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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59669
イグザレルトＯＤ錠１５ｍｇ
| 一般名 | リバーロキサバン口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3339003F4023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 481.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．成人：①．非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制。②．静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制。２）．小児：①．静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制。②．Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉成人のショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者、若しくは成人の血栓溶解療法が必要な肺血栓塞栓症又は成人の肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので、これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと。５．２．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制の場合、小児では、本剤は急性期への適切な初期治療（ヘパリン投与等）が５日以上なされた後に投与すること。５．３．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていない。
用法・用量
〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉通常、成人にはリバーロキサバンとして１５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて１０ｍｇ１日１回に減量する。〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉成人通常、成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期３週間はリバーロキサバンとして１５ｍｇを１日２回食後に経口投与し、その後は１５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。小児通常、体重３０ｋｇ以上の小児にはリバーロキサバンとして１５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉通常、体重５０ｋｇ以上の小児にはリバーロキサバンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉非弁膜症性心房細動でクレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎの患者には、１０ｍｇを１日１回投与する〔９．２．３、１６．６．１、１７．１．１参照〕。７．２．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉非弁膜症性心房細動でクレアチニンクリアランス１５～２９ｍＬ／ｍｉｎの患者には、本剤投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は、１０ｍｇを１日１回投与する〔９．２．２、１６．６．１参照〕。７．３．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉体重３０ｋｇ未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバンドライシロップを使用すること。７．４．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉体重２０ｋｇ未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバンドライシロップを使用し、Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制で体重２０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバン錠２．５ｍｇ又はドライシロップを使用すること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがあるので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること（本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること）。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔２．２、８．１－８．３、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．２．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉成人の深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期３週間の１５ｍｇ１日２回投与時においては、特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに、患者の出血リスクに十分配慮し、特に、腎障害、高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること、また、抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがあることから、これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること。１．３．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制で、硬膜外カテーテル留置中、若しくは脊椎麻酔後日の浅い・硬膜外麻酔後日の浅い又は腰椎穿刺後日の浅い場合は、本剤の投与を控えること。（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．〈効能共通〉出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血等の臨床的に重大な出血）［出血を助長するおそれがある］〔１．１、１１．１．１参照〕。２．３．〈効能共通〉凝固障害を伴う肝疾患の患者〔９．３．１参照〕。２．４．〈効能共通〉中等度以上の肝障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣに相当）のある患者〔９．３．２、１６．６．２参照〕。２．５．〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．６．〈効能共通〉ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤投与中（リトナビル、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル）、ニルマトレルビル・リトナビル投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。２．７．〈効能共通〉コビシスタット含有製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。２．８．