２／２１例（５７％）であった。副作用（臨床検査値異常を含む）は１３９例中２７例（１９．４％）に認められ、主な副作用は悪心・嘔気・嘔吐・気分不快６例、口渇６例等であった。１７．１．２国内臨床試験第ＩＩ相試験２試験、前記の第ＩＩＩ相試験１試験、一般臨床試験６試験、長期投与試験１０試験で本剤を投与された８９８例中効果判定欠測の１１４例を除く７８４例の効果判定結果は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名効果判定例数有効例数有効率（％）心室性期外収縮４９４３１５６３．８頻拍２２１９８６．４２疾患合併３６２５６９．４上室性期外収縮８８５３６０．２発作性頻拍２０１５７５．０発作性心房細・粗動５５３７６７．３２疾患合併２５１８７２．０心室性及び上室性の合併４４３３７５．０合計７８４５１５６５．７－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は８５０例中１３８例（１６．２％）に認められた。