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プロパフェノン塩酸塩錠１００ｍｇ「オーハラ」
| 一般名 | プロパフェノン塩酸塩１００ｍｇ錠 |
|---|---|
| YJコード | 2129006F2057 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 16.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次記の状態で他の抗不整脈薬が使用できないか又は無効の場合：頻脈性不整脈。
用法・用量
通常、成人にはプロパフェノン塩酸塩として１回１５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．うっ血性心不全のある患者［本剤は心機能抑制作用があるため、心不全を悪化させる可能性がある］。２．２．高度房室ブロック、高度洞房ブロックのある患者［刺激伝導障害を悪化させ、完全房室ブロックや高度徐脈に陥る可能性がある］〔９．１．２参照〕。２．３．リトナビル投与中、ミラベグロン投与中、テラプレビル投与中又はアスナプレビル投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は他の抗不整脈薬が使用できないか又は無効の場合にのみ適用を考慮すること。８．２．本剤の投与に際しては、頻回に患者の状態を観察し、心電図、脈拍、血圧、心胸比を定期的に調べること（ＰＱ延長、ＱＲＳ幅増大、ＱＴ延長、徐脈、血圧低下等の異常所見が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること）〔９．１．１、９．１．５、９．１．６、９．２．１、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。８．３．本剤は心臓ペーシング閾値を上昇させる場合があるので、恒久的ペースメーカー使用中の患者には十分注意して投与し、なお、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止すること。８．４．一日用量４５０ｍｇを超えて投与する場合には、副作用発現の可能性が増大するので注意すること。８．５．めまい等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分説明すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者：基礎心疾患があり心不全（心筋梗塞があり心不全、弁膜症があり心不全、心筋症があり心不全等）を来すおそれのある患者では、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施し、また、開始後１～２週間は入院させること（心不全、心室頻拍等が発現するおそれがある）〔８．２参照〕。９．１．２．刺激伝導障害＜高度房室ブロック・高度洞房ブロックは除く＞（房室ブロック＜高度房室ブロックは除く＞、洞房ブロック＜高度洞房ブロックは除く＞、脚ブロック等）のある患者：これらの障害をさらに悪化させるおそれがある〔２．２参照〕。９．１．３．著明な洞性徐脈のある患者：より強い徐脈状態となるおそれがある。９．１．４．血清カリウム低下のある患者：心室頻拍等を来すおそれがある。９．１．５．心機能低下のある患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（循環不全により血中濃度が上昇するおそれがある）〔８．２、１６．４．１参照〕。９．１．６．他の抗不整脈薬を併用している患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（併用時の有効性、安全性は確立していない）〔８．２参照〕。９．１．７．閉塞性肺疾患、気管支喘息又は気管支痙攣のおそれのある患者：症状を悪化又は発現させるおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（血中濃度が上昇するおそれがある）〔８．２、１６．４．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（血中濃度が上昇するおそれがある）〔８．２、１６．４．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行については不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）入院させて開始することが望ましく、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（肝・腎機能が低下していることが多く、また、加齢とともに徐脈、刺激伝導系の障害を来しやすくなる）〔８．２、１６．４．