〈効能共通〉アゾール系抗真菌剤の経口又は注射剤を投与中（イトラコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ボリコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ミコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ポサコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ケトコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中）の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。２．９．〈効能共通〉エンシトレルビル投与中の患者〔１０．１参照〕。２．１０．〈効能共通〉急性細菌性心内膜炎の患者［血栓はく離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある］。２．１１．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉非弁膜症性心房細動で腎不全（非弁膜症性心房細動でクレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）の患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。２．１２．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉静脈血栓塞栓症で重度腎障害（成人の静脈血栓塞栓症でクレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満、小児の静脈血栓塞栓症でｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）、Ｆｏｎｔａｎ手術施行後で重度腎障害（小児のＦｏｎｔａｎ手術施行後でｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉プロトロンビン時間国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）等の凝固能検査は、本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない〔１．１、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉出血等の副作用が生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値低下や血圧低下等の出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔１．１、１１．１．１参照〕。８．３．〈効能共通〉患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合には、医師に連絡するよう指導すること〔１．１、１１．１．１参照〕。８．４．〈効能共通〉抗血小板剤２剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること〔１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。８．５．〈効能共通〉本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、臨床的に可能であれば本剤の投与後２４時間以上経過した後に行うことが望ましいが、手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること（本剤の投与は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること）〔１．１、１１．１．１参照〕。８．６．〈効能共通〉本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては、次の点に留意すること。・〈効能共通〉ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は、ワルファリンの投与を中止した後、ＰＴ－ＩＮＲ等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること〔１６．７．９参照〕。・〈効能共通〉注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合、次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の０～２時間前又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始すること。・〈効能共通〉本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので、抗凝固作用が維持されるよう注意し、ＰＴ－ＩＮＲ等、血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと本剤を併用すること（なお、本剤の投与終了後２４時間経過するまでは、ＰＴ－ＩＮＲはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない）。（本剤からワルファリンへの切り替え時、小児の静脈血栓塞栓症を対象とした国際共同第３相試験では、ワルファリンを２日間併用した後にＰＴ－ＩＮＲを測定し、２．０以上であることを確認できた場合に本剤を中止した）。・〈効能共通〉本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること。８．７．〈効能共通〉間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること〔１１．１．３参照〕。８．８．〈効能共通〉服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し、翌日から毎日１回の服用を行うよう患者に指導する（服用を忘れた場合でも、一度に２回分を服用せず、次の服用まで１２時間以上空けるよう、患者に指導する）。８．９．〈効能共通〉本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和が必要な場合は中和剤アンデキサネットアルファの電子添文を必ず参照し禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意を確認すること。８．１０．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制の場合、本剤の投与期間については、症例ごとの静脈血栓塞栓症（成人では、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し、漫然と継続投与しないこと〔１７．１．３－１７．１．５参照〕。８．１１．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉特に成人の深部静脈血栓症又は成人の肺血栓塞栓症発症後の初期３週間の１５ｍｇ１日２回投与中は、出血のリスクに十分注意すること。８．１２．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉成人の深部静脈血栓症又は成人の肺血栓塞栓症発症後の初期３週間は、ワルファリンから本剤への切り替えを控えること。成人の深部静脈血栓症又は成人の肺血栓塞栓症の場合、初期３週間治療後は、ワルファリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で切り替えの適否を慎重に判断すること〔１６．７．９参照〕。８．１３．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉成人の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症発症後の１５ｍｇ１日２回３週間投与時に服用を忘れた場合は直ちに服用し同日の１日用量が３０ｍｇとなるよう指導し（この場合一度に２回分を服用可）翌日から毎日２回服用するよう指導すること。８．１４．