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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59669
エリキュース錠２．５ｍｇ
| 一般名 | アピキサバン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3339004F1029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 117.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制。２）．静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者又は血栓溶解剤の使用が必要な肺血栓塞栓症や肺塞栓摘出術が必要な肺血栓塞栓症患者における有効性及び安全性は確立していないため、これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと。５．２．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉下大静脈フィルターが留置された患者における本剤の使用経験が少ないため、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮すること〔１７．１．３参照〕。
用法・用量
〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉通常、成人にはアピキサバンとして１回５ｍｇを１日２回経口投与する。なお、年齢、体重、腎機能に応じて、アピキサバンとして１回２．５ｍｇ１日２回投与へ減量する。〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉通常、成人にはアピキサバンとして１回１０ｍｇを１日２回、７日間経口投与した後、１回５ｍｇを１日２回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉次の基準に該当する患者は、出血のリスクが高く、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１回２．５ｍｇ１日２回経口投与する〔１．１、１７．１．１参照〕：８０歳以上か≦６０ｋｇかＳＣｒ≧１．５ｍｇ／ｄＬに２つ以上該当のＮＶＡＦ〔９．８高齢者の項参照〕（ＳＣｒ：血清クレアチニン、ＮＶＡＦ：非弁膜症性心房細動）。７．２．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉特に静脈血栓塞栓症発症後の初期７日間の１回１０ｍｇ１日２回投与中は、出血のリスクに十分注意すること〔１．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがあるので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断し、本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔２．２、２．３、７．１、７．２、８．１、８．２、８．１１、９．１．１、９．１．２、９．２．２、９．２．４、１３．１、１３．２参照〕。１．２．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。静脈血栓塞栓症を発症した患者が、硬膜外カテーテル留置中、もしくは脊椎麻酔後日の浅い・硬膜外麻酔後日の浅い又は腰椎穿刺後日の浅い場合は、本剤の投与を控えること。（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．〈効能共通〉臨床的に問題となる出血症状のある患者［出血を助長するおそれがある］〔１．１、８．１、８．２参照〕。２．３．〈効能共通〉血液凝固異常を有する肝疾患及び臨床的に重要な出血リスクを有する肝疾患患者［出血の危険性が増大するおそれがある］〔１．１参照〕。２．４．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉非弁膜症性心房細動で腎不全（非弁膜症性心房細動でＣＬｃｒ１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）の患者〔９．２．１参照〕（ＣＬｃｒ：クレアチニンクリアランス）。２．５．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉静脈血栓塞栓症で重度腎障害（静脈血栓塞栓症でＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）（深部静脈血栓症で重度腎障害（深部静脈血栓症でＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）及び肺血栓塞栓症で重度腎障害（肺血栓塞栓症でＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満））の患者〔９．２．