1.
低リスク肺塞栓症がん患者のVTE再発、リバーロキサバン18ヵ月vs. 6ヵ月(ONCO PE)/AHA2024
2024/11/21 医療一般 日本発エビデンス
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59669
一般名 | フォンダパリヌクスナトリウムキット |
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YJコード | 3339400G4028 |
剤型・規格 | キット類・7.5mg0.6mL1筒 |
薬価 | 2877.00円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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寄り道編(13)ワルファリンの歴史【臨床力に差がつく 医薬トリビア】第62回
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心房細動を伴う脳梗塞後のDOAC開始、早期vs.晩期/Lancet
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発作性夜間ヘモグロビン尿症に経口治療薬が登場/ノバルティス
2024/10/23 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59491
急性肺血栓塞栓症及び急性深部静脈血栓症の治療。(効能又は効果に関連する注意)ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な患者又は血栓溶解剤の使用が必要な患者や肺塞栓摘出術が必要な患者に対する有効性及び安全性は確認されていない。
通常、成人には、フォンダパリヌクスナトリウムとして次の用量を1日1回皮下投与する。体重50kg未満:5mg、体重50~100kg:7.5mg、体重100kg超:10mg。(用法及び用量に関連する注意)7.1.本剤は皮下注射のみに使用し、筋肉内投与はしないこと。7.2.2回目以降の投与は、1日1回ほぼ一定の時刻に投与することが望ましいが、投与時刻を変更する場合には、前回の投与から少なくとも12時間以上の間隔をあけて投与すること。7.3.本剤の投与は5日間以上とし、併用するワルファリンカリウムによる抗凝固作用が治療域に達するまで継続投与すること。治療域の決定に関しては、ワルファリンカリウムの添付文書を参照すること。なお、国内臨床試験において、急性肺血栓塞栓症患者では17日間以上、急性深部静脈血栓症患者では15日間以上投与した経験はない。7.4.本剤と併用するワルファリンカリウムは、本剤投与後72時間以内に投与を開始することが望ましい。7.5.国内臨床試験において、本剤10mg投与の使用経験はない。体重100kg超で中等度腎障害(体重100kg超でCcr30mL/min以上50mL/min未満)のある患者等では、1日7.5mgへの減量を考慮すること〔9.2.2、17.1.1、17.1.2参照〕。Ccr:クレアチニンクリアランス。
(警告)脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等は、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、行わないこと。(禁忌)2.1.本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。2.2.出血している患者(後腹膜出血、頭蓋内出血、脊椎内出血、あるいは他の重要器官における出血等)[出血を助長するおそれがある]。2.3.急性細菌性心内膜炎の患者[血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある]。2.4.重度腎障害(クレアチニンクリアランス30mL/min未満)のある患者〔9.2.1、16.6.1参照〕。(重要な基本的注意)8.1.プロトロンビン時間(PT-INR)及び活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)等の通常の凝固能検査は、本剤に対する感度が比較的低く、薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を注意深く観察し、出血等がみられた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔18.5参照〕。8.2.本剤の使用にあたっては、個々の患者の出血リスク、体重、年齢、症状(腎機能の低下、血行動態等の心機能、尿量等)を踏まえ、観察を十分に行い、出血等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。8.3.出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算(ヘモグロビン値及び血小板数)及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい〔11.1.1参照〕。8.4.血小板減少症が起こることがあるので、1週間に1回程度は臨床検査を実施するなど観察を十分に行い、急激な血小板数減少がみられた場合には、投与を中止すること。8.5.ヘパリンから本剤に切り替える場合には、本剤の投与開始時に抗凝固薬として過量にならないよう、一定の投与間隔をあけること〔17.1.1、17.1.2参照〕。