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉小児に本剤を使用する場合、小児の抗凝固薬療法に精通した医師あるいはその指導のもとで治療を行うこと。８．１５．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉Ｆｏｎｔａｎ手術後患者においてはＦｏｎｔａｎ循環に起因する多様かつ進行性の臓器障害を生じうることから、症例ごとの血栓塞栓症の発症リスク並びに出血リスクに加え、肝機能、腎機能、合併症等の患者の状態を十分に観察し、継続投与の可否を慎重に判断すること。８．１６．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉小児の抗凝固薬療法に精通した医師あるいはその指導のもとで治療を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血リスクが高い患者：次のような患者では、出血の危険性が増大する〔１．１、１１．１．１参照〕［１）止血障害のある患者（血小板減少症等）、２）凝固障害のある患者、３）先天性出血性疾患又は後天性出血性疾患のある患者、４）コントロールできない重症高血圧症の患者、５）血管性網膜症の患者、６）活動性悪性腫瘍の患者、７）活動性潰瘍性消化管障害の患者、８）消化管潰瘍発症後日の浅い患者、９）頭蓋内出血発症後日の浅い患者、１０）脊髄内血管異常又は脳内血管異常のある患者、１１）脳脊髄の手術後日の浅い患者や眼の手術後日の浅い患者、１２）気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者］。９．１．２．低体重の患者：出血の危険性が増大することがある。９．１．３．潰瘍性消化管障害のおそれのある患者：潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること。（腎機能障害患者）９．２．１．腎不全の患者：投与しないこと（成人を対象とした国内外第３相試験において、クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者は除外されている）〔２．１１、２．１２、１６．６．１参照〕。９．２．２．重度の腎障害患者１）．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉非弁膜症性心房細動で重度腎障害患者：本剤投与の適否を慎重に検討すること（本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、国内外第３相試験において、クレアチニンクリアランス１５～２９ｍＬ／ｍｉｎの患者は除外されている）〔７．２、１６．６．１参照〕。２）．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉静脈血栓塞栓症で重度腎障害患者、Ｆｏｎｔａｎ手術施行後で重度腎障害患者：投与しないこと（成人を対象とした国内外第３相試験において、クレアチニンクリアランス１５～２９ｍＬ／ｍｉｎの患者は除外されており、また、小児等を対象とした臨床試験では、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者は除外されている）〔２．１２、１６．６．１参照〕。９．２．３．中等度腎障害のある患者：本剤投与の適否を慎重に検討すること（成人のクレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ、小児のｅＧＦＲ３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡の患者で本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある）〔７．１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．凝固障害を伴う肝疾患の患者：投与しないこと（出血の危険性が増大するおそれがある）〔２．３参照〕。９．３．２．中等度以上の肝障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣに相当）：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある）〔２．４、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で胎盤通過性（ラット）、子宮内出血、母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率増加（ウサギ）、死産増加等の胚毒性・胎仔毒性、出生仔生存率低下及び一般状態悪化（ラット）が報告されている）〔２．５参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に移行することが報告されており、ヒトの母乳中に移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．〈非弁膜症性心房細動の虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉生後６ヵ月未満の次記に該当する乳児へは本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、患者の状態を十分に観察しながら投与すること（生後６ヵ月未満の次記に該当する乳児を対象とした臨床試験は実施していない）［１）〈静脈血栓塞栓症〉生後６ヵ月未満で在胎週数３７週未満の乳児、２）〈静脈血栓塞栓症〉生後６ヵ月未満で体重２．６ｋｇ未満の乳児、３）〈静脈血栓塞栓症〉生後６ヵ月未満で経口栄養の期間が１０日未満の乳児］。９．７．３．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉２歳未満及び〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉９歳以上の小児を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．３参照〕。（高齢者）高齢者：一般に腎機能などの生理機能が低下している。なお、非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第３相試験において７５歳以上の非弁膜症性心房細動患者では７５歳未満の患者と比較し、重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった。（相互作用）本剤は主としてチトクロームＰ４５０３Ａ４及び２Ｊ２（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｊ２）により代謝される。また、本剤はＰ－糖タンパク及び乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）の基質である〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル＜ノービア＞、ロピナビル・リトナビル＜カレトラ＞、アタザナビル＜レイアタッツ＞、ダルナビル＜プリジスタ、プリジスタナイーブ＞、ホスアンプレナビル＜レクシヴァ＞）、ニルマトレルビル・リトナビル＜パキロビッド＞〔２．６、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。２）．コビシスタットを含有する製剤＜ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ＞〔２．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害によりクリアランスが減少する）］。３）．次のアゾール系抗真菌剤（経口又は注射剤）（イトラコナゾール＜経口又は注射剤＞＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜経口又は注射剤＞＜ブイフェンド＞、ミコナゾール＜経口又は注射剤＞＜フロリード＞、ポサコナゾール＜経口又は注射剤＞＜ノクサフィル＞、ケトコナゾール＜経口又は注射剤＞（国内未発売））〔２．