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉凝固能検査（プロトロンビン時間（ＰＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）等）は、本剤の抗凝固能をモニタリングする指標とはならないため、本剤投与中は出血や貧血等の徴候を十分に観察し、また、必要に応じて、血算値（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値低下や血圧低下等の出血徴候を確認すること。臨床的に問題となる出血や貧血の徴候が認められた場合には、本剤の投与を中止し、出血の原因を確認すること。また、症状に応じて、適切な処置を行うこと〔１．１、２．２、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合、医師に連絡するよう指導すること〔１．１、２．２参照〕。８．３．〈効能共通〉抗血小板薬２剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること〔１０．２、１５．１．１参照〕。８．４．〈効能共通〉ビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）から本剤へ切り替える際には、ビタミンＫ拮抗剤の投与を中止し、ＰＴ－ＩＮＲが非弁膜症性心房細動患者では２．０未満、静脈血栓塞栓症患者では治療域の下限未満となってから本剤の投与を開始すること。８．５．〈効能共通〉本剤からビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）に切り替える際には、ＰＴ－ＩＮＲが治療域の下限を超えるまでは、本剤とワルファリンを併用すること。８．６．〈効能共通〉他の抗凝固剤（注射剤）から本剤に切り替える場合、次回に投与を予定していた時間まで間隔をあけて、本剤の投与を開始すること。ただし、抗凝固剤（ヘパリン等）の持続静注から切り替える場合は、持続静注中止と同時に本剤の投与を開始すること。８．７．〈効能共通〉本剤から他の抗凝固剤（注射剤）へ切り替える場合は、次回に投与を予定していた時間まで間隔をあけて、切り替える薬剤の投与を開始すること。８．８．〈効能共通〉待機的手術又は侵襲的手技を実施する患者では、患者の出血リスクと血栓リスクに応じて、本剤の投与を一時中止すること。出血に関して低リスクな手術・出血に関して低リスクな侵襲的手技又は出血が限定的でコントロールが可能な手術・出血が限定的でコントロールが可能な侵襲的手技を実施する場合は、前回投与から少なくとも２４時間以上の間隔をあけることが望ましい（なお、必要に応じて代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること）。また、出血に関して中～高リスクな手術・出血に関して中～高リスクな侵襲的手技又は臨床的に重要な出血を起こすおそれのある手術・臨床的に重要な出血を起こすおそれのある侵襲的手技を実施する場合は、前回投与から少なくとも４８時間以上の間隔をあけること（なお、必要に応じて代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること）。緊急を要する手術又は緊急を要する侵襲的手技を実施する患者では、緊急性と出血リスクが増大していることを十分に比較考慮すること。８．９．〈効能共通〉待機的手術、侵襲的手技等による抗凝固療法（本剤を含む）の一時的な中止は、塞栓症のリスクを増大させるので、手術後は、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること。８．１０．〈効能共通〉患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。本剤を服用し忘れた場合には、気づいたときにすぐに１回量を服用し、その後通常どおり１日２回服用するよう指導する（服用し忘れた場合でも一度に２回量を服用しないよう指導する）。８．１１．〈効能共通〉本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和が必要な場合は中和剤アンデキサネットアルファの電子添文を必ず参照し禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意を確認すること〔１．１参照〕。８．１２．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の場合、本剤の投与期間については、症例ごとの静脈血栓塞栓症の再発リスク及び出血リスクを評価した上で決定し、漫然と継続投与しないこと（国内臨床試験において、本剤を６ヵ月以上投与した経験はない）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血リスクが高い患者（先天性出血性疾患あるいは後天性出血性疾患、活動性潰瘍性消化管疾患、細菌性心内膜炎、血小板減少症、血小板疾患、活動性悪性腫瘍、出血性脳卒中の既往、コントロール不良の重度高血圧症、脳領域の最近の手術歴・脊髄領域の最近の手術歴・眼科領域の最近の手術歴等を有する患者）：出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１参照〕。