１参照〕。（相互作用）本剤は、主として肝の薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ１Ａ２で代謝される〔１６．４．２参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．リトナビル＜ノービア＞〔２．３参照〕［本剤の血中濃度が大幅に上昇し不整脈・血液障害・痙攣等の重篤な副作用を起こすおそれがある（リトナビルのチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用によると考えられている）］。２）．ミラベグロン＜ベタニス＞〔２．３参照〕［ＱＴ延長、心室性不整脈＜ＴｏｒｓａｄｅｓｄｅＰｏｉｎｔｅｓを含む＞等を起こすおそれがある（ともに催不整脈作用があり、またミラベグロンのＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．テラプレビル＜テラビック＞〔２．３参照〕［重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象＜不整脈・血液障害・血管攣縮等＞が起こるおそれがある（テラプレビルのチトクロームＰ４５０に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇し、作用の増強や相加的なＱＴ延長を起こすおそれがある）］。４）．アスナプレビル＜スンベプラ＞〔２．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇し不整脈が起こるおそれがある（アスナプレビルのＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。１０．２．併用注意：１）．ベラパミル［動物実験において、本剤の心臓に対する作用が増強するとの報告がある（薬理学的な相加作用によると考えられている）］。２）．β遮断剤（メトプロロール、プロプラノロール）［心収縮力低下、血圧低下、めまい、ふらつき等の症状があらわれることがある（肝での代謝を抑制し、β遮断剤の血中濃度が上昇するためと考えられている）］。３）．ワルファリン［ワルファリンの作用を増強することがある（本剤がワルファリンの代謝を阻害することがある）］。４）．ジゴキシン［ジゴキシンの作用を増強しジゴキシンの中毒症状があらわれることがある（本剤がジゴキシンの腎排泄を抑制し、血中ジゴキシン濃度を上昇させる）］。５）．アミノフィリン、コリンテオフィリン、テオフィリン［本剤がこれらの薬剤の作用を増強することがある（肝薬物代謝酵素が阻害され、これらの薬剤のクリアランスが低下するため、血中濃度が上昇すると考えられる）］。６）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウにより誘導されたチトクロームＰ４５０が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．外国で、心筋梗塞の既往歴のある患者を対象とした比較試験において、本剤と類似のＮａチャネル阻害作用を有する薬剤を投与した群で、プラセボ投与群に比べ、死亡率が有意に増加したとの報告がある。１５．１．２．外国において特異体質的反応であろうと考えられる顆粒球減少症が１例、敗血症を伴う無顆粒球症が１例報告されている（無顆粒球症は８週間の投薬後に出現し、休薬後同じ期間をかけて回復したと報告されている）。１５．１．３．外国において味覚異常が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットに高用量（臨床用量の４０～７０倍）を長期間投与した場合、尿細管に結晶析出が認められたとの報告がある。１５．２．２．サル、イヌ及びウサギにおいて高用量を静脈内投与すると可逆性の精子形成障害が起こることが報告されている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心室頻拍（ＴｏｒｓａｄｅｓｄｅＰｏｉｎｔｅｓを含む）、心室細動、洞房ブロック、房室ブロック、失神（いずれも頻度不明）、洞停止、徐脈（いずれも１％未満）〔８．２参照〕。１１．１．２．肝機能障害（２％未満）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．循環器：（１．０％未満）動悸、（頻度不明）胸痛、脚ブロック。２）．肝臓：（１．０～２．０％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。３）．腎臓：（１．０％未満）ＢＵＮ上昇。４）．血液：（１．０％未満）好酸球増多。５）．精神神経系：（頻度不明）めまい・ふらつき、頭痛・頭重。６）．消化器：（１．０％未満）嘔気・嘔吐、食欲不振、腹痛、軟便・下痢、腹部膨満感、（頻度不明）便秘。７）．