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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59669
リクシアナＯＤ錠６０ｍｇ
| 一般名 | エドキサバントシル酸塩水和物口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3339002F6021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・６０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 416.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制。２）．静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉＜参考＞１）．非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制：効能あり。２）．静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制：効能あり。３）．下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制：効能なし。５．２．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な患者又は血栓溶解剤の使用が必要な患者や血栓摘除術が必要な患者では、本剤は血行動態安定後に投与すること（有効性及び安全性は確立していない）。５．３．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制の場合、本剤は急性期への適切な初期治療（ヘパリン投与等）がなされた後に投与すること〔８．５．１－８．５．３、１７．１．３参照〕。
用法・用量
〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉通常、成人には、エドキサバンとして次の用量を１日１回経口投与する。体重６０ｋｇ以下：３０ｍｇ。体重６０ｋｇ超：６０ｍｇ。なお、腎機能、併用薬に応じて１日１回３０ｍｇに減量する。また、出血リスクが高い高齢の患者では、年齢、患者の状態に応じて１日１回１５ｍｇに減量できる。〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉通常、成人には、エドキサバンとして次の用量を１日１回経口投与する。体重６０ｋｇ以下：３０ｍｇ。体重６０ｋｇ超：６０ｍｇ。なお、腎機能、併用薬に応じて１日１回３０ｍｇに減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．腎機能障害のある患者では、腎機能に応じて次のように投与すること〔９．２．１、１６．６．２、１６．６．３、１７．１．１、１７．１．３参照〕。１）．３０≦クレアチニンクリアランス値［ｍＬ／ｍｉｎ］≦５０：３０ｍｇを１日１回経口投与すること。２）．１５≦クレアチニンクリアランス値［ｍＬ／ｍｉｎ］＜３０：有効性及び安全性は確立していないので、本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合は３０ｍｇを１日１回経口投与すること（「非弁膜症性心房細動で１５≦クレアチニンクリアランス値［ｍＬ／分］＜３０」の場合には、年齢、患者の状態に応じて１５ｍｇ１日１回に減量することを考慮すること〔７．３参照〕）。７．２．Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤を併用する場合には、併用薬に応じて次のように投与すること〔１０．２、１６．７．２－１６．７．７、１７．１．１、１７．１．３参照〕。１）．Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン）：併用する場合には、本剤３０ｍｇを１日１回経口投与すること。２）．Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン塩酸塩、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）等）：治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と判断される患者にのみ併用し、併用する場合には、本剤３０ｍｇを１日１回経口投与することを考慮すること。７．３．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉高齢の患者（８０歳以上を目安とする）で、次のいずれも満たす場合、治療上の有益性と出血リスクを考慮して本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合には本剤１５ｍｇを１日１回経口投与することを考慮すること〔１．１、５．１、７．１、９．１．１、９．１．２、９．８．２、１０．２、１７．１．２参照〕：１）高齢＜８０歳以上を目安＞の非弁膜症性心房細動で出血性素因を１つ以上有する［①頭蓋内、眼内、消化管等重要器官での出血の既往、②低体重（４５ｋｇ以下）、③クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ以上３０ｍＬ／ｍｉｎ未満、④非ステロイド性消炎鎮痛剤の常用、⑤抗血小板剤の使用］、２）本剤の通常用量又は他の経口抗凝固剤の承認用量では出血リスクのため投与できない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがあるので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断し、本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔２．