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レカルブリオ配合点滴静注用
| 一般名 | レレバクタム水和物・イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム注射用 |
|---|---|
| YJコード | 6129500D1027 |
| 剤型・規格 | 散剤・（１．２５ｇ）１瓶 |
| 薬価 | 22447.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
各種感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は、ＡｍｂｌｅｒクラスＡ又はクラスＣのβ－ラクタマーゼの関与が考えられる原因菌による感染症に投与すること〔１８．１、１８．２．２参照〕。５．２．髄膜炎患者での安全性及び有効性は検討されていない。
用法・用量
通常、成人には１回１．２５ｇ（レレバクタムとして２５０ｍｇ／イミペネムとして５００ｍｇ／シラスタチンとして５００ｍｇ）を１日４回３０分かけて点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．腎機能障害のある患者［クレアチニンクリアランス＜ＣＬＣＲ＞が９０ｍＬ／ｍｉｎ未満］に対しては次を参考に本剤の用量を調節すること（また、腎機能が変動している患者では、ＣＬＣＲを確認すること）〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕［１）クレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ）６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ：１回本剤１ｇ（レレバクタム２００ｍｇ、イミペネム４００ｍｇ、シラスタチン４００ｍｇ）を１日４回３０分かけて投与、２）クレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ）３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ：１回本剤０．７５ｇ（レレバクタム１５０ｍｇ、イミペネム３００ｍｇ、シラスタチン３００ｍｇ）を１日４回３０分かけて投与、３）クレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ）１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ：１回本剤０．５ｇ（レレバクタム１００ｍｇ、イミペネム２００ｍｇ、シラスタチン２００ｍｇ）を１日４回３０分かけて投与、４）血液透析中の末期腎不全患者：１回本剤０．５ｇ（レレバクタム１００ｍｇ、イミペネム２００ｍｇ、シラスタチン２００ｍｇ）を１日４回３０分かけて投与（血液透析実施日は透析終了後速やかに投与）］。クレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ）：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式により推定したＣＬＣＲ。７．２．ＣＬＣＲが１５ｍＬ／ｍｉｎ未満で血液透析をしていない患者における臨床推奨用量の根拠となるデータは得られていない。
使用上の注意情報
（警告）本剤の耐性菌の発現を防ぐため、「５．効能又は効果に関連する注意」及び「８．重要な基本的注意」の項を熟読の上、適正使用に努めること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．他のβ－ラクタム系抗生物質に対し重篤な過敏症（アナフィラキシー等の重度全身性アレルギー反応）の既往歴のある患者。２．３．バルプロ酸ナトリウム投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用は、感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。８．２．本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること〔１１．１．２参照〕。８．２．１．事前に既往歴等について十分な問診を行う（なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認する）〔９．１．１、９．１．２参照〕。８．２．２．投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。８．２．３．投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行う（特に、投与開始直後は注意深く観察する）。８．３．本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。８．４．重篤な肝障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．５．重篤な血液障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．６参照〕。８．６．重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．他のβ－ラクタム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．２．１参照〕。９．１．２．本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者〔８．２．１参照〕。９．１．３．