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2024/11/21 医療一般 日本発エビデンス
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59669
イグザレルト錠２．５ｍｇ
| 一般名 | リバーロキサバン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3339003F5020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 114.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．成人：下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制。２）．小児：Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制。
用法・用量
〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉通常、成人にはリバーロキサバンとして２．５ｍｇを１日２回経口投与する。〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉通常、体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の小児にはリバーロキサバンとして２．５ｍｇを１日２回、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には７．５ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉アスピリン（８１～１００ｍｇ／日）と併用すること（なお、患者の状態に応じて本剤又はアスピリンの中断等を考慮すること）〔１０．２参照〕。７．２．〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉下肢血行再建術施行後の初期治療において抗血小板剤２剤併用療法が必要な場合は、アスピリンとクロピドグレルを使用すること（クロピドグレルの使用期間は必要最低限にとどめること）〔８．４、１０．２参照〕。７．３．〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉本剤の投与は、下肢血行再建術が成功し、止血が確認できた後、早期に開始すること〔１７．１．１参照〕。７．４．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉体重２０ｋｇ未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバンドライシロップを使用すること（体重２０ｋｇ以上５０ｋｇ未満で本剤（錠剤）の服用が困難な小児等には、リバーロキサバンドライシロップを選択すること）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがあるので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること（本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること）。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔２．２、８．１－８．３、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．２．〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。１．３．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制で、硬膜外カテーテル留置中、若しくは脊椎麻酔後日の浅い・硬膜外麻酔後日の浅い又は腰椎穿刺後日の浅い場合は、本剤の投与を控えること。（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．〈効能共通〉出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血等の臨床的に重大な出血）［出血を助長するおそれがある］〔１．１、１１．１．１参照〕。２．３．〈効能共通〉凝固障害を伴う肝疾患の患者〔９．３．１参照〕。２．４．〈効能共通〉中等度以上の肝障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣに相当）のある患者〔９．３．２、１６．６．２参照〕。２．５．〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．６．〈効能共通〉ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤投与中（リトナビル、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル）、ニルマトレルビル・リトナビル投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。２．７．〈効能共通〉コビシスタット含有製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。２．８．〈効能共通〉アゾール系抗真菌剤の経口又は注射剤を投与中（イトラコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ボリコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ミコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ポサコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ケトコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中）の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。２．９．〈効能共通〉エンシトレルビル投与中の患者〔１０．１参照〕。２．１０．〈効能共通〉急性細菌性心内膜炎の患者［血栓はく離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある］。２．１１．〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉下肢血行再建術施行後で腎不全（下肢血行再建術施行後でｅＧＦＲ１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）の患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。２．１２．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉Ｆｏｎｔａｎ手術施行後で重度腎障害（Ｆｏｎｔａｎ手術施行後でｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者〔９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉プロトロンビン時間国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）等の凝固能検査は、本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない〔１．