２、２．４、２．５、７．３、８．２、８．３、８．６、８．７、９．１．１、９．１．２、９．２．１、９．２．２、９．３．１、９．３．２参照〕。１．２．脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血等）［出血を助長するおそれがある］〔１．１参照〕。２．３．急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある］。２．４．腎不全（クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者〔１．１、９．２．２参照〕。２．５．凝血異常を伴う肝疾患の患者〔１．１、９．３．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．プロトロンビン時間－国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）や活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）等の通常の凝固能検査は、本剤の薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を十分に観察すること。８．２．出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい〔１．１、１１．１．１参照〕。８．３．患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合、医師に連絡するよう指導すること〔１．１参照〕。８．４．患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。服用を忘れた場合は、一度に２回分を服用せず、直ちに本剤を１回分服用し、次の服用まで１２時間以上空けるよう、患者に指導すること。８．５．本剤と他の抗凝固剤との切り替えの際は、次の事項に留意すること。８．５．１．ワルファリンから本剤に切り替える場合は、ワルファリンの投与を中止した後、ＰＴ－ＩＮＲ等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること〔５．３参照〕。８．５．２．未分画ヘパリンから本剤へ切り替える場合は、持続静注中止４±１時間後に本剤の投与を開始すること〔５．３参照〕。８．５．３．他の抗凝固剤（ワルファリン及び未分画ヘパリン以外）から本剤へ切り替える場合は、次回の投与が予定される時間から本剤の投与を開始すること（健康成人にリバーロキサバン又はアピキサバンを３日間投与後、本剤単回投与に切り替えたときのプロトロンビン時間（ＰＴ）、ＡＰＴＴ又は抗Ｆ１０ａ活性への影響は、本剤反復投与４日目と同程度であり、同様に、ダビガトランから本剤に切り替えたときのＡＰＴＴは、ダビガトラン反復投与３日目と同程度であった）〔５．３参照〕。８．５．４．本剤からワルファリンに切り替える場合は、抗凝固作用が維持されるよう注意し、ＰＴ－ＩＮＲが治療域の下限を超えるまでは、本剤３０ｍｇを投与している患者では１５ｍｇ１日１回とワルファリン、６０ｍｇを投与している患者では３０ｍｇ１日１回とワルファリンを併用投与し、もしくは、本剤の投与終了後、ＰＴ－ＩＮＲが治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと非経口抗凝固剤（ヘパリン等）を併用投与すること（なお、本剤の投与終了後２４時間を経過するまでは、ＰＴ－ＩＮＲはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しないため、ＰＴ－ＩＮＲは本剤の次回投与直前に測定する必要がある）〔５．１、１７．１．１、１７．１．３参照〕。８．５．５．本剤からワルファリン以外の他の抗凝固剤に切り替える場合は、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定される時間に抗凝固剤の投与を開始すること。８．６．本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、本剤の投与後２４時間以上経過した後に行うことが望ましいが、手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること（本剤の投与再開は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに行うこと）、なお、必要に応じて代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること〔１．１参照〕。８．７．本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和が必要な場合は中和剤アンデキサネットアルファの電子添文を必ず参照し禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意を確認すること〔１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血する可能性が高い患者：出血傾向、先天性出血性疾患又は後天性出血性疾患、コントロールできない重症高血圧症、消化管潰瘍又はその既往、消化管出血の既往、胃腸管血管異形成、糖尿病性網膜症、悪性腫瘍又はその既往、貧血、頭蓋内出血後又は脳脊髄の手術後日の浅い患者や眼の手術後日の浅い患者等では出血を生じるおそれがある〔１．１、７．３参照〕。９．１．２．低体重の患者：出血の危険性が増大するおそれがある。体重４０ｋｇ未満の患者に６０ｍｇ又は３０ｍｇ１日１回投与で有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１．