経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者：観察を十分に行うこと（ビタミンＫ欠乏症状があらわれることがある）。９．１．４．てんかんの既往歴あるいは中枢神経系障害を有する患者：痙攣、呼吸停止、意識障害、呼吸抑制等の中枢神経症状が起こりやすい〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：減量等を考慮すること（痙攣、呼吸停止、意識障害、呼吸抑制等の中枢神経症状が起こりやすい）〔７．１、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝障害が悪化するおそれがある〔１１．１．４、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（イミペネム及びシラスタチンはヒト母乳中へ移行することがあり、レレバクタムはラットの母乳中へ移行することが報告されているが、ヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）腎機能等、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下している高齢者では副作用があらわれやすい）、本剤は腎排泄型の薬剤である。なお、他の抗生物質（セフェム系、アミノグリコシド系等）を投与した高齢者において、ビタミンＫ欠乏による出血傾向があらわれたとの報告がある〔１６．６．３参照〕。（相互作用）１０．１．併用禁忌：バルプロ酸ナトリウム＜デパケン＞〔２．３参照〕［本剤との併用により、バルプロ酸の血中濃度が低下してんかんの発作が再発することがある（機序不明）］。１０．２．併用注意：１）．ガンシクロビル［痙攣の発現が報告されている（機序不明）］。２）．ファロペネムナトリウム［ファロペネムの血中濃度が上昇するおそれがある（動物実験（ラット）において、シラスタチンにより代謝酵素（ＤＨＰ－１）が阻害され、ファロペネムの血中濃度が上昇することが報告されている）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）直接クームス試験陽性を呈することがある。（過量投与）過量投与時、レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンは血液透析で除去されるが、過量投与に対する血液透析の有用性は不明である〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は静脈内投与の前に希釈すること。１４．１．２．本剤は水溶性が低いため、次の希釈手順に従うこと。（１）．本剤１バイアルにつき、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液１００ｍＬの点滴バッグから注射筒２本にそれぞれ約１０ｍＬ抜き取り溶解用液とする。本剤は、乳酸塩とは化学的に不安定であるので、乳酸塩を含んだ溶液に溶解しないこと。（２）．１本目の溶解用液約１０ｍＬをバイアルに加えて溶解する（この溶解液を直接投与しないこと）。（３）．溶解液をよく振り混ぜた後、溶解液入りバイアルから全量を抜き取り、残量約８０ｍＬの点滴バッグに注入し、希釈する。（４）．空のバイアルに２本目の溶解用液約１０ｍＬを加えてよく振り混ぜ、バイアル内に薬剤が溶け残っていないことを確認した後全量を抜き取り、点滴バッグに注入し、希釈液が澄明となるまで振り混ぜる。１４．１．３．次を参考に腎機能障害のある患者（ＣＬＣＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ未満）に対して用量調節を行う場合は、手順に従い希釈液を調製した後、点滴バッグから余剰分を抜き取り、廃棄すること。１）．ＣＬＣＲ６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ：（本剤１回あたりの投与量）１ｇ（レレバクタム２００ｍｇ、イミペネム４００ｍｇ、シラスタチン４００ｍｇ）、（調製後の１００ｍＬ点滴バッグからの抜き取り量）２０ｍＬ、（抜き取り後の点滴バッグ内容量）８０ｍＬ。２）．ＣＬＣＲ３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ：（本剤１回あたりの投与量）０．７５ｇ（レレバクタム１５０ｍｇ、イミペネム３００ｍｇ、シラスタチン３００ｍｇ）、（調製後の１００ｍＬ点滴バッグからの抜き取り量）４０ｍＬ、（抜き取り後の点滴バッグ内容量）６０ｍＬ。３）．ＣＬＣＲ１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ：（本剤１回あたりの投与量）０．５ｇ（レレバクタム１００ｍｇ、イミペネム２００ｍｇ、シラスタチン２００ｍｇ）、（調製後の１００ｍＬ点滴バッグからの抜き取り量）６０ｍＬ、（抜き取り後の点滴バッグ内容量）４０ｍＬ。４）．血液透析中の末期腎不全患者：（本剤１回あたりの投与量）０．５ｇ（レレバクタム１００ｍｇ、イミペネム２００ｍｇ、シラスタチン２００ｍｇ）、（調製後の１００ｍＬ点滴バッグからの抜き取り量）６０ｍＬ、（抜き取り後の点滴バッグ内容量）４０ｍＬ。１４．１．４．配合変化を起こすので、プロポフォールとの混合は避けること。１４．１．５．調製後は３０℃以下では４時間以内、２～８℃では２４時間以内に使用し、凍結させないこと。１４．１．６．本剤の使用前には目視で粒子状物質及び色調の変化がないか確認すること（希釈後の液は無色から黄色を呈するが、色の濃淡は本剤の効力には影響しない、溶液に粒子状物質や変色があった場合は使用しないこと）。１４．１．７．寒冷期には希釈後の液を体温程度に温めて使用すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤投与患者において、イミペネムが分解され、尿が赤褐色を呈することがある。１５．２．