９．１．２．低体重の患者：出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉腎不全（ＣＬｃｒ１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）の患者：投与しないこと（非弁膜症性心房細動で腎不全（非弁膜症性心房細動でＣＬｃｒ１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔２．４参照〕。９．２．２．〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉非弁膜症性心房細動で腎障害（非弁膜症性心房細動でＣＬｃｒ１５～５０ｍＬ／ｍｉｎ）のある患者：出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１参照〕。９．２．３．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉重度の腎障害（ＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：投与しないこと（静脈血栓塞栓症で重度腎障害（静脈血栓塞栓症でＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）（深部静脈血栓症で重度腎障害（深部静脈血栓症でＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）及び肺血栓塞栓症で重度腎障害（肺血栓塞栓症でＣＬｃｒ３０ｍＬ／ｍｉｎ未満））のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔２．５参照〕。９．２．４．〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉静脈血栓塞栓症で腎障害（静脈血栓塞栓症でＣＬｃｒ３０～５０ｍＬ／ｍｉｎ）（深部静脈血栓症で腎障害（深部静脈血栓症でＣＬｃｒ３０～５０ｍＬ／ｍｉｎ）及び肺血栓塞栓症で腎障害（肺血栓塞栓症でＣＬｃｒ３０～５０ｍＬ／ｍｉｎ））のある患者：出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝障害のある患者：重度肝障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（マウス、ラット及びウサギ）で胎仔への移行が認められている）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者：一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。非弁膜症性心房細動患者に対して本剤を投与する場合、特に８０歳以上の非弁膜症性心房細動患者に対しては、腎機能低下（血清クレアチニン１．５ｍｇ／ｄＬ以上）及び体重（６０ｋｇ以下）に応じて本剤を減量すること〔７．１、１６．６．３参照〕。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４／５によって代謝される。また、本剤はＰ－糖蛋白及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質となる〔１６．４、１６．５参照〕。１０．２．併用注意：１）．アゾール系抗真菌剤＜フルコナゾールを除く＞（イトラコナゾール、ボリコナゾール等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤の減量（１回１０ｍｇの場合は５ｍｇ、１回５ｍｇの場合は２．５ｍｇ）を考慮すること、あるいは、治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と考えられない患者には併用しないこと（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖蛋白を同時に強力に阻害するため、本剤の代謝及び排出が阻害されると考えられる）］。２）．マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）、フルコナゾール、ナプロキセン、ジルチアゼム、エンシトレルビルフマル酸〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４及び／又はＰ－糖蛋白の阻害作用により、本剤の代謝及び排出が阻害されると考えられる）］。３）．リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品：①．リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が減少するおそれがある（これらの薬剤又はセイヨウオトギリソウがＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖蛋白を同時に強力に誘導するため、本剤の代謝及び排出が促進されると考えられる）］。