１、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉出血等の副作用が生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値低下や血圧低下等の出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔１．１、１１．１．１参照〕。８．３．〈効能共通〉患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合には、医師に連絡するよう指導すること〔１．１、１１．１．１参照〕。８．４．〈効能共通〉抗血小板剤２剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること。シロスタゾール、プラスグレル及びチカグレロルは下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者を対象とした国際共同第３相試験では、併用は禁止されていたため、併用時の安全性について情報はない〔１．１、７．２、１０．２、１１．１．１参照〕。８．５．〈効能共通〉本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、臨床的に可能であれば下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では本剤の投与後１２時間以上、Ｆｏｎｔａｎ手術後患者では本剤の投与後２４時間以上経過した後に行うことが望ましいが、手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること（本剤の投与は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること）〔１．１、１１．１．１参照〕。８．６．〈効能共通〉本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては、次の点に留意すること。・〈効能共通〉ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は、ワルファリンの投与を中止した後、ＰＴ－ＩＮＲ等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること〔１６．７．９参照〕。・〈効能共通〉注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合、次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の０～２時間前又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始すること。・〈効能共通〉本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので、抗凝固作用が維持されるよう注意し、ＰＴ－ＩＮＲ等、血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと本剤を併用すること（なお、本剤の投与終了後２４時間経過するまでは、ＰＴ－ＩＮＲはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない）。・〈効能共通〉本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること。８．７．〈効能共通〉間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること〔１１．１．３参照〕。８．８．〈効能共通〉下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者で服用を忘れた場合は、忘れた分は服用せず、次の服用時刻に再開するよう指導すること。Ｆｏｎｔａｎ手術後で１日１回投与時に服用を忘れた場合、同日中であれば直ちに本剤を服用し、同日服用ができない場合、一度に２回分を服用せず次の服用時刻に１回分を服用、翌日からは決められた１日１回服用を行うよう指導すること。Ｆｏｎｔａｎ手術後で１日２回投与時に１回目の服用を忘れた場合、直ちに服用するか２回目に２回分を服用させてもよい、２回目の服用を忘れた場合は同日であれば直ちに服用し、翌日から決められた１日２回服用を行うよう指導すること。８．９．〈効能共通〉本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和が必要な場合は中和剤アンデキサネットアルファの電子添文を必ず参照し禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意を確認すること。８．１０．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉Ｆｏｎｔａｎ手術後患者においてはＦｏｎｔａｎ循環に起因する多様かつ進行性の臓器障害を生じうることから、症例ごとの血栓塞栓症の発症リスク並びに出血リスクに加え、肝機能、腎機能、合併症等の患者の状態を十分に観察し、継続投与の可否を慎重に判断すること。８．１１．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉小児の抗凝固薬療法に精通した医師あるいはその指導のもとで治療を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血リスクが高い患者：次のような患者では、出血の危険性が増大する〔１．１、１１．１．１参照〕［１）止血障害のある患者（血小板減少症等）、２）凝固障害のある患者、３）先天性出血性疾患又は後天性出血性疾患のある患者、４）コントロールできない重症高血圧症の患者、５）血管性網膜症の患者、６）活動性悪性腫瘍の患者、７）活動性潰瘍性消化管障害の患者、８）消化管潰瘍発症後日の浅い患者、９）頭蓋内出血発症後日の浅い患者、１０）脊髄内血管異常又は脳内血管異常のある患者、１１）脳脊髄の手術後日の浅い患者や眼の手術後日の浅い患者、１２）気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者］。９．１．２．低体重の患者：出血の危険性が増大することがある。９．１．３．潰瘍性消化管障害のおそれのある患者：潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること。９．１．４．脳卒中又は一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の既往歴のある患者：脳卒中又はＴＩＡの既往歴のある下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者には、本剤投与の適否を慎重に検討すること（特に、脳卒中発症後日の浅い患者や脳卒中又はＴＩＡの既往歴のある抗血小板剤２剤を併用している患者では出血リスクが増大するおそれがあり、下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者を対象とした臨床試験では、当該既往歴のある患者は除外されている）。（腎機能障害患者）９．２．１．