１、７．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害患者：本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１、７．１参照〕。９．２．２．腎不全（クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：投与しないこと（ベネフィットを上回る出血のリスクが生じるおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔１．１、２．４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．高度肝機能障害のある患者：凝固因子の産生が低下していることがあり、出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１参照〕。９．３．２．凝血異常を伴う肝疾患の患者：投与しないこと（出血の危険性が増大するおそれがある）〔１．１、２．５参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．〈効能共通〉高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。９．８．２．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉高齢＜８０歳以上を目安とする＞で出血リスクが高い非弁膜症性心房細動の場合には、必要に応じて減量を考慮すること（出血の危険性が増大するおそれがある）〔７．３参照〕。（相互作用）本剤はＰ糖蛋白の基質である。１０．２．併用注意：１）．抗凝固剤（ヘパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、エノキサパリンナトリウム、フォンダパリヌクスナトリウム、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等）〔１６．７．１０参照〕、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがある（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。２）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩等）〔７．３、１６．７．９参照〕［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがあるので、併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）。抗血小板剤２剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。３）．非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセン等）〔７．３参照〕［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。４）．選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがある（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。５）．Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤：①．Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン）〔７．２、１６．７．２－１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度を上昇させ出血の危険性を増大させるおそれがある（Ｐ糖蛋白を阻害することにより、本剤のバイオアベイラビリティを上昇させると考えられる）］。②．Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン塩酸塩、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）等）〔７．２、１６．７．２－１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度を上昇させ出血の危険性を増大させるおそれがある（Ｐ糖蛋白を阻害することにより、本剤のバイオアベイラビリティを上昇させると考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状本剤を過量投与した場合、出血性合併症を引き起こすおそれがある。１３．２．処置過量投与時、本剤は血液透析により除去されにくい（症状に応じて、外科的止血、血液製剤（濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注）等の適切な治療の開始を検討すること）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．ＯＤ錠は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．ＯＤ錠は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外において実施されたＬＡ・ａＣＬ・抗β２ＧＰ１抗体のいずれもが陽性で血栓症の既往があるＡＰＳ患者を対象とした直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバン）とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベント再発が、ワルファリン群６１例では認められなかったのに対し、リバーロキサバン群では５９例中７例に認められたとの報告がある（ＬＡ：ループスアンチコアグラント、ａＣＬ：抗カルジオリピン抗体、抗β２ＧＰ１抗体：抗β２グリコプロテイン１抗体、ＡＰＳ：抗リン脂質抗体症候群）。