８、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。４）．エンシトレルビル＜ゾコーバ＞〔２．９参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。１０．２．併用注意：１）．抗凝固剤（ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン製剤（エノキサパリンナトリウム等）、フォンダパリヌクスナトリウム、ワルファリンカリウム等）〔１６．７．５、１６．７．９参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（両剤の抗凝固作用が相加的に増強される）］。２）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤：①．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（抗血小板剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩等）、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム等））〔８．４、１６．７．６－１６．７．８参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断し、投与中は観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。②．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。３）．血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤（アルテプラーゼ等））［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される）］。４）．フルコナゾール、ホスフルコナゾール：①．フルコナゾール、ホスフルコナゾール〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、成人の静脈血栓塞栓症発症後の初期３週間、並びにＦｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制では、治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること（フルコナゾールがＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある）］。②．フルコナゾール、ホスフルコナゾール〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、体重３０ｋｇ以上の小児の静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、並びに成人の静脈血栓塞栓症患者における初期３週間治療後の再発抑制では、本剤１０ｍｇ１日１回投与を考慮する、あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること（フルコナゾールがＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある）］。５）．クラリスロマイシン、エリスロマイシン：①．クラリスロマイシン、エリスロマイシン〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、成人の静脈血栓塞栓症発症後の初期３週間、並びにＦｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制では、治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖タンパクを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する）］。②．クラリスロマイシン、エリスロマイシン〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、体重３０ｋｇ以上の小児の静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、並びに成人の静脈血栓塞栓症患者における初期３週間治療後の再発抑制では、本剤１０ｍｇ１日１回投与を考慮する、あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖タンパクを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する）］。６）．リファンピシン〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が低下し抗凝固作用が減弱したとの報告がある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａ４を強力に誘導し、Ｐ－糖タンパクを誘導することにより本剤のクリアランスが増加する）］。７）．フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、出血性合併症が生じるおそれがある。１３．２．処置過量投与時、吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること。過量投与時、出血が認められる場合は、次の処置を行うこと［１）適宜、次回の投与を延期するか中止すること（消失半減期は成人で５～１３時間、小児等で１～４時間である）〔１６．１．１、１６．１．２、１６．６．３参照〕、２）症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること、３）機械的圧迫（高度鼻出血等）、出血管理のための外科的止血、補液及び血行動態の管理、血液製剤（合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注を行う）又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること］。タンパク結合率が高いので、過量投与時、血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外において実施されたＬＡ・ａＣＬ・抗β２ＧＰ１抗体のいずれもが陽性で血栓症の既往があるＡＰＳ患者を対象とした本剤とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベント再発が、ワルファリン群６１例では認められなかったのに対し、本剤群では５９例中７例に認められた（ＬＡ：ループスアンチコアグラント、ａＣＬ：抗カルジオリピン抗体、抗β２ＧＰ１抗体：抗β２グリコプロテイン１抗体、ＡＰＳ：抗リン脂質抗体症候群）。１５．１．２．海外において実施された適応外の経カテーテル的大動脈弁置換術後１～７日後の患者を対象に本剤または抗血小板薬による治療を比較した試験において、抗血小板薬群に比較して本剤群で死亡及び血栓塞栓事象が多く認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：頭蓋内出血（０．０９％）、脳出血（０．０６％）、出血性卒中（０．０６％）、眼出血（０．２３％）、網膜出血（０．０８％）、直腸出血（１．２５％）、胃腸出血（０．７４％）、メレナ（０．５３％）、上部消化管出血（０．３６％）、下部消化管出血（０．２１％）、出血性胃潰瘍（０．１４％）、関節内出血（０．１６％）、コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血（０．０１％）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、重篤な出血等の異常が認められた場合は投与を中止すること。なお、出血に伴う合併症として、ショック、腎不全、呼吸困難、浮腫、頭痛、浮動性めまい、蒼白、脱力感があらわれることがある。また、一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症様の心虚血症状があらわれている〔１．１、２．２、８．