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フラグミン静注５０００単位／５ｍＬ
| 一般名 | ダルテパリンナトリウム注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3334403A2160 |
| 剤型・規格 | 液剤・５，０００低分子ヘパリン国際単位１瓶 |
| 薬価 | 571.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）。２）．汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）。
用法・用量
〈血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）〉本剤を直接又は生理食塩液により希釈して投与する。・出血性病変又は出血傾向を有しない患者の場合通常、成人には体外循環開始時、ダルテパリンナトリウムとして１５～２０国際単位／ｋｇを回路内に単回投与し、体外循環開始後は毎時７．５～１０国際単位／ｋｇを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。・出血性病変又は出血傾向を有する患者の場合通常、成人には体外循環開始時、ダルテパリンナトリウムとして１０～１５国際単位／ｋｇを回路内に単回投与し、体外循環開始後は毎時７．５国際単位／ｋｇを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉通常、成人にはダルテパリンナトリウムとして１日量７５国際単位／ｋｇを２４時間かけて静脈内に持続投与する。なお、症状に応じ適宜増減する。
使用上の注意情報
（禁忌）妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。８．２．本剤の抗凝固作用を急速に中和する必要のある場合にはプロタミンを投与する（プロタミン１ｍｇは本剤の１００国際単位の効果を抑制する）〔１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高度な出血症状［汎発性血管内血液凝固症＜ＤＩＣ＞を除く］を有する患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（症状が悪化するおそれがある）。９．１．２．ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと、投与が必要な場合は、本剤投与後は血小板数を測定すること（ＨＩＴがあらわれることがある）〔１５．１．１参照〕。９．１．３．本剤の成分又はヘパリン、他の低分子量ヘパリンに対し過敏症の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害又はその既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（血中濃度が上昇するおそれがある）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔２．禁忌の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが確認されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．抗凝固剤（ヘパリンナトリウム、ワルファリン等）［出血傾向が増強するおそれがある（相加的に抗凝固作用が増強される）］。２）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール等）［出血傾向が増強するおそれがある（血小板凝集抑制作用を有するため、抗凝固作用が増強される）］。３）．非ステロイド性消炎鎮痛薬（イブプロフェン等）［出血傾向が増強するおそれがある（血小板凝集抑制作用を有するため、抗凝固作用が増強される（特に腎不全のある患者））］。４）．血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）［出血傾向が増強するおそれがある（血栓溶解作用と、本剤の抗凝固作用の相加的作用による）］。５）．テトラサイクリン系抗生物質、強心配糖体（ジギタリス製剤）［本剤の作用が減弱するおそれがある（機序は不明である）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与後の注意外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）はヘパリン－血小板第４因子複合体に対する自己抗体（ＨＩＴ抗体）の出現による免疫学的機序を介した病態であり、重篤な血栓症（脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等）を伴うことがある。ＨＩＴ発現時に出現するＨＩＴ抗体は１００日程度で消失～低下するとの報告がある。また、投与終了数週間後に、ＨＩＴが遅延して発現したとの報告もある〔９．１．２参照〕。１５．１．２．本剤は未分画ヘパリンや他の低分子量ヘパリン又は合成多糖類と製造工程、分子量の分布が異なり、同一単位（抗第１０ａ因子活性）でも他のヘパリン類とは必ずしも互換性がないため、投与量の設定の際には本剤の用法・用量に従うこと。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験での反復投与試験（ラット）において高用量で対照薬（ヘパリン）に比べて軽度の骨多孔症がみられたとの報告がある。