（取扱い上の注意）２０．１．ＰＴＰシートから取り出し後又はプラスチックボトル開封後は湿気を避けて保存すること。２０．２．錠剤表面には使用色素により、黄色の斑点がみられることがある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：消化管出血（１．３％）、頭蓋内出血（０．３％）、眼内出血（０．２％）、創傷出血（０．１％未満）、後腹膜出血（頻度不明）等の重大な出血があらゆる組織及び器官に生じることがあり、死亡に至った症例も報告されているので、臨床的に問題となる出血又は臨床的に問題となる出血増悪がみられた場合には投与を中止すること〔８．２参照〕。１１．１．２．急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。１１．１．３．肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．４．間質性肺疾患（頻度不明）：血痰、肺胞出血を伴う場合もあり、咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．２．その他の副作用１）．血液：（１～１０％未満）貧血、（１％未満）血小板数増加、好酸球増多、（頻度不明）血小板数減少。２）．出血傾向：（１～１０％未満）鼻出血、血尿（尿中血陽性等）、皮下出血、挫傷、創傷出血、（１％未満）月経過多、関節内血腫。３）．肝臓：（１～１０％未満）肝機能異常、（１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇。４）．精神神経系：（１％未満）頭痛、（頻度不明）浮動性めまい。５）．消化器：（１％未満）下痢、（頻度不明）悪心、腹痛。６）．過敏症：（１％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）血管浮腫、蕁麻疹。７）．その他：（１％未満）浮腫、尿酸上昇、トリグリセリド上昇、発熱。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エドキサバンはｉｎｖｉｔｒｏでヒトの活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）を競合的かつ選択的に阻害した。トロンビンなど、他の凝固関連因子のセリンプロテアーゼに対する阻害活性は弱かった。１８．２抗凝固作用エドキサバンはｉｎｖｉｔｒｏでヒト血漿におけるＰＴ、ＡＰＴＴ及びトロンビン時間（ＴＴ）を延長した。その凝固時間延長作用の強さはＰＴ＞ＡＰＴＴ＞ＴＴの順であった。１８．３血栓モデルにおける抗血栓作用ラットの静脈血栓モデル、静脈うっ血血栓モデル、動静脈シャントモデル及び組織因子誘発ＤＩＣモデルにおいて、エドキサバンは単回経口投与により用量依存的に血栓形成を抑制した。ラット静脈血栓モデルにおいて、エドキサバンは抗血栓作用を示す用量でＡＰＴＴに影響せずにＰＴを延長した。１８．４止血に及ぼす影響ラット尾出血モデルにおいて、抗血栓用量よりも高い用量のエドキサバン、ワルファリン及びエノキサパリンは出血時間を有意に延長した。出血時間２倍延長用量（ＢＴ２）とラットの静脈血栓モデルにおける血栓形成５０％抑制用量（ＥＤ５０）との比（ＢＴ２／ＥＤ５０）は、エドキサバンが１０．５より大きく、エノキサパリンは３．４であった。１８．５血液凝固因子製剤による抗凝固作用のリバースヒト血漿でのエドキサバンによるｉｎｖｉｔｒｏＰＴ延長作用は、遺伝子組換え活性化血液凝固第ＶＩＩ因子、血液凝固因子抗体迂回活性複合体及び血液凝固第ＩＸ因子複合体により抑制された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験日本を含む国際共同第ＩＩＩ相二重盲検試験において、心房細動患者（有効性評価２１，１０５例、安全性評価２１，０２６例）に、エドキサバン３０ｍｇ（低用量群、減量基準注）を満たす患者では１５ｍｇ）又は６０ｍｇ（高用量群、減量基準注）を満たす患者では３０ｍｇ）、もしくは対照薬としたワルファリンナトリウムを１日１回経口投与した。観察期間の中央値は２．８年であった。主要評価項目とした脳卒中又は全身性塞栓症の発現率について、対照薬群に対する各エドキサバン群の非劣性が検証された。注）無作為割付時の体重６０ｋｇ以下、ＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ以下、ベラパミル、キニジン、又はドロネダロン（国内未承認）併用［７．１、７．２参照］心房細動患者における有効性エンドポイント及び大出血の発現率（国際共同第ＩＩＩ相試験／全体集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントイベント発現例数／被験者数（年間発現率）ワルファリン群に対するハザード比（信頼区間）エドキサバン低用量群注１）エドキサバン高用量群ワルファリン群脳卒中／全身性塞栓症注２）２５３／７，００２（１．６１％）１８２／７，０１２（１．１８％）２３２／７，０１２（１．５０％）１．０７ａ）（０．８７－１．３１）ｂ）０．７９ａ）（０．６３－０．９９）ｂ）－虚血性脳卒中注２）２２６／７，００２（１．４３％）１３５／７，０１２（０．８７％）１４４／７，０１２（０．９３％）１．５４（１．２５－１．９０）ｃ）０．９４（０．７５－１．１９）ｃ）－出血性脳卒中注２）１８／７，００２（０．１１％）４０／７，０１２（０．２６％）７６／７，０１２（０．４９％）０．２３（０．１４－０．３９）ｃ）０．５３（０．３６－０．