②．リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が減少するおそれがあり、静脈血栓塞栓症患者に対して併用した場合、本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用を避けることが望ましい（これらの薬剤又はセイヨウオトギリソウがＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖蛋白を同時に強力に誘導するため、本剤の代謝及び排出が促進されると考えられる）］。４）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）〔８．３、１５．１．１参照〕［抗血小板薬との併用は、出血リスクが増大することに注意すること（本剤は抗凝固作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある）。特に抗血小板薬２剤との併用は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、併用すること（本剤は抗凝固作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある）］。５）．抗凝固剤（ワルファリンカリウム、未分画ヘパリン、ヘパリン誘導体、低分子ヘパリン、エノキサパリンナトリウム、フォンダパリヌクスナトリウム、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、アルガトロバン水和物等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセン等）、デフィブロチドナトリウム〔１６．７．３、１６．７．５参照〕［これらの薬剤との併用により、出血の危険性が増大する可能性があるので、出血の徴候を十分に観察すること（本剤は抗凝固作用を有するため、これら薬剤と併用すると出血を助長するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与により、出血リスクが増大する〔１．１参照〕。１３．２．処置過量投与時、出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行い、また、活性炭による処置を考慮すること（外国人健康成人において、本剤２０ｍｇ経口投与後２及び６時間に活性炭を経口投与した時アピキサバンのＣｍａｘは変化しなかったがＡＵＣは約５０％及び２７％低下し消失半減期は活性炭非投与時の１３．４時間から５．３及び４．９時間に短縮した）。過量投与時、血液透析による除去は有効ではない。過量投与時、出血した場合には、症状に応じて外科的止血や新鮮凍結血漿の輸注等も考慮すること〔１．１、１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．日本人を含む急性冠症候群＜承認外効能・効果＞の患者を対象とした国際共同臨床試験において、本剤５ｍｇ１日２回群とプラセボ群の比較が行われたが、本剤群で臨床的に重要な出血増加が認められたこと等から、試験は早期に中止となったが、この試験ではほとんどの患者でアスピリン及びチエノピリジン系抗血小板薬の２剤との併用が行われていた〔８．３、１０．２参照〕。１５．１．２．海外において実施されたＬＡ・ａＣＬ・抗β２ＧＰ１抗体のいずれもが陽性で血栓症の既往があるＡＰＳ患者を対象とした直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバン）とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベント再発が、ワルファリン群６１例では認められなかったのに対し、リバーロキサバン群では５９例中７例に認められたとの報告がある（ＬＡ：ループスアンチコアグラント、ａＣＬ：抗カルジオリピン抗体、抗β２ＧＰ１抗体：抗β２グリコプロテイン１抗体、ＡＰＳ：抗リン脂質抗体症候群）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：頭蓋内出血（頻度不明）、消化管出血（０．６％）、眼内出血（０．３％）等の出血があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．２．間質性肺疾患（頻度不明）：咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．３．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．４．急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。１１．２．その他の副作用１）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症（皮疹等の薬物過敏症、アレルギー性浮腫等のアナフィラキシー反応等）。２）．神経系障害：（１％未満）味覚異常、くも膜下出血、三叉神経痛、（頻度不明）脳出血、頭蓋内出血又は脊髄内出血（硬膜下血腫及び脊髄血腫等）。