腎不全の患者：投与しないこと（下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者を対象とした国際共同第３相試験において、ｅＧＦＲ１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者は除外されている）〔２．１１、２．１２、１６．６．１参照〕。９．２．２．重度の腎障害のある患者１）．〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉下肢血行再建術施行後で重度腎障害のある患者：本剤投与の適否を慎重に検討すること（クレアチニンクリアランス１５～２９ｍＬ／ｍｉｎの患者で本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある）〔１６．６．１参照〕。２）．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉Ｆｏｎｔａｎ手術施行後で重度腎障害のある患者：投与しないこと（Ｆｏｎｔａｎ手術後患者を対象とした臨床試験では、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者は除外されている）〔２．１２、１６．６．１参照〕。９．２．３．中等度腎障害のある患者：本剤投与の適否を慎重に検討すること（成人のクレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ、小児のｅＧＦＲ３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡の患者で本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．凝固障害を伴う肝疾患の患者：投与しないこと（出血の危険性が増大するおそれがある）〔２．３参照〕。９．３．２．中等度以上の肝障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣに相当）：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある）〔２．４、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で胎盤通過性（ラット）、子宮内出血、母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率増加（ウサギ）、死産増加等の胚毒性・胎仔毒性、出生仔生存率低下及び一般状態悪化（ラット）が報告されている）〔２．５参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に移行することが報告されており、ヒトの母乳中に移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉２歳未満及び９歳以上の小児を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．３参照〕。（高齢者）高齢者：一般に腎機能などの生理機能が低下している。なお、非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第３相試験において７５歳以上の非弁膜症性心房細動患者では７５歳未満の患者と比較し、重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった。（相互作用）本剤は主としてチトクロームＰ４５０３Ａ４及び２Ｊ２（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｊ２）により代謝される。また、本剤はＰ－糖タンパク及び乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）の基質である〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル＜ノービア＞、ロピナビル・リトナビル＜カレトラ＞、アタザナビル＜レイアタッツ＞、ダルナビル＜プリジスタ、プリジスタナイーブ＞、ホスアンプレナビル＜レクシヴァ＞）、ニルマトレルビル・リトナビル＜パキロビッド＞〔２．６、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。２）．コビシスタットを含有する製剤＜ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ＞〔２．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害によりクリアランスが減少する）］。３）．次のアゾール系抗真菌剤（経口又は注射剤）（イトラコナゾール＜経口又は注射剤＞＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜経口又は注射剤＞＜ブイフェンド＞、ミコナゾール＜経口又は注射剤＞＜フロリード＞、ポサコナゾール＜経口又は注射剤＞＜ノクサフィル＞、ケトコナゾール＜経口又は注射剤＞（国内未発売））〔２．８、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。４）．エンシトレルビル＜ゾコーバ＞〔２．９参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。１０．２．併用注意：１）．抗凝固剤（ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン製剤（エノキサパリンナトリウム等）、フォンダパリヌクスナトリウム、ワルファリンカリウム等）〔１６．７．５、１６．７．９参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（両剤の抗凝固作用が相加的に増強される）］。２）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤：①．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（抗血小板剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩等）、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム等））〔７．１、７．２、８．４、１６．７．６－１６．７．８参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。②．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（抗血小板剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩等）、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム等））〔７．１、７．２、８．４、１６．７．６－１６．７．８参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では特に本剤と抗血小板剤との併用時における非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤の長期使用については、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。③．