７８）ｃ）－全身性塞栓症注２）１１／７，００２（０．０７％）８／７，０１２（０．０５％）１３／７，０１２（０．０８％）０．８３（０．３７－１．８５）ｃ）０．６２（０．２６－１．５０）ｃ）－心血管死注３）５２７／７，０３４（２．７１％）５３０／７，０３５（２．７４％）６１１／７，０３６（３．１７％）０．８５（０．７６－０．９６）ｃ）０．８６（０．７７－０．９７）ｃ）－全死亡注３）７３７／７，０３４（３．８０％）７７３／７，０３５（３．９９％）８３９／７，０３６（４．３５％）０．８７（０．７９－０．９６）ｃ）０．９２（０．８３－１．０１）ｃ）－重大な心血管系イベントｄ）、注３）９１３／７，０３４（４．９０％）８２７／７，０３５（４．４１％）９２６／７，０３６（４．９８％）０．９８（０．８７－１．１１）ｅ）０．８９（０．７８－１．００）ｅ）－非致死性心筋梗塞注３）１４８／７，０３４（０．７８％）１１７／７，０３５（０．６２％）１２５／７，０３６（０．６６％）１．１８（０．９３－１．４９）ｃ）０．９３（０．７２－１．２０）ｃ）－大出血注４）２５４／７，００２（１．６１％）４１８／７，０１２（２．７５％）５２４／７，０１２（３．４３％）０．４７（０．４１－０．５５）ｃ）０．８０（０．７１－０．９１）ｃ）－注１）本適応の承認用量は１５ｍｇ（年齢及び出血リスクに応じて減量が必要な患者）、３０ｍｇ（体重６０ｋｇ以下の患者、又は腎機能、併用薬に応じて減量が必要な患者）、及び６０ｍｇである。注２）ｍＩＴＴ（治験薬を１回以上服薬した全被験者）、治験薬投与期間＋３日間を対象とした解析注３）ＩＴＴ（全被験者）、無作為割付日から最終来院日までの期間を対象とした解析注４）安全性解析対象集団、治験薬投与期間＋３日間を対象とした解析ａ：非劣性の許容限界値はハザード比１．３８と設定した。ｂ：９７．５％信頼区間（用量ごとの非劣性検証のための多重性調整）ｃ：９５％信頼区間ｄ：非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、非致死性の全身性塞栓症、心血管疾患又は出血による死亡の複合エンドポイントｅ：９９％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験終了時、ＰＴ‐ＩＮＲが２．０以上で安定するまでワルファリンと本剤３０ｍｇ（本剤を減量している患者では１５ｍｇ）１日１回を併用してエドキサバン高用量群からワルファリンへ切り替えた際、切り替えから３０日間の脳卒中又は全身性塞栓症の発現率は、ワルファリン群と同程度であった。［８．５．４参照］副作用発現頻度は、エドキサバン高用量群で２８．９％（２，０２４／７，０１２例）であった。主な副作用は、鼻出血６．２％（４３４／７，０１２例）、血尿３．５％（２４７／７，０１２例）であった。日本人集団（有効性評価１，０１０例、安全性評価１，０１０例）では次の成績が得られ、有効性・安全性ともに試験全体の成績と同様の傾向が認められた。心房細動患者における有効性エンドポイント及び大出血の発現率（国際共同第ＩＩＩ相試験／日本人集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントイベント発現例数／被験者数（年間発現率）ワルファリン群に対するハザード比（９５％信頼区間）エドキサバン低用量群注１）エドキサバン高用量群ワルファリン群脳卒中／全身性塞栓症注２）１８／３３７（２．２４％）１２／３３６（１．４７％）１３／３３７（１．５６％）１．４６（０．６５－３．３１）０．９５（０．３９－２．３４）－大出血注３）１４／３３７（１．７４％）２７／３３６（３．３８％）３３／３３７（４．０３％）０．４４（０．２４－０．８２）０．８４（０．５１－１．４０）－注１）本適応の承認用量は１５ｍｇ（年齢及び出血リスクに応じて減量が必要な患者）、３０ｍｇ（体重６０ｋｇ以下の患者、又は腎機能、併用薬に応じて減量が必要な患者）、及び６０ｍｇである。注２）ｍＩＴＴ（治験薬を１回以上服薬した全被験者）、治験薬投与期間＋３日間を対象とした解析注３）安全性解析対象集団、治験薬投与期間＋３日間を対象とした解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エドキサバン高用量群で４９．７％（１６７／３３６例）であった。主な副作用は、鼻出血８．６％（２９／３３６例）、血尿５．７％（１９／３３６例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験国内で実施した第ＩＩＩ相二重盲検試験において、８０歳以上で出血リスクが高く注１）既存の経口抗凝固薬を承認された用法及び用量注２）で投与することが困難な非弁膜症性心房細動患者（有効性評価９８４例、安全性評価９８２例）に、エドキサバン１５ｍｇ又はプラセボを１日１回経口投与した。観察期間の中央値は１．３年であった。主要評価項目とした脳卒中又は全身性塞栓症の発現率について、エドキサバン群の優越性が検証された。［７．３参照］注１）高度腎機能障害（ＣＬｃｒ１５ｍＬ／ｍｉｎ以上３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）、重要器官（頭蓋内、眼内、消化管等）での出血の既往、低体重（４５ｋｇ以下）、酸性非ステロイド性消炎鎮痛剤の連用又は抗血小板剤１剤の併用のいずれか１つ以上に該当する場合注２）ワルファリン（ＰＴ‐ＩＮＲ１．６～２．６でコントロール）、ダビガトラン１１０ｍｇ１日２回、リバーロキサバン１０ｍｇ１日１回、アピキサバン２．５ｍｇ１日２回又はエドキサバン３０ｍｇ１日１回心房細動患者における有効性エンドポイント及び大出血の発現率（国内第ＩＩＩ相試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントイベント発現例数／被験者数（年間発現率）ハザード比（９５％信頼区間）エドキサバン群プラセボ群脳卒中／全身性塞栓症注１）１５／４９２（２．