１－８．５、９．１．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害・黄疸：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇を伴う肝機能障害（０．１～１％未満）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。１１．１．３．間質性肺疾患（頻度不明）：血痰、肺胞出血を伴う場合もあるので、咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等を行うこと）〔８．７参照〕。１１．１．４．血小板減少（頻度不明）。１１．１．５．急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（０．１～１％未満）頭痛、浮動性めまい、不眠、（０．１％未満）失神。２）．感覚器：（１～１０％未満）結膜出血、（０．１％未満）耳出血。３）．消化器：（１～１０％未満）歯肉出血、（０．１～１％未満）肛門出血、下痢、悪心、口腔内出血、血便、腹痛、便潜血、上腹部痛、消化不良、便秘、嘔吐、吐血、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、胃炎、（０．１％未満）痔核、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇。４）．循環器：（１～１０％未満）血腫、（０．１％未満）頻脈、低血圧、（頻度不明）血管偽動脈瘤形成。５）．呼吸器：（１～１０％未満）鼻出血、喀血、（０．１～１％未満）呼吸困難。６）．血液：（１～１０％未満）貧血、（０．１～１％未満）ＩＮＲ増加、ヘモグロビン減少、鉄欠乏性貧血、（０．１％未満）血小板増加症（血小板数増加等）。７）．肝臓：（０．１～１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、血中ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（０．１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、直接ビリルビン上昇、（頻度不明）ＬＤＨ上昇。８）．腎臓：（１～１０％未満）血尿、（０．１～１％未満）尿中血陽性、（０．１％未満）尿路出血、腎クレアチニン・クリアランス減少、血中クレアチニン上昇、腎機能障害、ＢＵＮ上昇。９）．生殖器：（１～１０％未満）月経過多、（０．１～１％未満）性器出血。１０）．筋・骨格系：（０．１～１％未満）四肢痛、関節痛、（０．１％未満）筋肉内出血。１１）．皮膚：（１～１０％未満）斑状出血、（０．１～１％未満）皮下出血、皮下血腫、脱毛、皮膚裂傷、（０．１％未満）擦過傷。１２）．過敏症：（０．１～１％未満）発疹、そう痒、アレルギー性皮膚炎、（０．１％未満）じん麻疹（全身性そう痒症等）、アレルギー反応、血管浮腫。１３）．その他：（１～１０％未満）挫傷、（０．１～１％未満）創傷出血、処置後出血、無力症、末梢性浮腫、食欲減退、疲労、（０．１％未満）限局性浮腫、倦怠感、創部分泌、発熱、硬膜下血腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、選択的かつ直接的第Ｘａ因子阻害剤であり、経口投与で効果を示す。内因系及び外因系血液凝固カスケード中の第Ｘａ因子を本剤が阻害することで、トロンビン産生及び血栓形成が抑制される。本剤はトロンビンを阻害せず、また血小板に対する直接作用を有さない。１８．２抗血栓効果本剤は、マウス、ラット又はウサギの静脈及び動脈血栓症モデルにおいて、用量依存的に血栓形成を抑制した。また、ウサギ静脈血栓症モデルにおいて、血栓形成後の血栓の増大を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験非弁膜症性心房細動患者を対象に、本剤注１）と用量調節ワルファリンの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、ダブルダミー法による、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験（Ｊ‐ＲＯＣＫＥＴＡＦ試験）を実施した。非弁膜症性心房細動患者１２７８例（安全性解析対象例数）に対して本剤１５ｍｇ（ＣＬｃｒ：３０～４９ｍＬ／ｍｉｎの患者には１０ｍｇ）１日１回（ＱＤ）又はワルファリンカリウム（目標ＰＴ‐ＩＮＲ：７０歳未満は２．０～３．０、７０歳以上は１．６～２．６）が夕食後に投与された。平均投与期間は本剤群４９８．９日、ワルファリン群４８１．１日であった。有効性主要評価項目は本剤群６３７例中１１例、ワルファリン群６３７例中２２例に認められ、年間イベント発現率はそれぞれ１．２６及び２．６１（／１００患者年）であった（ハザード比（ＨＲ）：０．４９、９５％信頼区間（ＣＩ）：０．２４～１．００、ｐｅｒｐｒｏｔｏｃｏｌ解析対象集団、治験薬投与下）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）有効性主要評価項目※１１１（１．２６）２２（２．６０）０．４８（０．２３～１．００）有効性副次的評価項目１※２１６（１．８３）２４（２．８４）０．６５（０．３４～１．２２）有効性副次的評価項目２※３１９（２．１７）２５（２．９６）０．７４（０．４１～１．３４）脳卒中１０（１．１４）２１（２．４８）０．４６（０．２２～０．９８）虚血性脳卒中７（０．８０）１７（２．０１）０．４０（０．１７～０．９６）出血性脳卒中３（０．３４）４（０．４７）０．７３（０．１６～３．２５）非中枢神経系塞栓症１（０．１１）１（０．１２）０．９９（０．０６～１５．８）心筋梗塞３（０．３４）１（０．１２）２．９２（０．３０～２８．１）心血管死６（０．６８）２（０．２４）２．９６（０．６０～１４．７）（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※１：脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント※２：脳卒中、非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント※３：脳卒中、非中枢神経系塞栓症、心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性主要評価項目の年間イベント発現率はそれぞれ１８．０４及び１６．４２（／１００患者年）であり、本剤のワルファリンに対する非劣性が検証された（ＨＲ：１．１１、９５％ＣＩ：０．８７～１．４２、非劣性の許容限界値：ＨＲ２．０）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）安全性主要評価項目※１３８（１８．０４）１２４（１６．４２）１．１１（０．８７～１．４２）重大な出血２６（３．００）３０（３．５９）０．８５（０．５０～１．４３）重大ではないが臨床的に問題となる出血１１９（１５．４２）９９（１２．９９）１．２０（０．９２～１．５６）（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は６３９例中３２６例（５１．０％）に認められ、主な副作用は、鼻出血８８例（１３．８％）、皮下出血５０例（７．８％）、歯肉出血４０例（６．３％）、血尿２４例（３．８％）、結膜出血２３例（３．６％）、尿中血陽性１８例（２．８％）、貧血１７例（２．７％）、創傷出血１５例（２．３％）、喀血１４例（２．２％）、口腔内出血１２例（１．９％）、痔出血１１例（１．７％）、便潜血陽性９例（１．４％）、網膜出血７例（１．１％）、メレナ７例（１．１％）、便潜血７例（１．１％）、出血７例（１．１％）等であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験非弁膜症性心房細動患者を対象に、本剤注１）と用量調節ワルファリンの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、ダブルダミー法による、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験（ＲＯＣＫＥＴＡＦ試験）を実施した。