非臨床試験に基づく情報妊娠ザルに、臨床推奨用量と同程度（体表面積換算値）のイミペネム・シラスタチンを器官形成期に静脈内投与した結果、催奇形性は認められなかったが、胚損失増加したとの報告がある。（取扱い上の注意）光を避けるため、箱のまま保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中枢神経症状：痙攣、呼吸停止、意識障害、意識喪失、呼吸抑制、錯乱、不穏（いずれも頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）等の中枢神経症状があらわれることがある〔９．１．４、９．２腎機能障害患者の項参照〕。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）：初期症状として、不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗又は呼吸困難、全身潮紅、浮腫等があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．３．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）。１１．１．４．重篤な肝障害：劇症肝炎、肝炎、肝不全、黄疸（いずれも頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）等の重篤な肝障害があらわれることがある〔８．４、９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．１．５．気管支痙攣、間質性肺炎、ＰＩＥ症候群（いずれも頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）：喘息発作及び誘発等の気管支痙攣、また発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、ＰＩＥ症候群等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．６．重篤な血液障害：汎血球減少症、骨髄抑制、無顆粒球症、溶血性貧血（いずれも頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）等の重篤な血液障害があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．７．重篤な腎障害：急性腎障害、尿崩症（いずれも頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）等の重篤な腎障害があらわれることがある〔８．６参照〕。１１．１．８．偽膜性大腸炎（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）：血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがある（腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと）。１１．１．９．血栓性静脈炎（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）カンジダ症。２）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）好酸球増多。３）．代謝及び栄養障害：（３％未満）高血糖、（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）食欲不振、ビタミンＫ欠乏症状（低プロトロンビン血症、出血傾向等）、ビタミンＢ群欠乏症状（舌炎、口内炎、食欲不振、神経炎等）。４）．精神障害：（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）幻覚、譫妄、激越。５）．神経系障害：（３％未満）全身性強直性間代性発作、（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）ジスキネジア、しびれ感、振戦、頭痛、味覚異常。６）．血管障害：（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）潮紅。７）．胃腸障害：（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）舌変色、口内炎、腹痛、下痢、嘔気、嘔吐。８）．皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）発疹、皮膚そう痒、蕁麻疹、紅斑。９）．腎及び尿路障害：（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）乏尿、血尿、頻尿。１０）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（３％未満）発熱、注入部位紅斑、（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）倦怠感、浮腫、胸痛、注射部位疼痛及び注射部位硬結。１１）．臨床検査：（３％以上）腎クレアチニン・クリアランス減少、（頻度不明：配合成分である注射用イミペネム水和物・シラスタチンナトリウムで報告されている副作用）顆粒球減少、好塩基球増多、リンパ球増多、血小板減少・血小板増多、赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、尿ウロビリノーゲン上昇、ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇、血中アミラーゼ上昇、血清ナトリウム低下、血清カリウム上昇・血清カリウム低下。