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（抗血小板剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩等）、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム等））〔７．１、７．２、８．４、１６．７．６－１６．７．８参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断し、Ｆｏｎｔａｎ手術後患者では投与中は観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。④．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。３）．血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤（アルテプラーゼ等））［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される）］。４）．フルコナゾール、ホスフルコナゾール：①．フルコナゾール、ホスフルコナゾール〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること（フルコナゾールがＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある）］。②．フルコナゾール、ホスフルコナゾール〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、Ｆｏｎｔａｎ手術後患者では治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること（フルコナゾールがＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある）］。５）．クラリスロマイシン、エリスロマイシン：①．クラリスロマイシン、エリスロマイシン〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖タンパクを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する）］。②．クラリスロマイシン、エリスロマイシン〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、Ｆｏｎｔａｎ手術後患者では治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖タンパクを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する）］。６）．リファンピシン〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が低下し抗凝固作用が減弱したとの報告がある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａ４を強力に誘導し、Ｐ－糖タンパクを誘導することにより本剤のクリアランスが増加する）］。７）．フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、出血性合併症が生じるおそれがある。１３．２．処置過量投与時、吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること。過量投与時、出血が認められる場合は、次の処置を行うこと［１）適宜、次回の投与を延期するか中止すること（消失半減期は成人で５～１３時間、小児等で１～４時間である）〔１６．１．１、１６．１．２参照〕、２）症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること、３）機械的圧迫（高度鼻出血等）、出血管理のための外科的止血、補液及び血行動態の管理、血液製剤（合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注を行う）又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること］。タンパク結合率が高いので、過量投与時、血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外において実施されたＬＡ・ａＣＬ・抗β２ＧＰ１抗体のいずれもが陽性で血栓症の既往があるＡＰＳ患者を対象とした本剤とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベント再発が、ワルファリン群６１例では認められなかったのに対し、本剤群では５９例中７例に認められた（ＬＡ：ループスアンチコアグラント、ａＣＬ：抗カルジオリピン抗体、抗β２ＧＰ１抗体：抗β２グリコプロテイン１抗体、ＡＰＳ：抗リン脂質抗体症候群）。１５．１．２．海外において実施された適応外の経カテーテル的大動脈弁置換術後１～７日後の患者を対象に本剤または抗血小板薬による治療を比較した試験において、抗血小板薬群に比較して本剤群で死亡及び血栓塞栓事象が多く認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：頭蓋内出血（０．０９％）、脳出血（０．０６％）、出血性卒中（０．０６％）、眼出血（０．２３％）、網膜出血（０．０８％）、直腸出血（１．２５％）、胃腸出血（０．７４％）、メレナ（０．５３％）、上部消化管出血（０．３６％）、下部消化管出血（０．２１％）、出血性胃潰瘍（０．１４％）、関節内出血（０．１６％）、コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血（０．０１％）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、重篤な出血等の異常が認められた場合は投与を中止すること。なお、出血に伴う合併症として、ショック、腎不全、呼吸困難、浮腫、頭痛、浮動性めまい、蒼白、脱力感があらわれることがある。また、一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症様の心虚血症状があらわれている〔１．１、２．２、８．１－８．５、９．１．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害・黄疸：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇を伴う肝機能障害（０．１～１％未満）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。１１．１．３．間質性肺疾患（頻度不明）：血痰、肺胞出血を伴う場合もあるので、咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等を行うこと）〔８．７参照〕。１１．１．４．血小板減少（頻度不明）。１１．１．５．急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（０．１～１％未満）頭痛、浮動性めまい、不眠、（０．１％未満）失神。２）．感覚器：（１～１０％未満）結膜出血、（０．１％未満）耳出血。３）．消化器：（１～１０％未満）歯肉出血、（０．１～１％未満）肛門出血、下痢、悪心、口腔内出血、血便、腹痛、便潜血、上腹部痛、消化不良、便秘、嘔吐、吐血、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、胃炎、（０．