非弁膜症性心房細動患者１４２３６例（安全性解析対象例数）に対して本剤２０ｍｇ（ＣＬｃｒ：３０～４９ｍＬ／ｍｉｎの患者には１５ｍｇ）ＱＤ注２）又はワルファリンナトリウム（ＰＴ‐ＩＮＲ：２．０～３．０）が夕食後に投与された。平均投与期間は本剤群５７２．２日、ワルファリン群５７９．９日であった。有効性主要評価項目は本剤群６９５８例中１８８例、ワルファリン群７００４例中２４１例に認められ、年間イベント発現率はそれぞれ１．７１及び２．１６（／１００患者年）であり、本剤のワルファリンに対する非劣性が検証された（ＨＲ：０．７９、９５％ＣＩ：０．６６～０．９６、非劣性の許容限界値：ＨＲ１．４６、ｐｅｒｐｒｏｔｏｃｏｌ解析対象集団、治験薬投与下）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝７０６１）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝７０８２）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）有効性主要評価項目※１１８９（１．７０）２４３（２．１５）０．７９（０．６５～０．９５）有効性副次的評価項目１※２３４６（３．１１）４１０（３．６３）０．８６（０．７４～０．９９）有効性副次的評価項目２※３４３３（３．９１）５１９（４．６２）０．８５（０．７４～０．９６）脳卒中１８４（１．６５）２２１（１．９６）０．８５（０．７０～１．０３）虚血性脳卒中１４９（１．３４）１６１（１．４２）０．９４（０．７５～１．１７）出血性脳卒中２９（０．２６）５０（０．４４）０．５９（０．３７～０．９３）非中枢神経系塞栓症５（０．０４）２２（０．１９）０．２３（０．０９～０．６１）心筋梗塞１０１（０．９１）１２６（１．１２）０．８１（０．６３～１．０６）心血管死１７０（１．５３）１９３（１．７１）０．８９（０．７３～１．１０）（安全性解析対象集団、治験薬投与下、１施設分の症例を集計から除外）※１：脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント※２：脳卒中、非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント※３：脳卒中、非中枢神経系塞栓症、心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性に関しては、次の成績が得られた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝７１１１）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝７１２５）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）安全性主要評価項目※１４７５（１４．９１）１４４９（１４．５２）１．０３（０．９６～１．１１）重大な出血３９５（３．６０）３８６（３．４５）１．０４（０．９０～１．２０）重大ではないが臨床的に問題となる出血１１８５（１１．８０）１１５１（１１．３７）１．０４（０．９６～１．１３）（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は７１１１例中２０９６例（２９．５％）に認められ、主な副作用は、鼻出血５３７例（７．６％）、歯肉出血１９６例（２．８％）、血尿１９５例（２．７％）、血腫１２４例（１．７％）、斑状出血１１７例（１．６％）、挫傷９４例（１．３％）、貧血９２例（１．３％）、直腸出血８９例（１．３％）、胃腸出血８１例（１．１％）、結膜出血７７例（１．１％）等であった。〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（成人）急性症候性ＤＶＴ又はＰＥ患者を対象に、本剤注１）の有効性及び安全性を検討する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較試験（Ｊ‐ＥＩＮＳＴＥＩＮ‐ＤＶＴ及び‐ＰＥ試験）を実施した。症候性の急性ＤＶＴ患者５９例（安全性解析対象例数）中２２例及び２５例に対して、初期３週間は本剤１０ｍｇ又は１５ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）、その後は１５ｍｇＱＤが、急性症候性ＰＥ患者３７例（安全性解析対象例数）中３０例に対して、初期３週間は本剤１５ｍｇＢＩＤ、その後は１５ｍｇＱＤがいずれも食後に投与された。対照薬として最低初期５日間未分画ヘパリン（ａＰＴＴ：正常対照の１．５～２．５倍）静注との併用下でワルファリンカリウム（目標ＰＴ‐ＩＮＲ：１．５～２．５）が投与された※。投与期間は医師の判断により３、６又は１２ヵ月に決定された。平均投与期間は、急性ＤＶＴ患者で本剤１０ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ群１９１．８日、１５ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ群１８６．８日、対照薬群１９２．１日であり、急性ＰＥ患者で本剤群２０４．７日、対照薬群２１３．０日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。※：抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前４８時間以内の非経口抗凝固薬（未分画ヘパリン又はフォンダパリヌクス）の投与は可とした。急性ＤＶＴ患者では、本剤１０ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ群の２３例中１３例、本剤１５ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ群の２５例中１５例及び対照薬群の１２例中７例で、急性ＰＥ患者では、本剤群の３０例中２８例、対照薬群７例中６例で非経口抗凝固薬の前投与があった（ＩＴＴ解析対象集団）。なお、未分画ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始は未分画ヘパリンの投与終了後４時間以降に行い、フォンダパリヌクスの前投与があった場合、治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了後１２～２４時間の間に行うとの規定を設けた。有効性主要評価項目（症候性ＤＶＴ又はＰＥの複合エンドポイント）は、急性ＤＶＴ患者では本剤１５ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ群の２５例中１例（４．０％）にＰＥが認められ、他群には認められなかった。急性ＰＥ患者では本剤群３０例及び対照薬群７例のいずれにおいても、有効性主要評価項目の発現は認められなかった（ＩＴＴ解析対象集団）。安全性に関しては、次の成績が得られた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイント急性ＤＶＴ患者急性ＰＥ患者リバーロキサバン対照薬※１（Ｎ＝１２）ｎ（％）リバーロキサバン１５ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ（Ｎ＝３０）ｎ（％）対照薬※１（Ｎ＝７）ｎ（％）１０ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ（Ｎ＝２２）ｎ（％）１５ｍｇＢＩＤ→１５ｍｇＱＤ（Ｎ＝２５）ｎ（％）安全性主要評価項目※２３（１３．６）２（８．０）１（８．３）１（３．３）０（０．０）重大な出血０（０．０）０（０．０）０（０．０）０（０．０）０（０．０）重大ではないが臨床的に問題となる出血３（１３．６）２（８．０）１（８．３）１（３．３）０（０．０）ＢＩＤ：１日２回、ＱＤ：１日１回（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※１：最低初期５日間未分画ヘパリン静注との併用下でワルファリン（目標ＰＴ‐ＩＮＲ：１．５～２．５）を継続投与※２：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は本剤１０ｍｇ又は１５ｍｇの１日２回３週間投与後に１５ｍｇが１日１回投与されたＤＶＴ患者２２例中８例（３６．