（取扱い上の注意）保存剤を添加していないので、残液を保存使用しないこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック・アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、浮腫等を伴うアナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。１１．１．２．出血（０．８５％）：頭蓋内出血（０．０８％）、消化管出血（０．２７％）、後腹膜出血（頻度不明）等の重篤な出血があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．３．血小板減少（０．０１％）：血小板数を測定し、著明な血小板減少が認められた場合には投与を中止すること。１１．１．４．血栓症（頻度不明）：著明な血小板減少とそれに伴う血栓症の発現が報告されており、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）の場合は、著明な血小板減少と脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓症やシャント閉塞、回路内閉塞を伴うため、本剤投与後は血小板数を測定し、著明な減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１％未満）そう痒感、発熱、（頻度不明）発疹。２）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＬＴ上昇、（０．１％未満）ＡＳＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇。３）．消化器：（０．１％未満）嘔気、食欲不振。４）．皮膚：（頻度不明）脱毛。５）．その他：（頻度不明）骨粗鬆症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダルテパリンナトリウムの抗凝固作用は、アンチトロンビンＩＩＩとの相互作用が主な作用と考えられる。いわゆるヘパリンの各種凝固因子に対する阻害作用は、その分子量約５，０００を境に大きく異なることが確かめられている。すなわち、ヘパリンがアンチトロンビンＩＩＩを介して抗第Ｘａ因子作用を発揮するためには分子量が５，０００あれば十分であるが、一方ヘパリンがアンチトロンビンＩＩＩを介して抗第ＩＩａ（トロンビン）因子作用を発揮するためには分子量は少なくとも５，０００以上を必要とする。本品は平均分子量が約５，０００であるため、抗凝固作用の要であると考えられる抗第Ｘａ因子活性は従来のヘパリン（平均分子量１２，０００～１５，０００）と同等であるが、出血との相関性が示唆される活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）延長作用（抗トロンビン作用と高い相関性を示す）は弱い。１８．２血液凝固阻止作用ダルテパリンナトリウムは、ヒト血漿において血漿カルシウム再加時間、第Ｘａ因子凝固時間などを用量依存的に延長する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３実験的透析モデルにおける抗凝固作用ダルテパリンナトリウムは、イヌでの実験的透析モデルにおいて透析回路内残血を用量依存的に抑制する。１８．４抗血栓作用ダルテパリンナトリウムは、ウサギでの大腿動静脈シャントモデル及び静脈血栓モデルにおいて血栓重量を用量依存的に抑制する。１８．５実験的ＤＩＣモデルに対する作用ダルテパリンナトリウムは、エンドトキシン、組織トロンボプラスチン及びトロンビン誘発ＤＩＣモデルにおいて、各種血液凝固・線溶機能検査値を改善し、腎糸球体及び肺のフィブリン血栓形成を抑制する（ウサギ、ラット）。１８．６エンドトキシン・ショックモデルに対する作用ダルテパリンナトリウムは、イヌでのエンドトキシン・ショックモデルにおいて発赤及び糜爛形成を抑制する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）〉１７．１．１国内臨床試験（出血性病変又は出血傾向を有しない患者）出血性病変又は出血傾向を有しない患者を対象とした二重盲検比較試験において、血液透析時の抗凝固剤としての有用性が認められている。１７．１．２国内臨床試験（出血性病変又は出血傾向を有しない患者）出血性病変又は出血傾向を有しない患者を対象とした二重盲検比較試験を含む臨床試験において、本剤の体外循環路内の血液凝固防止効果は９７．１％（３６４／３７５例）であった。１７．１．３国内臨床試験（出血性病変又は出血傾向を有する患者）出血性病変又は出血傾向を有する患者を対象とした比較試験において、血液透析時の抗凝固剤としての有用性が認められている。１７．１．４国内臨床試験（出血性病変又は出血傾向を有する患者）出血性病変又は出血傾向を有する患者を対象とした比較臨床試験を含む臨床試験において、本剤の体外循環路内の血液凝固防止効果は９２．３％（１８０／１９５例）であった。〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉１７．１．５国内臨床試験二重盲検比較試験を含む臨床試験において、本剤は出血症状、臓器症状ならびに凝血学的検査値を改善し、総合効果は「中等度改善」以上で４８．０％（４７／９８例）、「軽度改善」以上で７７．６％（７６／９８例）であった。