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序レレバクタムはＡｍｂｌｅｒクラスＡ及びクラスＣのβ‐ラクタマーゼを阻害し、イミペネムがこれらの酵素により加水分解されるのを防ぐ。イミペネムはカルバペネム系抗菌薬であり、細菌のペニシリン結合蛋白質に作用し、細胞壁合成を阻害することで殺菌作用を示す。シラスタチンは腎臓におけるイミペネムの代謝・不活性化及び動物実験でみられるイミペネムの腎毒性を抑制する。なお、レレバクタム及びシラスタチンに抗菌活性は認められない。［５．１参照］１８．２抗菌作用１８．２．１本剤に含有されるイミペネムは、嫌気性菌を含むグラム陽性及びグラム陰性菌に対し広範な抗菌スペクトルを示す。１８．２．２本剤は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＡｍｂｌｅｒクラスＡ及びクラスＣβ‐ラクタマーゼを保有する、カルバペネム耐性緑膿菌及び腸内細菌科細菌（大腸菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属及びシトロバクター属）に対して抗菌活性を示した。本剤は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、β‐ラクタマーゼ（ＫＰＣ、ＥＳＢＬ又はＡｍｐＣ）産生及び外膜ポーリン欠損のカルバペネム耐性腸内細菌科細菌、並びに染色体性ＡｍｐＣ産生、外膜ポーリン（ＯｐｒＤ）欠損及び排出ポンプ（ＭｅｘＸＹ及びＭｅｘＡＢ）亢進のカルバペネム耐性緑膿菌に対して抗菌活性を示した。［５．１参照］
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（０１３試験）院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎、複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症のイミペネム耐性菌（中等度耐性を含む）感染症患者（５０例、なお、日本人被験者は組み入れられなかった）に、本剤［レレバクタム（２５０ｍｇ）・イミペネム（５００ｍｇ）・シラスタチン（５００ｍｇ）］を６時間ごとに５又は７注１）～２１日間投与した際の有効性及び安全性をコリスチンとイミペネム・シラスタチンの併用投与と比較する無作為化、実薬対照、二重盲検試験を実施した。本剤群及びコリスチン＋イミペネム・シラスタチン併用群での有効率及び原因菌別の有効率を表１及び表２に示す。表１有効率（０１３試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤コリスチン＋イミペネム・シラスタチン総合効果†‡７１．４（１５／２１）７０．０（７／１０）％（例数）†ＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｏｄｉｆｉｅｄＩｎｔｅｎｔ‐Ｔｏ‐Ｔｒｅａｔ集団‡院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者におけるＤａｙ２８までの生存率（全死亡率に基づく）、複雑性腹腔内感染症患者におけるＤａｙ２８の臨床効果、複雑性尿路感染症患者における早期フォローアップ来院（治療終了５～９日後）の複合効果（臨床効果及び細菌学的効果）に基づく評価－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２原因菌別の総合効果†（０１３試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤‡シトロバクター属０．０（０／１）クレブシエラ属３３．３（１／３）エンテロバクター属１００．０（１／１）緑膿菌８１．３（１３／１６）％（例数）†院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者におけるＤａｙ２８までの生存率（全死亡率に基づく）、複雑性腹腔内感染症患者におけるＤａｙ２８の臨床効果、複雑性尿路感染症患者における早期フォローアップ来院（治療終了５～９日後）の複合効果（臨床効果及び細菌学的効果）に基づく評価‡ＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｏｄｉｆｉｅｄＩｎｔｅｎｔ‐Ｔｏ‐Ｔｒｅａｔ集団－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された安全性解析対象例３１例中５例（１６．１％）に副作用が認められた。認められたすべての副作用は、腎クレアチニン・クリアランス減少２例（６．５％）、注入部位紅斑１例（３．２％）、発熱１例（３．２％）及び高血糖１例（３．２％）であった。注１）最短投与期間は複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症は５日間、院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎では７日間とした。１７．３その他１７．３．１心電図に及ぼす影響プラセボ及び陽性対照のＱＴ／ＱＴｃ試験では、健康成人（３６例）にレレバクタム（１，１５０ｍｇ）を点滴静注で単回投与注）した際のＱＴ間隔への影響について検討した。ＱＴｃ間隔のベースラインからの平均変化量のプラセボとの差の９０％信頼区間の上限値は４．８２ｍｓｅｃであり、個々のベースラインからの変化量も、すべて１０ｍｓｅｃ未満であった。また、Ｃｍａｘ時点及び他のいずれの時点でも、ＱＴｃ間隔に対する有意な影響は認められなかった（外国人データ）。注）承認された用法・用量は、「通常、成人には１回１．２５ｇ（レレバクタムとして２５０ｍｇ／イミペネムとして５００ｍｇ／シラスタチンとして５００ｍｇ）を１日４回３０分かけて点滴静注する」である。