４％）及び２５例中７例（２８．０％）、並びに本剤１５ｍｇの１日２回３週間投与後に１５ｍｇが１日１回投与されたＰＥ患者３０例中１５例（５０．０％）に認められた。合計７７例中３０例（３９．０％）に認められた副作用で主なものは皮下出血８例（１０．４％）、鼻出血６例（７．８％）、血便排泄４例（５．２％）等であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（成人）急性症候性ＤＶＴ又はＰＥ患者を対象に、本剤注１）の有効性及び安全性を検討する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較試験（ＥＩＮＳＴＥＩＮ‐ＤＶＴ及び‐ＰＥ試験）を実施した。症候性の急性ＤＶＴ患者３４２９例及び急性ＰＥ患者４８１７例（安全性解析対象例数）に対して、初期３週間は本剤１５ｍｇＢＩＤ、その後は２０ｍｇＱＤ注２）が食後に投与、又は最低初期５日間エノキサパリンナトリウム１ｍｇ／ｋｇＢＩＤ皮下注との併用下でビタミンＫ拮抗薬（目標ＰＴ‐ＩＮＲ：２．０～３．０）の標準治療が対照薬として投与された※。投与期間は医師の判断により３、６又は１２ヵ月に決定された。平均投与期間は、急性ＤＶＴ患者で本剤群１９４．４日、対照薬群１８８．２日、急性ＰＥ患者で本剤群２１６．９日、対照薬群２１４．９日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。※：抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前４８時間以内の非経口抗凝固薬（ヘパリン又はフォンダパリヌクス）の投与は可とした。急性ＤＶＴ患者では、本剤群の１７３１例中１２６４例及び対照薬群の１７１８例中１２１３例で、急性ＰＥ患者では、本剤群の２４１９例中２２３７例、対照薬群２４１３例中２２２３例で非経口抗凝固薬の前投与があった（ＩＴＴ解析対象集団）。なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始は未分画ヘパリンの投与終了後４時間以降、低分子量ヘパリンの１日２回投与終了後６～１２時間の間又は１日１回投与終了後１２～２４時間の間に行い、フォンダパリヌクスの前投与があった場合、治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了後１２～２４時間の間に行うとの規定を設けた。有効性主要評価項目の発現頻度は、急性ＤＶＴ患者では本剤群２．１％、対照薬群３．０％（ＨＲ：０．６８、９５％ＣＩ：０．４４～１．０４）、急性ＰＥ患者ではそれぞれ２．１％及び１．８％であり、いずれにおいても本剤の標準治療に対する非劣性が検証された（ＨＲ：１．１２、９５％ＣＩ：０．７５～１．６８、非劣性の許容限界値：ＤＶＴ及びＰＥともＨＲ２．０、ＩＴＴ解析対象集団）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイント急性ＤＶＴ患者急性ＰＥ患者リバーロキサバン（Ｎ＝１７３１）ｎ（％）対照薬※１（Ｎ＝１７１８）ｎ（％）リバーロキサバン（Ｎ＝２４１９）ｎ（％）対照薬※１（Ｎ＝２４１３）ｎ（％）有効性主要評価項目※２３６（２．１）５１（３．０）５０（２．１）４４（１．８）症候性ＰＥ２０（１．２）１８（１．０）２３（１．０）２０（０．８）ＰＥ（死亡）※３４（０．２）６（０．３）１１（０．５）７（０．３）症候性ＤＶＴ１４（０．８）２８（１．６）１８（０．７）１７（０．７）症候性ＰＥ及びＤＶＴの併発１（＜０．１）０（０．０）０（０．０）２（＜０．１）（ＩＴＴ解析対象集団）※１：最低５日間エノキサパリン１ｍｇ／ｋｇ１日２回皮下投与との併用下でビタミンＫ拮抗薬（ワルファリン又はａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ、目標ＰＴ‐ＩＮＲ：２．０～３．０）を継続投与※２：症候性ＤＶＴ又は症候性ＰＥの複合エンドポイント（ＰＥの可能性が否定できない原因不明の死亡を含む）※３：致死的ＰＥ又はＰＥの可能性が否定できない原因不明の死亡－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－急性ＤＶＴ患者では、安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群８．１％、対照薬群８．１％（ＨＲ：０．９７、９５％ＣＩ：０．７６～１．２２）、「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ０．８％及び１．２％であった（ＨＲ：０．６５、９５％ＣＩ：０．３３～１．２８）。急性ＰＥ患者では、安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群１０．３％、対照薬群１１．４％（ＨＲ：０．９０、９５％ＣＩ：０．７６～１．０７）、「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ１．１％及び２．２％であった（ＨＲ：０．４９、９５％ＣＩ：０．３１～０．７９）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイント急性ＤＶＴ患者急性ＰＥ患者リバーロキサバン（Ｎ＝１７１８）ｎ（％）対照薬※１（Ｎ＝１７１１）ｎ（％）リバーロキサバン（Ｎ＝２４１２）ｎ（％）対照薬※１（Ｎ＝２４０５）ｎ（％）安全性主要評価項目※２１３９（８．１）１３８（８．１）２４９（１０．３）２７４（１１．４）重大な出血１４（０．８）２０（１．２）２６（１．１）５２（２．２）重大ではないが臨床的に問題となる出血１２９（７．５）１２２（７．１）２２８（９．５）２３５（９．８）（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※１：最低５日間エノキサパリン１ｍｇ／ｋｇ１日２回との併用下でビタミンＫ拮抗薬（ワルファリン又はａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ、目標ＰＴ‐ＩＮＲ：２．０～３．０）を継続投与※２：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は本剤１５ｍｇの１日２回３週間投与後に２０ｍｇが１日１回投与されたＤＶＴ患者１７１８例及びＰＥ患者２４１２例にそれぞれ４０１例（２３．３％）及び７７６例（３２．２％）に認められた。合計４１３０例中１１７７例（２８．５％）に認められた副作用で主なものは、鼻出血２４０例（５．８％）、月経過多１０１例（２．４％）、挫傷８１例（２．０％）、歯肉出血７７例（１．９％）、血尿７６例（１．８％）、喀血７５例（１．８％）、直腸出血６６例（１．６％）、血腫６０例（１．５％）、頭痛５６例（１．４％）、腟出血４４例（１．１％）等であった。本試験では、５５歳未満の女性における本剤との因果関係が否定できない月経過多の発現頻度が１２．４％（１００例／８０４例）であった。１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験（小児）小児の急性ＶＴＥ患者（１８歳未満）を対象に、本剤注３）の有効性及び安全性を検討する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照、並行群間比較試験（ＥＩＮＳＴＥＩＮ‐ＪｒｐｈａｓｅＩＩＩ試験）を実施した。小児の急性ＶＴＥ患者４９１例（安全性解析対象例数）に対して、ヘパリン（未分画、低分子量）又はフォンダパリヌクスによる初期治療を５日以上受けた後、９日以内に割り付けた本剤群又は対照群において、本剤群では非日本人成人に本剤２０ｍｇ注２）（日本人成人に本剤１５ｍｇ）を１日１回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整された用法・用量（小児のＶＴＥに対する承認用法・用量と同一）が投与され※１、対照群では初期治療を継続投与又はビタミンＫ拮抗薬（目標ＰＴ‐ＩＮＲ：２．５、範囲：非日本人２．０～３．０、日本人２．０～２．５）に切り替えて投与された※２。主要投与期間は、２歳以上の患者及び２歳未満の非カテーテル関連ＶＴＥ患者では３ヵ月とし、以降３ヵ月ごとに医師の判断により最長１２ヵ月の投与が可能であった。