１％未満）痔核、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇。４）．循環器：（１～１０％未満）血腫、（０．１％未満）頻脈、低血圧、（頻度不明）血管偽動脈瘤形成。５）．呼吸器：（１～１０％未満）鼻出血、喀血、（０．１～１％未満）呼吸困難。６）．血液：（１～１０％未満）貧血、（０．１～１％未満）ＩＮＲ増加、ヘモグロビン減少、鉄欠乏性貧血、（０．１％未満）血小板増加症（血小板数増加等）。７）．肝臓：（０．１～１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、血中ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（０．１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、直接ビリルビン上昇、（頻度不明）ＬＤＨ上昇。８）．腎臓：（１～１０％未満）血尿、（０．１～１％未満）尿中血陽性、（０．１％未満）尿路出血、腎クレアチニン・クリアランス減少、血中クレアチニン上昇、腎機能障害、ＢＵＮ上昇。９）．生殖器：（１～１０％未満）月経過多、（０．１～１％未満）性器出血。１０）．筋・骨格系：（０．１～１％未満）四肢痛、関節痛、（０．１％未満）筋肉内出血。１１）．皮膚：（１～１０％未満）斑状出血、（０．１～１％未満）皮下出血、皮下血腫、脱毛、皮膚裂傷、（０．１％未満）擦過傷。１２）．過敏症：（０．１～１％未満）発疹、そう痒、アレルギー性皮膚炎、（０．１％未満）じん麻疹（全身性そう痒症等）、アレルギー反応、血管浮腫。１３）．その他：（１～１０％未満）挫傷、（０．１～１％未満）創傷出血、処置後出血、無力症、末梢性浮腫、食欲減退、疲労、（０．１％未満）限局性浮腫、倦怠感、創部分泌、発熱、硬膜下血腫。副作用の頻度については、非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第３相試験及び海外第３相試験、静脈血栓塞栓症患者を対象とした国内第３相試験及び海外第３相試験、小児の静脈血栓塞栓症患者を対象とした国際共同第３相試験、並びに小児のＦｏｎｔａｎ手術後患者を対象とした国際共同第３相試験の結果に基づき算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、選択的かつ直接的第Ｘａ因子阻害剤であり、経口投与で効果を示す。内因系及び外因系血液凝固カスケード中の第Ｘａ因子を本剤が阻害することで、トロンビン産生及び血栓形成が抑制される。本剤はトロンビンを阻害せず、また血小板に対する直接作用を有さない。１８．２抗血栓効果本剤は、マウス、ラット又はウサギの静脈及び動脈血栓症モデルにおいて、用量依存的に血栓形成を抑制した。また、ウサギ静脈血栓症モデルにおいて、血栓形成後の血栓の増大を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験下肢血行再建術施行後の症候性末梢動脈疾患患者６５６４例（ＩＴＴ解析対象集団。日本人４５９例を含む）を対象とし、本剤又はプラセボ（２．５ｍｇ１日２回）とアスピリン（１００ｍｇ１日１回）との併用（以下、本剤群又はプラセボ群）の有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験〔試験１７４５４（ＶＯＹＡＧＥＲ試験）〕を実施した。被験者は下肢血行再建術（外科的、又はハイブリッド型を含む血管内）が成功し、止血確認後に本剤群又はプラセボ群のいずれかに割付けられ、術後１０日以内に投与が開始された。下肢血行再建術施行後の初期治療において抗血小板剤２剤併用療法が必要な場合は、アスピリンとクロピドグレルを使用することとされ、クロピドグレルは血行再建術後最長３０日間（治験担当医師が必要と判断した場合は最長６ヵ月間）使用可能とされた。下肢血行再建術から平均５．２日後に治験薬の投与が開始され、平均投与期間は本剤群７３０．７日、プラセボ群７４５．７日であった。有効性主要評価項目は心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死、急性肢虚血又は血管系の原因による大切断の複合エンドポイントであり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された（片側ｐ＝０．００４３）。有効性主要評価項目及びその構成要素、並びに全死亡の発現数、発現率、プラセボ群に対する本剤群のハザード比は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイント本剤群（Ｎ＝３２８６）ｎ（／１００患者年）プラセボ群（Ｎ＝３２７８）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）全体集団有効性主要評価項目※５０８（６．８１）５８４（８．０１）０．８５（０．７６～０．９６）心筋梗塞１３１（１．６８）１４８（１．９０）０．８８（０．７０～１．１２）虚血性脳卒中７１（０．９０）８２（１．０４）０．８７（０．６３～１．１９）心血管死１９９（２．４７）１７４（２．１５）１．１４（０．９３～１．４０）急性肢虚血１５５（２．０１）２２７（３．０１）０．６７（０．５５～０．８２）血管系の原因による大切断１０３（１．３２）１１５（１．４８）０．８９（０．６８～１．１６）全死亡３２１（３．９８）２９７（３．６８）１．０８（０．９２～１．２７）（ＩＴＴ解析対象集団、無作為割付けから有効性の主解析のカットオフ日）※：心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死、急性肢虚血、又は血管系の原因による大切断の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人集団においては、下肢血行再建術から平均４．７日後に治験薬の投与が開始され、平均投与期間は本剤群７４８．５日、プラセボ群７７１．８日であった。有効性主要評価項目及びその構成要素、並びに全死亡の発現数、発現率、プラセボ群に対する本剤群のハザード比は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイント本剤群（Ｎ＝２３０）ｎ（／１００患者年）プラセボ群（Ｎ＝２２９）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）日本人集団有効性主要評価項目※２３（４．３５）３１（６．００）０．７２（０．４２～１．２４）心筋梗塞５（０．９１）９（１．６７）０．５４（０．１８～１．６２）虚血性脳卒中８（１．４６）８（１．４９）０．９８（０．３７～２．６０）心血管死４（０．７１）８（１．４６）０．４６（０．１４～１．５２）急性肢虚血５（０．９０）１１（２．０９）０．４４（０．１５～１．２７）血管系の原因による大切断２（０．３６）３（０．５６）０．６６（０．１１～３．９７）全死亡１４（２．５０）２２（４．０２）０．６１（０．３１～１．１８）（ＩＴＴ解析対象集団、無作為割付けから有効性の主解析のカットオフ日）※：心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死、急性肢虚血、又は血管系の原因による大切断の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性に関しては、次の成績が得られた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイント※１本剤群（Ｎ＝３２５６）ｎ（／１００患者年）プラセボ群（Ｎ＝３２４８）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）全体集団安全性主要評価項目※２６２（０．