３）．眼障害：（１％以上）眼出血、（１％未満）眼充血。４）．血管障害：（１％未満）血腫、（頻度不明）腹腔内出血。５）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％以上）鼻出血、（１％未満）喀血、咳嗽、（頻度不明）気道出血（肺胞出血、喉頭出血、及び咽頭出血等）。６）．胃腸障害：（１％以上）歯肉出血、胃腸出血、消化不良、便潜血陽性、（１％未満）口腔内出血、便秘、腹部不快感、上腹部痛、血便排泄、下痢、逆流性食道炎、悪心、（頻度不明）直腸出血、痔出血、後腹膜出血、吐血、マロリー・ワイス症候群、出血性消化性潰瘍。７）．肝胆道系障害：（１％未満）血中ビリルビン増加、γ－ＧＴＰ増加、肝機能異常。８）．腎及び尿路障害：（１％以上）血尿、尿中血陽性、（１％未満）尿中蛋白陽性。９）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）前立腺炎、膣出血、不規則月経、（頻度不明）不正出血、尿生殖器出血、月経過多。１０）．傷害、中毒及び処置合併症：（１％以上）挫傷、（１％未満）処置後出血、（頻度不明）外傷性出血、切開部位出血、血管偽動脈瘤。１１）．皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）円形脱毛症、皮膚そう痒症、紫斑、膿疱性乾癬、顔面腫脹、皮膚水疱、点状出血、皮膚びらん、（頻度不明）斑状出血、出血性皮膚潰瘍。１２）．その他：（１％未満）初期不眠症、疲労、血小板減少症、血中ブドウ糖変動、高尿酸血症、血中ブドウ糖増加、血中ＣＫ増加、末梢性浮腫、動悸、（頻度不明）適用部位出血、注射部位血腫、血管穿刺部位血腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アピキサバンは外因性及び内因性血液凝固経路の収束点である第Ｘａ因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用及び間接的な抗血小板作用を示す。１８．２血液凝固系に対する作用ヒト血漿を用い、アピキサバンのトロンビン産生及び血液凝固への作用を検討した。トロンビン産生試験において、アピキサバンはヒト乏血小板血漿での組織因子誘発性トロンビン産生を濃度依存的に低下させ、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は５０～１００ｎｍｏｌ／Ｌであった。アピキサバンはＩＮＲ及びａＰＴＴを濃度依存的に延長するが、２倍に延長するために必要な血漿中アピキサバン濃度はそれぞれ１．９及び７．６μｍｏｌ／Ｌであった。１８．３血小板凝集に対する作用アピキサバンは直接的なトロンビン阻害作用及び抗血小板作用はないが、トロンビン産生低下作用により組織因子で惹起した血小板凝集を間接的に抑制し、ＩＣ５０は３．５ｎｍｏｌ／Ｌであった。１８．４血栓モデルに対する作用ラット、ウサギ及びイヌの動脈及び静脈血栓モデルを用い、血栓形成への影響を検討した結果、アピキサバンは止血能を保持した用量で用量依存的な抗血栓作用を示した。これらの試験での血漿中アピキサバン濃度を測定した結果、血栓形成に対するＩＣ５０は０．１～７．５７μｍｏｌ／Ｌであった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験＜非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制＞１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験非弁膜症性心房細動患者１８，２０１例（日本人３３６例を含む）を対象に、アピキサバン５ｍｇ１日２回（以下、５ｍｇＢＩＤ）（ただし、血清クレアチニン１．５ｍｇ／ｄＬ以上、体重６０ｋｇ以下、年齢８０歳以上の３項目のうち２項目を満たす患者は２．５ｍｇ１日２回（以下、２．５ｍｇＢＩＤ））、又は対照薬としてワルファリン（ＰＴ‐ＩＮＲ２．０～３．０となるように適宜調節）を投与した二重盲検群間比較試験（ＡＲＩＳＴＯＴＬＥ試験）を実施し、主要有効性評価項目である脳卒中（虚血性、出血性、及び特定不能）又は全身性塞栓症の初回発現までの期間を指標にアピキサバンのワルファリンに対する非劣性を検証した（非劣性マージン＝１．３８及び有意水準０．０２５（片側））。［７．１参照］Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ集団を対象に解析した結果、発現率はアピキサバン群１．２７％／年に対しワルファリン群１．６０％／年であり、有効性に関してワルファリンに対し２１％の抑制（ハザード比（ＨＲ）０．７９、９５％信頼区間（ＣＩ）０．６６～０．９５）が確認され、本剤の非劣性が確認された。また、全死亡の発現率は、アピキサバン群で３．５２％／年、ワルファリン群で３．９４％／年であった（ＨＲ０．８９、９５％ＣＩ０．８０～１．００）。一方、出血性イベント（ＩＳＴＨ基準の大出血）の発現率は、アピキサバン群２．１３％／年に対してワルファリン群３．０９％／年であり、アピキサバンはワルファリンに比べ減少した（ＨＲ０．６９、９５％ＣＩ０．６０～０．