また２歳未満のカテーテル関連ＶＴＥ患者では主要投与期間を１ヵ月とし、１ヵ月ごとに医師の判断により最長３ヵ月まで投与が可能であった。主要投与期間における平均投与期間は、２歳以上の患者及び２歳未満の非カテーテル関連ＶＴＥ患者では本剤群８８．０日、対照群８６．７日、また２歳未満のカテーテル関連ＶＴＥ患者では本剤群２９．８日、対照群２９．５日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。※１：ヘパリンから本剤の移行にあたっては、未分画ヘパリンの投与終了４時間後、低分子量ヘパリンの１日２回投与終了１２時間後又は１日１回投与終了２４時間後とし、フォンダパリヌクスの前投与があった場合、治験薬投与開始はフォンダパリヌクスの投与終了２４時間後に本剤投与を行うとの規定を設けた。※２：２４時間の間隔を空けた２回の測定でＩＮＲが２．０を超えれば、ヘパリン（未分画、低分子量）又はフォンダパリヌクスの投与を終了できた。有効性主要評価項目の発現頻度（主要投与期間中）は、本剤群１．２％、対照群３．０％（ＨＲ：０．４０、９５％ＣＩ：０．１１～１．４１）であった（最大の解析対象集団）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝３３５）対照薬（Ｎ＝１６５）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）有効性主要評価項目※１４（１．２）０．４－３．０５（３．０）１．２－６．６有効性副次評価項目※２５（１．５）０．６－３．４６（３．６）１．６－７．６（最大の解析対象集団。主要投与期間中）※１：再発性症候性ＶＴＥの発現頻度※２：「再発性症候性ＶＴＥ」又は画像検査上の「無症候性の血栓像の悪化」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性主要評価項目の発現頻度は本剤群３．０％、対照群１．９％（ＨＲ：１．５８、９５％ＣＩ：０．５１～６．２７）、「重大な出血」の発現頻度はそれぞれ０％及び１．２％であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝３２９）対照薬（Ｎ＝１６２）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）安全性主要評価項目※１１０（３．０）１．６－５．５３（１．９）０．５－５．３重大な出血０－２（１．２）－重大ではないが臨床的に問題となる出血１０（３．０）－１（０．６）－（安全性解析対象集団、治験薬投与下。主要投与期間）※１：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は、主要投与期間中に本剤が投与された小児の急性ＶＴＥ患者３２９例中９０例（２７．４％）に認められた。主な副作用は、鼻出血２０例（６．１％）、月経過多２０例（６．１％）であった。ベースライン時に月経のある患者における月経過多は８６例中２０例（２３．３％）であった。本試験では、日本人小児の急性ＶＴＥ患者６例（本剤群４例（生後０．６ヵ月～４．２歳、２．７～１２．７ｋｇ）、対照群２例（生後０．９ヵ月～１．５歳、３．０ｋｇ～８．７ｋｇ））が投与を受けた。主要投与期間中、本剤群、対照群ともに再発性症候性ＶＴＥ、無症候性の血栓像の悪化、重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血は認められなかった。また、本剤群４例中で主要投与期間中に認められた副作用は軽度の口腔内出血１例のみであった。〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉１７．１．６国際共同第ＩＩＩ相試験小児のＦｏｎｔａｎ手術後４ヵ月以内の機能的単心室症患者（２～８歳）を対象に、本剤注４）の薬物動態、薬力学、安全性及び有効性を検討する多施設共同試験（ＵＮＩＶＥＲＳＥ試験）※１を実施した。小児のＦｏｎｔａｎ手術後の機能的単心室症患者１１０例（安全性解析対象例数）に対して、本剤群では非日本人成人に本剤１０ｍｇを１日１回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整された用法・用量（小児のＦｏｎｔａｎ手術後患者に対する承認用法・用量のうち、体重３０ｋｇ未満の区分）が投与され、対照群ではアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）約５ｍｇ／ｋｇを１日１回投与した※２。いずれの群も投与期間は１２ヵ月間とし、体重増加による用量調整は第６ヵ月時点で実施した。平均投与期間は、本剤群３３１．８日、対照群３３６．４日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。※１：本試験はパートＡ及びパートＢから構成され、薬物動態及び薬力学を評価するパートＡでは非盲検、非対照とし、安全性及び有効性を評価するパートＢでは無作為化、非盲検、実薬対照とした。※２：本剤群の７６例（パートＡ１２例、パートＢ６４例）中６１例、対照群の３４例中２９例が前治療として抗血小板薬又は抗凝固薬の投与を受けていた。前治療の内訳は、ＡＳＡが本剤群４８例及び対照群２３例、ヘパリンが本剤群１８例及び対照群６例、ワルファリンが本剤群１１例及び対照群５例であった。有効性主要評価項目の発現頻度（パートＢ、治験薬投与終了までの期間）は、本剤群１．６％、対照群８．８％であった（最大の解析対象集団）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６４）対照薬（Ｎ＝３４）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）有効性主要評価項目※１１（１．６）ＮＡ３（８．８）０．０－１９．８ＮＡ：０例又は１例の場合ＣＩは算出せず（最大の解析対象集団、パートＢ、治験薬投与終了までの期間※２）※１：あらゆる血栓性イベント（静脈又は動脈）※２：治験薬の初回投与から最終来院（すなわち、最終有効性評価日；第１２ヵ月又は中止時来院）まで－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性主要評価項目である「重大な出血」の発現頻度（パートＢ、治験薬投与下）は本剤群１．６％、対照群０％であった。本剤群で認められた「重大な出血」は鼻出血であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６４）対照薬（Ｎ＝３４）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）重大な出血※１１※２（１．６）ＮＡ０ＮＡ重大ではないが臨床的に問題となる出血４（６．３）０．０－１３．０３（８．８）０．０－１９．８ＮＡ：０例又は１例の場合ＣＩは算出せず（安全性解析対象集団、パートＢ、治験薬投与下）※１：安全性主要評価項目※２：成人において濃厚赤血球又は全血２単位以上に相当する量の輸血－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は、本剤が投与された小児のＦｏｎｔａｎ手術後の機能的単心室症患者７６例中２３例（３０．３％）に認められた。主な副作用は、斑状出血６例（７．９％）、鼻出血３例（３．９％）、血腫３例（３．９％）であった。本試験では、日本人小児のＦｏｎｔａｎ手術後の機能的単心室症患者９例（本剤群８例、対照群１例）が投与を受けた。本剤群、対照群ともにあらゆる血栓性イベント（静脈又は動脈）の発現は認められなかった。「重大な出血」は、本剤群１例（輸血を要する鼻出血）で認められた。注１）錠剤注２）本剤の成人における承認用法・用量は、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」では１５ｍｇ１日１回投与である。なお、腎機能の程度に応じて減量する場合は、１０ｍｇ１日１回投与である。「静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制」では、発症後の初期３週間は１５ｍｇ１日２回投与、その後は１５ｍｇ１日１回投与である。注３）錠剤又はドライシロップ注４）ドライシロップ