９６）４４（０．６７）１．４３（０．９７～２．１０）冠動脈バイパス術と関連のない出血６２（０．９６）４３（０．６５）１．４６（０．９９～２．１６）致死的出血６（０．０９）６（０．０９）１．０２（０．３３～３．１５）頭蓋内出血１３（０．２０）１７（０．２６）０．７８（０．３８～１．６１）臨床的に明らかな出血の徴候※３４６（０．７１）２４（０．３６）１．９４（１．１８～３．１７）冠動脈バイパス術と関連のある出血０（０）１※４（０．０２）－（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※１：ＴＩＭＩ分類に基づく※２：ＴＩＭＩ分類の「大出血」※３：５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン値の低下、ヘモグロビン値が得られていない場合は１５％以上のヘマトクリット値の低下※４：４８時間以内に実施した５単位以上の全血又は赤血球の輸血－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人集団の安全性成績は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイント※１本剤群（Ｎ＝２２９）ｎ（／１００患者年）プラセボ群（Ｎ＝２２９）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）日本人集団安全性主要評価項目※２８（１．７２）７（１．４６）１．１７（０．４３～３．２４）冠動脈バイパス術と関連のない出血８（１．７２）７（１．４６）１．１７（０．４３～３．２４）致死的出血１（０．２１）１（０．２１）１．０１（０．０６～１６．２３）頭蓋内出血１（０．２１）５（１．０４）０．２１（０．０２～１．７７）臨床的に明らかな出血の徴候※３７（１．５１）２（０．４１）３．５７（０．７４～１７．１７）冠動脈バイパス術と関連のある出血０（０）０（０）－（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※１：ＴＩＭＩ分類に基づく※２：ＴＩＭＩ分類の「大出血」※３：５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン値の低下、ヘモグロビン値が得られていない場合は１５％以上のヘマトクリット値の低下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は３２５６例中１１９例（３．７％）に認められ、主な副作用は、貧血１６例（０．５％）、発疹８例（０．２％）、下痢７例（０．２％）等であった。日本人集団における副作用は２２９例中１０例（４．４％）に認められ、主な副作用は貧血３例（１．３％）等であった。なお、本試験では、対象を絞った有害事象の収集を行い、非重篤な有害事象については、「治験薬投与中止に至った非重篤な有害事象」、「治験医師が特に懸念があると判断した非重篤な有害事象」のみを収集した。また、出血事象については、安全性評価項目として症例報告書には記録したが、有害事象としては収集しなかった。〈Ｆｏｎｔａｎ手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験小児のＦｏｎｔａｎ手術後４ヵ月以内の機能的単心室症患者（２～８歳）を対象に、本剤注）の薬物動態、薬力学、安全性及び有効性を検討する多施設共同試験（ＵＮＩＶＥＲＳＥ試験）※１を実施した。小児のＦｏｎｔａｎ手術後の機能的単心室症患者１１０例（安全性解析対象例数）に対して、本剤群では非日本人成人に本剤１０ｍｇを１日１回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整された用法・用量（小児のＦｏｎｔａｎ手術後患者に対する承認用法・用量のうち、体重３０ｋｇ未満の区分）が投与され、対照群ではアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）約５ｍｇ／ｋｇを１日１回投与した※２。いずれの群も投与期間は１２ヵ月間とし、体重増加による用量調整は第６ヵ月時点で実施した。平均投与期間は、本剤群３３１．８日、対照群３３６．４日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。※１：本試験はパートＡ及びパートＢから構成され、薬物動態及び薬力学を評価するパートＡでは非盲検、非対照とし、安全性及び有効性を評価するパートＢでは無作為化、非盲検、実薬対照とした。※２：本剤群の７６例（パートＡ１２例、パートＢ６４例）中６１例、対照群の３４例中２９例が前治療として抗血小板薬又は抗凝固薬の投与を受けていた。前治療の内訳は、ＡＳＡが本剤群４８例及び対照群２３例、ヘパリンが本剤群１８例及び対照群６例、ワルファリンが本剤群１１例及び対照群５例であった。有効性主要評価項目の発現頻度（パートＢ、治験薬投与終了までの期間）は、本剤群１．６％、対照群８．８％であった（最大の解析対象集団）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６４）対照薬（Ｎ＝３４）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）有効性主要評価項目※１１（１．６）ＮＡ３（８．８）０．０－１９．８ＮＡ：０例又は１例の場合ＣＩは算出せず（最大の解析対象集団、パートＢ、治験薬投与終了までの期間※２）※１：あらゆる血栓性イベント（静脈又は動脈）※２：治験薬の初回投与から最終来院（すなわち、最終有効性評価日；第１２ヵ月又は中止時来院）まで－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性主要評価項目である「重大な出血」の発現頻度（パートＢ、治験薬投与下）は本剤群１．６％、対照群０％であった。本剤群で認められた「重大な出血」は鼻出血であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６４）対照薬（Ｎ＝３４）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）ｎ（％）９５％ＣＩ（％）重大な出血※１１※２（１．６）ＮＡ０ＮＡ重大ではないが臨床的に問題となる出血４（６．３）０．０－１３．０３（８．８）０．０－１９．８ＮＡ：０例又は１例の場合ＣＩは算出せず（安全性解析対象集団、パートＢ、治験薬投与下）※１：安全性主要評価項目※２：成人において濃厚赤血球又は全血２単位以上に相当する量の輸血－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は、本剤が投与された小児のＦｏｎｔａｎ手術後の機能的単心室症患者７６例中２３例（３０．３％）に認められた。主な副作用は、斑状出血６例（７．９％）、鼻出血３例（３．９％）、血腫３例（３．９％）であった。本試験では、日本人小児のＦｏｎｔａｎ手術後の機能的単心室症患者９例（本剤群８例、対照群１例）が投与を受けた。本剤群、対照群ともにあらゆる血栓性イベント（静脈又は動脈）の発現は認められなかった。「重大な出血」は、本剤群１例（輸血を要する鼻出血）で認められた。注）ドライシロップ