３％）４４／４９２（６．７％）０．３４（０．１９－０．６１）大出血注２）２０／４９２（３．３％）１１／４９０（１．８％）１．８７（０．９０－３．８９）注１）ＩＴＴ（無作為割付された全被験者）、無作為割付後から治験薬投与終了時検査／中止時検査を対象とした解析注２）安全性解析対象集団、治験薬投与期間＋３日間を対象とした解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エドキサバン群で１１．４％（５６／４９２例）であった。主な副作用は、貧血３．３％（１６／４９２例）、尿中血陽性１．２％（６／４９２例）であった。〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験日本を含む国際共同第ＩＩＩ相二重盲検試験において、急性症候性静脈血栓塞栓症患者（有効性評価８，２４０例、安全性評価８，２４０例）に、ヘパリンによる初期治療注１）後、エドキサバン６０ｍｇ（減量基準注２）を満たす患者では３０ｍｇ）又は対照薬としたワルファリンナトリウムを１日１回、３～１２ヵ月間経口投与した注３）。主要評価項目とした無作為割付後１２ヵ月間での症候性静脈血栓塞栓症の再発（深部静脈血栓症、非致死性肺塞栓症、致死性肺塞栓症の複合エンドポイント）について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。注１）エドキサバン群では低分子量ヘパリン（エノキサパリンナトリウム（以下、エノキサパリン、本適応は国内未承認））又は未分画ヘパリン、ワルファリン群では低分子量ヘパリン（エノキサパリン［本適応は国内未承認］）又は未分画ヘパリンとワルファリンナトリウムを、ＰＴ‐ＩＮＲが規定の値に達するまで５～１２日間投与した後、各治験薬に切り替えた。［５．３参照］注２）無作為割付時の体重６０ｋｇ以下、ＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ以下、ベラパミル又はキニジン併用、及び無作為割付後のケトコナゾール（経口剤：国内未承認）、イトラコナゾール、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、又はドロネダロン（国内未承認）併用［７．１、７．２参照］注３）試験全体の投与終了日後にワルファリンに切り替える場合、ＰＴ‐ＩＮＲが２．０～３．０に到達するまで低分子量ヘパリン（エノキサパリン（本適応は国内未承認）、日本では未分画ヘパリン）又はフォンダパリヌクス（静脈血栓塞栓症の再発抑制は国内未承認）とワルファリンを併用した。［８．５．４参照］急性症候性静脈血栓塞栓症患者における症候性静脈血栓塞栓症再発及び大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国際共同第ＩＩＩ相試験／全体集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントイベント発現例数／被験者数（発現率）ハザード比（９５％信頼区間）エドキサバン群ワルファリン群症候性ＶＴＥ再発注１）１３０／４，１１８（３．２％）１４６／４，１２２（３．５％）０．８９ａ）（０．７０－１．１３）登録時：症候性ＤＶＴ注１）８３／２，４６８（３．４％）８１／２，４５３（３．３％）１．０２（０．７５－１．３８）登録時：症候性ＰＥ注１）４７／１，６５０（２．８％）６５／１，６６９（３．９％）０．７３（０．５０－１．０６）大出血／臨床的に重要な出血注２）３４９／４，１１８（８．５％）４２３／４，１２２（１０．３％）０．８１（０．７１－０．９４）ＶＴＥ：静脈血栓塞栓症、ＤＶＴ：深部静脈血栓症、ＰＥ：肺塞栓症注１）ｍＩＴＴ（治験薬を１回以上服薬した全被験者）、無作為割付日から１２ヵ月後までを対象とした解析注２）安全性解析対象集団、治験薬投与期間＋３日間を対象とした解析ａ：非劣性の許容限界値はハザード比１．５と設定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エドキサバン群で２５．０％（１，０２９／４，１１８例）であった。主な副作用は、鼻出血３．３％（１３４／４，１１８例）、月経過多２．１％（８５／４，１１８例）であった。なお、日本人集団（有効性評価２０９例、安全性評価２０９例）では次に示す成績が得られた。急性症候性静脈血栓塞栓症患者における症候性静脈血栓塞栓症再発及び大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国際共同第ＩＩＩ相試験／日本人集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントイベント発現例数／被験者数（発現率）ハザード比（９５％信頼区間）エドキサバン群ワルファリン群症候性ＶＴＥ再発注１）５／１０６（４．７％）５／１０３（４．９％）１．００（０．２８－３．６６）大出血／臨床的に重要な出血注２）１１／１０６（１０．４％）１６／１０３（１５．５％）０．６７（０．３１－１．４７）ＶＴＥ：静脈血栓塞栓症注１）ｍＩＴＴ（治験薬を１回以上服薬した全被験者）、無作為割付日から１２ヵ月後までを対象とした解析注２）安全性解析対象集団、治験薬投与期間＋３日間を対象とした解析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エドキサバン群で４９．１％（５２／１０６例）であった。主な副作用は、肝酵素上昇７．５％（８／１０６例）であった。〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験（人工膝関節全置換術施行患者）日本及び台湾で実施した第ＩＩＩ相二重盲検試験において、人工膝関節全置換術施行患者（有効性評価５９４例、安全性評価７０３例）に、エドキサバン３０ｍｇを１日１回、１１～１４日間経口投与、又は対照薬としたエノキサパリン２，０００ＩＵを１日２回、１１～１４日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。