８０）。また、アピキサバンとアスピリンの併用により、出血リスクは１．８％／年から３．４％／年へ増大、ワルファリンとアスピリンの併用により、２．７％／年から４．６％／年へ増大することが示された。アピキサバン群における副作用発現頻度は、２７．８％（２，５２４／９，０８８例）であった。主な副作用は、鼻出血５．０％（４５６／９，０８８例）、血尿２．６％（２３４／９，０８８例）、挫傷１．７％（１５１／９，０８８例）、血腫１．４％（１２９／９，０８８例）及び貧血１．１％（１０３／９，０８８例）であった。ＡＲＩＳＴＯＴＬＥ試験における主要有効性／安全性評価項目結果（平均投与期間：アピキサバン群１．７１年、ワルファリン群１．６８年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要有効性／安全性イベントイベント発現例数／患者数（年間イベント発現率）ハザード比（９５％信頼区間）アピキサバンワルファリン脳卒中／全身性塞栓症複合評価項目２１２／９１２０（１．２７％／年）２６５／９０８１（１．６０％／年）０．７９（０．６６、０．９５）全死亡６０３／９１２０（３．５２％／年）６６９／９０８１（３．９４％／年）０．８９（０．８０、１．００）ＩＳＴＨ基準の大出血３２７／９０８８（２．１３％／年）４６２／９０５２（３．０９％／年）０．６９（０．６０、０．８０）致死性出血１０／９０８８（０．０６％／年）３７／９０５２（０．２４％／年）－頭蓋内出血５２／９０８８（０．３３％／年）１２２／９０５２（０．８０％／年）－消化管出血１１８／９０８８（０．７６％／年）１３０／９０５２（０．８６％／年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人集団においては、有効性イベント（脳卒中／全身性塞栓症）の発現率は、アピキサバン群３／１６１例（０．８７％／年）、ワルファリン群６／１７５例（１．６７％／年）であった。また、安全性に関して、出血性イベント（ＩＳＴＨ基準の大出血）の発現率は、アピキサバン群４／１６０例（１．２６％／年）、ワルファリン群１８／１７５例（５．９９％／年）であり、日本人集団においてもアピキサバン群はワルファリン群に比べ、大出血の年間イベント発現率は低かった。また、これらの結果は、全体の結果と比較して同様の傾向がみられた。日本人集団のアピキサバン群における副作用発現頻度は、２８．１％（４５／１６０例）であった。主な副作用は、鼻出血６．９％（１１／１６０例）、皮下出血５．０％（８／１６０例）、結膜出血２．５％（４／１６０例）、挫傷、皮下血腫、便潜血及び血尿各１．９％（３／１６０例）であった。ＡＲＩＳＴＯＴＬＥ試験の日本人部分集団における主要有効性／安全性評価項目結果（平均投与期間：アピキサバン群約２．００年、ワルファリン群約１．７５年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要有効性／安全性イベントイベント発現例数／患者数（年間イベント発現率）アピキサバンワルファリン脳卒中／全身性塞栓症複合評価項目３／１６１（０．８７％／年）６／１７５（１．６７％／年）全死亡６／１６１（１．７４％／年）１１／１７５（３．０２％／年）ＩＳＴＨ基準の大出血４／１６０（１．２６％／年）１８／１７５（５．９９％／年）致死性出血０／１６０（０％／年）２／１７５（０．６５％／年）頭蓋内出血０／１６０（０％／年）６／１７５（１．９７％／年）消化管出血２／１６０（０．６３％／年）６／１７５（１．９７％／年）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩ相試験非弁膜症性心房細動患者２２２例を対象としてアピキサバン（２．５ｍｇＢＩＤ、あるいは５ｍｇＢＩＤ）についてワルファリン（ＰＴ‐ＩＮＲ２．０～３．０となるように適宜調節）を対照薬として１２週間投与で行われた部分盲検比較試験（アピキサバン２用量群は二重盲検、ワルファリン群は非盲検）（ＡＲＩＳＴＯＴＬＥ‐Ｊ試験）で、安全性主要評価項目である大出血、臨床的に重要な非大出血（ＣＲＮＭ）の複合評価項目の発現割合を解析したところ、アピキサバン２．５ｍｇＢＩＤ群１／７２例（１．４％）、アピキサバン５ｍｇＢＩＤ群１／７１例（１．４％）で、ワルファリン群４／７５例（５．３％）と比較して本剤で低かった。なお、全ての有害事象の発現割合は各群間に差は認められなかった。また、有効性に関して、脳卒中は、ワルファリン群で３／７４例（４．１％）に対してアピキサバン群では発現はなかった。全身性塞栓症、心筋梗塞、全死亡イベントに関しては、アピキサバン群、ワルファリン群ともに発現しなかった。アピキサバン２用量群における副作用発現頻度は、２３．８％（３４／１４３例）であった。主な副作用は、鼻出血３．５％（５／１４３例）、尿中血陽性２．１％（３／１４３例）であった。＜静脈血栓塞栓症患者における治療及び再発抑制＞１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験急性症候性静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）患者８０例を対象に、アピキサバン１０ｍｇＢＩＤ７日間投与後、アピキサバン５ｍｇＢＩＤ、又は対照薬としてヘパリン（ＵＦＨ）を５日間以上及びワルファリン（ＰＴ‐ＩＮＲ１．