過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒。８）．その他：（１．０％未満）倦怠感、筋肉痛、中性脂肪上昇、尿酸上昇、（頻度不明）浮腫、味覚倒錯、ほてり。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｖａｕｇｈａｎ‐Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類による第Ｉ群の抗不整脈薬。主な作用は心筋細胞のＮａ＋チャネルの抑制であり、活動電位の最大脱分極速度を抑制することにより、抗不整脈作用を現す。細分類ではＩｃ群に属し、Ｎａ＋チャネルとの結合乖離速度は遅く、活動電位持続時間は不変である。１８．２実験的不整脈に対する作用・イヌの冠動脈二段結紮により２４時間及び４８時間後に惹起された不整脈及び心筋梗塞イヌにおいて電気刺激により誘発した心室性頻拍に対して抑制作用を示す。・ウサギのアコニチン不整脈、イヌ及びネコのアドレナリン‐クロロホルム不整脈、イヌの塩化カルシウム不整脈、イヌの強心配糖体不整脈、イヌの冠動脈結紮不整脈及び心筋梗塞イヌの心室性頻拍等のモデル不整脈に対して静脈内、十二指腸内及び経口投与により抑制作用を示す。１８．３電気生理学的作用１８．３．１最大脱分極速度に対する作用モルモット単一心室筋細胞の最大脱分極速度（Ｖｍａｘ）を抑制するとともに、ネコ心室筋において膜電位固定法により測定したＮａ電流を抑制する。１８．３．２活動電位持続時間に対する作用モルモット単一心室筋細胞の活動電位持続時間を低濃度（１０の－６乗Ｍ以下）では延長させ、高濃度では短縮させる。１８．３．３心室細動閾値に対する作用モルモットにおいて、電気刺激による心室細動の発生閾値を上昇させる。１８．３．４洞房結節に対する作用ウサギ洞房結節において、活動電位持続時間を延長させるとともに、活動電位４相の脱分極、最大拡張期電位及び静止膜電位を減少させ、自動能を低下させる。１８．４交感神経β受容体遮断作用イヌにおいてプロプラノロールの１／２０～１／７０の交感神経β受容体遮断作用を示す。１８．５心・血管系に対する作用イヌにおいて、末梢血管及び冠血管拡張作用を示すが、心拍数を変化させない。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（心室性期外収縮患者）心室性期外収縮の患者（１６９例）を対象にプロパフェノン塩酸塩４５０ｍｇ／日（分３）とジソピラミド３００ｍｇ／日（分３）を２週間投与し、二重盲検法にて比較検討した。その結果、プロパフェノン塩酸塩投与群では、自覚症状改善度において５４％（２１／３９例）、期外収縮改善度において７４％（５０／６８例）、全般改善度において、７４％（５０／６８例）で改善が認められ、臨床効果判定においてプロパフェノン塩酸塩が有意に優れていた。また、プロパフェノン塩酸塩の副作用発現頻度は１３％（１１／８４例）であり、ジソピラミド投与群に比べ有意に低かった。主な副作用は、ＡＬＴ上昇、γ‐ＧＴＰ上昇及び好酸球上昇（いずれも２．４％、２／８４例）、洞停止及び心室頻拍（いずれも１．２％、１／８４例）等であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（上室性期外収縮患者）上室性期外収縮（ＳＶＰＣ）の患者（９６例）を対象にプロパフェノン塩酸塩４５０ｍｇ／日（分３）とジソピラミド３００ｍｇ／日（分３）を２週間投与し、二重盲検法にて比較検討した。その結果、プロパフェノン塩酸塩投与群では、自覚症状改善度において６４％（１４／２２例）、期外収縮改善度において６９％（２２／３２例）、全般改善度において６９％（２２／３２例）で改善が認められたが、臨床効果判定のいずれにおいてもジソピラミド投与群に比べ有意な差は認められなかった。治療期の２４分間の総ＳＶＰＣ数を観察期と比較した結果、プロパフェノン塩酸塩は高い平均減少率（５５％）を示したが、ジソピラミド投与群に比べ有意な差は認められなかった。また、プロパフェノン塩酸塩の副作用発現頻度は２．２％（１／４５例）であり、ジソピラミド投与群に比べ有意に低かった。副作用は、Ａｌ‐Ｐ上昇、ＢＵＮ上昇、血中クレアチニン上昇及び尿酸上昇（いずれも２．２％、１／４５例）であった。１７．１．３長期投与試験（頻脈性不整脈患者）頻脈性不整脈（上室性、心室性）患者（９１例）を対象に６ヵ月以上プロパフェノン塩酸塩を長期投与した時の有効性と安全性について検討した。その結果、プロパフェノン塩酸塩の自覚症状改善度は８５％（６２／７３例）、全般改善度は６３％（５７／９０例）であり、長期投与でも高い有効性を有することが示唆された。また、副作用発現頻度は６．２％（６／９７例）であり、副作用は、肝機能障害（２．１％、２／９７例）、動悸発作、嘔気・胃痛、下痢及び徐脈（いずれも１．０％、１／９７例）であった。副作用発現時期は、いずれも投薬開始後３ヵ月以内であった。