8.6.本剤の注射針カバーは天然ゴムラテックスを含み、アレルギー反応を起こすことがあるので、投与に際し、問診を行うこと。また、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。(特定の背景を有する患者に関する注意)(合併症・既往歴等のある患者)9.1.1.出血する可能性が高い患者(出血傾向のある患者、消化管潰瘍の患者、頭蓋内出血後又は脳脊髄の手術後日の浅い患者や眼の手術後日の浅い患者等):出血を生じるおそれがある。9.1.2.低体重の患者:本剤の全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられるため、低体重の患者に投与する場合には本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある(国内臨床試験において、体重40kg未満の患者への使用経験がほとんどない)。9.1.3.ヘパリン起因性血小板減少症2型(HIT2型)の既往のある患者:HIT抗体との交差反応性は認められていないが、使用経験が少なく、安全性は確立していない〔18.4参照〕。(腎機能障害患者)9.2.1.重度腎障害(クレアチニンクリアランス30mL/min未満)のある患者:投与しないこと(本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある)〔2.4、16.6.1参照〕。9.2.2.中等度腎障害のある患者:本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある〔7.5、16.6.1参照〕。(肝機能障害患者)9.3.1.重度肝障害のある患者:凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。(妊婦)妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(ヒト胎盤を用いたinvitro試験では胎盤通過性はみられていないものの、妊娠ラットの反復静脈内投与試験では、わずかに胎仔への移行が確認されている)。(授乳婦)治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ラットにおいて乳汁への移行が報告されている)。(小児等)小児等を対象とした臨床試験は実施していない。(高齢者)患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇する可能性がある)。(相互作用)10.2.併用注意:抗凝固剤(ヘパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン等)、血小板凝集抑制作用を有する薬剤(アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩等)、血栓溶解剤(ウロキナーゼ、t-PA製剤等)[これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがあるので、併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること(相互に抗凝固作用を増強することが考えられる)]。(適用上の注意)14.1.薬剤調製時の注意本剤は1回投与分の規定量を充填したプレフィルドシリンジである。シリンジから気泡を除去する際に薬液を減じるおそれがあるので、気泡を除去しないことが望ましいが、もし除去する場合には、薬液を減じないよう注意すること。14.2.薬剤投与時の注意連日皮下注射する場合には、例えば左右の前側腹部と後側腹部に交互に投与するなど、注射部位を変えて行うこと。(取扱い上の注意)内容液に着色や浮遊物等の異常が認められないことを確認すること。(保管上の注意)室温保存。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。11.1.重大な副作用11.1.1.出血(15.0%):まれに後腹膜出血、頭蓋内出血・脳内出血を生じるおそれがある〔8.3参照〕。11.1.2.肝機能障害(3.3%)、黄疸(頻度不明):AST上昇、ALT上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。11.1.3.ショック(頻度不明)、アナフィラキシー(頻度不明):血圧低下、頻脈、蕁麻疹等があらわれることがある。11.2.その他の副作用1).血液:(4%未満)血小板数増加、貧血、凝固障害、(頻度不明)血小板減少症、紫斑、血小板異常。2).肝臓:(4%未満)肝機能障害、(頻度不明)高ビリルビン血症。3).精神神経系:(頻度不明)頭痛、めまい、不安、傾眠、錯乱。4).循環器:(頻度不明)低血圧。5).消化器:(頻度不明)便秘、腹痛、下痢、嘔気、嘔吐、消化不良、胃炎。6).皮膚:(4%未満)発疹、(頻度不明)皮膚そう痒。7).注射部位:(頻度不明)局所反応。8).全身症状:(頻度不明)発熱、浮腫、胸痛、疲労、下肢痛、潮紅、失神。9).その他:(頻度不明)咳嗽、低カリウム血症、創部分泌、手術部位感染、アレルギー反応、呼吸困難。