５～２．５になるように適宜調整）を６ヵ月間投与した注１）非盲検群間比較試験（ＡＭＰＬＩＦＹ‐Ｊ試験）を実施した。注１）非経口抗凝固薬による前治療として１日１回投与のフォンダパリヌクスは２回まで、３６時間を超えないＵＦＨの持続静注を可とした。治験薬投与開始日までに非経口抗凝固薬が用いられた患者数は、アピキサバン群４０例中３０例、ＵＦＨ／ワルファリン群３９例中３９例であった。また、ＶＴＥ治療の補助療法として無作為化時に下大静脈フィルターが留置されていた患者数は、アピキサバン群４０例中５例（深部静脈血栓症（ＤＶＴ）２例、肺血栓塞栓症（ＰＥ）３例）、ＵＦＨ／ワルファリン群４０例中６例（ＤＶＴ４例、ＰＥ２例）であった。［５．２参照］主要安全性評価項目である大出血／ＣＲＮＭの複合評価項目の発現割合を解析したところ、アピキサバン群３／４０例（７．５％）、ＵＦＨ／ワルファリン群１１／３９例（２８．２％）で、アピキサバン群で低かった。また、有効性に関して、ＶＴＥ／ＶＴＥ関連死の発現割合は、ＵＦＨ／ワルファリン群１／４０例（２．５％）に対し、アピキサバン群での発現はなかった。アピキサバン群における副作用発現頻度は、３２．５％（１３／４０例）であった。主な副作用は、鼻出血７．５％（３／４０例）であった。ＡＭＰＬＩＦＹ‐Ｊ試験における有効性／安全性評価項目結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性／安全性イベントイベント発現例数／患者数（発現割合）アピキサバンＵＦＨ／ワルファリンＶＴＥ／ＶＴＥ関連死０／３８（０％）１／４０（２．５％）大出血／ＣＲＮＭ３／４０（７．５％）１１／３９（２８．２％）大出血０／４０（０％）２／３９（５．１％）ＣＲＮＭ３／４０（７．５％）９／３９（２３．１％）小出血６／４０（１５．０％）１０／３９（２５．６％）全出血７／４０（１７．５％）１７／３９（４３．６％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験急性症候性静脈血栓塞栓症患者５，３９５例を対象に、アピキサバン１０ｍｇＢＩＤ７日間投与後、アピキサバン５ｍｇＢＩＤ、又は対照薬としてエノキサパリン５日間以上投与及びワルファリン（ＰＴ‐ＩＮＲ２．０～３．０になるように適宜調整）を６ヵ月投与した注２）二重盲検群間比較試験（ＡＭＰＬＩＦＹ試験）を実施した。注２）非経口抗凝固薬による前治療として１日１回投与のフォンダパリヌクス又はエノキサパリンは２回まで、１日２回投与のエノキサパリンは３回まで、３６時間を超えないＵＦＨの持続静注を可とした。ランダム化前に非経口抗凝固薬が投与されなかった患者数（前治療なし）は、アピキサバン群２，６９１例中３５８例、エノキサパリン／ワルファリン群２，７０４例中３８１例であり、非経口抗凝固薬が投与された患者数（前治療あり）は、アピキサバン群２，６９１例中２，３２７例、エノキサパリン／ワルファリン群２，７０４例中２，３１７例であった。主要有効性評価項目である症候性ＶＴＥの再発又はＶＴＥ関連死の発現割合を指標にアピキサバンのエノキサパリン／ワルファリンに対する非劣性が検証された。一方、出血性イベント（ＩＳＴＨ基準の大出血）の発現割合は、アピキサバン群０．５６％に対しエノキサパリン／ワルファリン群１．８２％であり、アピキサバン群はエノキサパリン／ワルファリン群に比べ６９％減少した（相対リスク（ＲＲ）０．３１９５％ＣＩ０．１７～０．５５、ｐ＜０．０００１）。アピキサバン群における副作用発現頻度は、１９．４％（５２０／２，６７６例）であった。主な副作用は、鼻出血２．４％（６３／２，６７６例）、挫傷１．３％（３４／２，６７６例）、月経過多１．２％（３３／２，６７６例）及び血尿１．２％（３２／２，６７６例）であった。ＡＭＰＬＩＦＹ試験における主要有効性／安全性評価項目結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要有効性／安全性イベントイベント発現例数／患者数（発現割合）相対リスク（９５％信頼区間）アピキサバンエノキサパリン／ワルファリンＶＴＥ／ＶＴＥ関連死ａ）５９／２６０９（２．２６％）７１／２６３５（２．６９％）０．８４（０．６０、１．１８）登録時：ＰＥｂ）２１／９００（２．３３％）２３／８８６（２．６０％）０．９０（０．５０、１．６１）登録時：ＤＶＴｂ）３８／１６９８（２．２４％）４７／１７３６（２．７１％）０．８３（０．５４、１．２６）ＩＳＴＨ基準の大出血１５／２６７６（０．５６％）４９／２６８９（１．８２％）０．３１（０．１７、０．５５）大出血／ＣＲＮＭ１１５／２６７６（４．３０％）２６１／２６８９（９．７１％）０．４４（０．３６、０．５５）全出血４０２／２６７６（１５．０２％）６７６／２６８９（２５．１４％）０．５９（０．５３、０．６６）ａ）非劣性の許容限界は相対リスク１．８と設定した。ｂ）対象イベントが判定されなかった患者については、ＰＥ（肺血栓塞栓症）及びＤＶＴ（深部静脈血栓症）別の部分集団には含めなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－