大出血又は臨床的に重要な出血の発現率には、投与群間の有意な差は認められなかった。エドキサバン群で大出血は４例に発現し、その内訳は、ヘモグロビン量が２ｇ／ｄＬを超えて低下した症例が３例、４単位を超える輸血を必要とし、かつ、ヘモグロビン量が２ｇ／ｄＬを超えて低下した症例が１例であった。人工膝関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症及び大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国際共同第ＩＩＩ相試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エドキサバン群エノキサパリン群全体集団静脈血栓塞栓症発現率（例数）［９５％信頼区間］７．４％（２２／２９９）［４．９～１０．９］１３．９％（４１／２９５）［１０．４～１８．３］静脈血栓塞栓症発現率の群間差［９５％信頼区間］－６．５％［－１１．６～－１．６］大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数）［９５％信頼区間］６．２％（２２／３５４）［４．１～９．２］３．７％（１３／３４９）［２．２～６．３］日本人集団静脈血栓塞栓症発現率（例数）［９５％信頼区間］７．３％（２０／２７３）［４．８～１１．０］１２．２％（３３／２７０）［８．８～１６．７］静脈血栓塞栓症発現率の群間差［９５％信頼区間］－４．９％［－１０．０～０．１］大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数）［９５％信頼区間］６．２％（２０／３２３）［４．０～９．４］４．０％（１３／３２３）［２．４～６．８］非劣性の許容限界値は５％と設定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エドキサバン群で３８．１％（１３５／３５４例）であった。主な副作用は、γ‐ＧＴＰ上昇８．８％（３１／３５４例）、皮下出血６．２％（２２／３５４例）であった。１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（人工股関節全置換術施行患者）国内で実施した第ＩＩＩ相二重盲検試験において、人工股関節全置換術施行患者（有効性評価５０３例、安全性評価６０４例）に、エドキサバン３０ｍｇを１日１回、１１～１４日間経口投与、又は対照薬としたエノキサパリン２，０００ＩＵを１日２回、１１～１４日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率について、対照薬群に対するエドキサバン群の非劣性が検証された。大出血又は臨床的に重要な出血の発現率には、投与群間の有意な差は認められなかった。エドキサバン群で大出血は２例に発現し、いずれもヘモグロビン量が２ｇ／ｄＬを超えて低下した症例であった。人工股関節全置換術施行患者における静脈血栓塞栓症及び大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国内第ＩＩＩ相試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エドキサバン群エノキサパリン群静脈血栓塞栓症発現率（例数）［９５％信頼区間］２．４％（６／２５５）［１．１～５．０］６．９％（１７／２４８）［４．３～１０．７］静脈血栓塞栓症発現率の群間差［９５％信頼区間］－４．５％［－８．６～－０．９］大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数）［９５％信頼区間］２．６％（８／３０３）［１．３～５．１］３．７％（１１／３０１）［２．１～６．４］非劣性の許容限界値は８％と設定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エドキサバン群で３９．９％（１２１／３０３例）であった。主な副作用は、γ‐ＧＴＰ上昇１２．５％（３８／３０３例）、ＡＬＴ上昇８．３％（２５／３０３例）であった。１７．１．６国内第ＩＩＩ相試験（股関節骨折手術施行患者）国内で実施した第ＩＩＩ相試験において、股関節骨折手術施行患者（有効性評価７３例、安全性評価８８例）に、オープンラベルでエドキサバン３０ｍｇを１日１回、１１～１４日間経口投与、もしくはエノキサパリン２，０００ＩＵを１日２回、１１～１４日間皮下注射した。静脈血栓塞栓症の発現率と、大出血又は臨床的に重要な出血の発現率は、次のとおりであった。エドキサバン群で大出血は１例に発現し、ヘモグロビン量が２ｇ／ｄＬを超えて低下した症例であった。股関節骨折手術施行患者における静脈血栓塞栓症及び大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（国内第ＩＩＩ相試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エドキサバン群エノキサパリン群ａ）静脈血栓塞栓症発現率（例数）［９５％信頼区間］６．５％（３／４６）［２．２～１７．５］３．７％（１／２７）［０．７～１８．３］大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（例数）［９５％信頼区間］３．４％（２／５９）［０．９～１１．５］６．９％（２／２９）［１．９～２２．０］ａ：参考として設定した群であり、統計学的な比較対照群ではない。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エドキサバン群で３７．３％（２２／５９例）であった。主な副作用は、尿中血陽性６．８％（４／５９例）であった。