18.1作用機序フォンダパリヌクスはATIIIに高親和性に結合し、ATIIIの抗第Xa因子活性を顕著に増強させることにより、トロンビン産生を阻害する。フォンダパリヌクスの作用は第Xa因子に対して選択的であり、ヘパリンとは異なり、ATIIIの抗トロンビン活性をほとんど増強しない。18.2静脈血栓症モデルに対する効果ラットのトロンボプラスチン誘発静脈血栓症モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与により大静脈内の血栓形成を抑制し、そのED50は0.20mg/kgであった。ラットの大静脈狭窄血栓症モデル及び大静脈非狭窄血栓症モデルにおいて、静脈内投与により血栓形成を抑制し、それらのED50は0.028mg/kg及び0.074mg/kgであった。ウサギのWesslerうっ血性血栓症モデルにおいて、0.17mg/kg以上の皮下投与により、頸静脈内の血栓形成を抑制した。18.3止血に及ぼす影響ラットの皮下出血モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムはヘパリンより軽度の、用量依存性のない出血率の増加を示したが、ラットにおける治療係数(皮下出血率を3倍に増加させる用量/血栓形成を50%抑制する用量)はヘパリンや低分子ヘパリンより高値を示した。フォンダパリヌクスナトリウムはマウス及びラットの尾先端切断による出血を増大させたが、その作用はプロタミン硫酸塩の投与により、血栓形成抑制作用に影響することなく抑制された。18.4HIT抗体との交差反応性フォンダパリヌクスは血小板第4因子に対してほとんど結合せず、ヘパリン起因性血小板減少症患者血清と交差反応性を示さなかった。[9.1.3参照]18.5ヒト血液凝固時間に及ぼす影響フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg投与により、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、活性化凝固時間(ACT)、プロトロンビン時間(PT‐INR)、出血時間、線溶活性といった通常の凝固能検査に臨床上有意な影響はみられなかった。[8.1参照]
17.1有効性及び安全性に関する試験〈急性肺血栓塞栓症〉17.1.1国内第III相試験血行動態の安定している急性肺血栓塞栓症患者41例を対象に、初期治療として、フォンダパリヌクスナトリウム(31例注1)、用量は体重により規定、50kg未満:5mg、50~100kg:7.5mg、100kg超:10mg)の1日1回皮下投与又は未分画ヘパリン(10例注1)、APTTがコントロール値の1.5~2.5倍になるよう用量を調節)の持続静脈内投与を原則として5~10日間実施した(初期治療期間)。また、初期治療の開始とともにワルファリンカリウム(PT‐INRが1.5~3.0になるよう用量を調節)の併用を開始し、初期治療終了後は90日後まで単独で継続投与した(継続治療期間)。なお、フォンダパリヌクスナトリウム10mgが投与された症例はなかった。初期治療期間及び継続治療期間において、症候性の静脈血栓塞栓症の再発が認められた症例は、両群ともになかった。また、初期治療期間中にMajorbleedingが認められた症例は、両群ともになかった。31例中6例(19.4%)に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その内訳は、出血4例(12.9%)、発疹1例(3.2%)、貧血1例(3.2%)であった。[7.5、8.5参照]注1)抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前24時間以内のヘパリンの投与は可とした。フォンダパリヌクスナトリウム群19例、未分画ヘパリン群5例でヘパリンの前投与があった。なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始はヘパリンの点滴静脈内投与終了から1時間以後、ヘパリンのボーラス静脈内投与終了から2時間以後、ヘパリンの皮下投与から6時間以後との規定を設けた。〈急性深部静脈血栓症〉17.1.2国内第III相試験急性深部静脈血栓症患者39例を対象に、初期治療として、フォンダパリヌクスナトリウム(29例注2)、用量は体重により規定、50kg未満:5mg、50~100kg:7.5mg、100kg超:10mg)の1日1回皮下投与又は未分画ヘパリン(10例注2)、APTTがコントロール値の1.5~2.5倍になるよう用量を調節)の持続静脈内投与を原則として5~10日間実施した(初期治療期間)。また、初期治療の開始とともにワルファリンカリウム(PT‐INRが1.5~3.0になるよう用量を調節)の併用を開始し、初期治療終了後は90日後まで単独で継続投与した(継続治療期間)。なお、フォンダパリヌクスナトリウム10mgが投与された症例はなかった。初期治療期間及び継続治療期間において、症候性の静脈血栓塞栓症の再発が認められた症例は、両群ともになかった。また、初期治療期間中に、2単位以上の輸血を必要としたMajorbleedingが本剤投与群の1例に認められた。29例中7例(24.1%)に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その内訳は、出血5例(17.2%)、肝機能障害2例(6.9%)、凝固障害1例(3.4%)、血小板数増加1例(3.4%)であった。[7.5、8.5参照]注2)抗凝固療法の開始が必要な場合、治験薬投与開始前24時間以内のヘパリンの投与は可とした。フォンダパリヌクスナトリウム群15例、未分画ヘパリン群4例でヘパリンの前投与があった。なお、ヘパリンの前投与があった場合、治験薬投与開始はヘパリンの点滴静脈内投与終了から1時間以後、ヘパリンのボーラス静脈内投与終了から2時間以後、ヘパリンの皮下投与から6時間以後との規定を設けた。