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グラクティブ錠５０ｍｇ
| 一般名 | シタグリプチンリン酸塩水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969010F2022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 113.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはシタグリプチンとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は主に腎臓で排泄されるため、腎機能障害のある患者では、次を目安に用量調節すること〔８．３、９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。１）．中等度腎機能障害：３０ｍＬ／ｍｉｎ≦ＣｒＣｌ＜５０ｍＬ／ｍｉｎ、１．５ｍｇ／ｄＬ＜Ｃｒ≦２．５ｍｇ／ｄＬの男性、１．３ｍｇ／ｄＬ＜Ｃｒ≦２．０ｍｇ／ｄＬの女性；通常投与量２５ｍｇ１日１回、最大投与量５０ｍｇ１日１回。２）．重度腎機能障害、末期腎不全：ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｃｒ＞２．５ｍｇ／ｄＬの男性、Ｃｒ＞２．０ｍｇ／ｄＬの女性；通常投与量１２．５ｍｇ１日１回、最大投与量２５ｍｇ１日１回。ＣｒＣｌ：クレアチニンクリアランス、Ｃｒ：血清クレアチニン値（クレアチニンクリアランスに概ね相当する値）。７．２．末期腎不全患者については、血液透析との時間関係は問わない〔９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．３参照〕。８．２．本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．３．腎機能障害のある患者では本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがあるので、腎機能を定期的に検査することが望ましい〔７．１、９．２．１、１６．６．１参照〕。８．４．急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．６参照〕。８．５．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．３参照〕。８．６．本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。・高齢者。〔８．１、１１．１．３参照〕。９．１．２．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．８参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．中等度腎機能障害又は重度腎機能障害のある患者、血液透析を要する末期腎不全又は腹膜透析を要する末期腎不全の患者：これらの患者には適切な用量調節を行うこと〔７．１、７．２、８．３、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること（動物実験（ラット）において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床での最大投与量１００ｍｇ／日の約１００倍の曝露量に相当する）経口投与により、胎仔肋骨欠損、胎仔肋骨形成不全及び胎仔波状肋骨の発現率の軽度増加が認められたとの報告がある）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）腎機能に注意し、腎機能障害がある場合には適切な用量調節を行うこと（腎機能が低下していることが多い）〔７．１、７．２、１６．６．３参照〕。（相互作用）本剤は主に腎臓から未変化体として排泄され、その排泄には能動的な尿細管分泌の関与が推察される〔１６．５．１、１６．５．２参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．３参照〕［低血糖の発現に注意すること（糖尿病用薬（特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）との併用時には、本剤の血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（糖尿病用薬（特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）との併用時には、本剤の血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）］。２）．ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［本剤との併用によりジゴキシンの血漿中濃度がわずかに増加したとの報告があるので、適切な観察を行うこと（機序不明）］。３）．血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［これらの薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（これらの薬剤との併用により血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。４）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［これらの薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（これらの薬剤との併用により血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、血液透析によるシタグリプチンの除去はわずかである〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報雌雄ラットに本剤５０、１５０及び５００ｍｇ／ｋｇ／日を２年間経口投与したがん原性試験では、５００ｍｇ／ｋｇ／日群の雄ラットにおいて肝腺腫及び肝がんの発現率が増加し、同群の雌ラットにおいて肝がんの発現率が増加したとの報告がある。このラットの投与量は、臨床での最大投与量１００ｍｇ／日の約５８倍の曝露量に相当する。雌雄マウスに本剤５０、１２５、２５０及び５００ｍｇ／ｋｇ／日を２年間経口投与したがん原性試験では、本剤５００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床での最大投与量１００ｍｇ／日の約６８倍の曝露量に相当する）までの用量で、いずれの臓器においても腫瘍の発現率は増加しなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー反応（頻度不明）。１１．１．２．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）。１１．１．３．低血糖（４．２％）：低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．５、９．１．１、１０．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。１１．１．４．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．５．急性腎障害（頻度不明）。１１．１．６．急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。海外の自発報告においては、出血性膵炎又は壊死性膵炎も報告されている〔８．４参照〕。１１．１．７．間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．８．腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。１１．１．９．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。１１．１．１０．血小板減少（頻度不明）。１１．１．１１．類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（０．１～２％未満）浮動性めまい、感覚鈍麻、（頻度不明）頭痛。２）．眼障害：（０．１～２％未満）糖尿病網膜症悪化。３）．耳及び迷路障害：（０．１～２％未満）回転性めまい。４）．心臓障害：（０．１～２％未満）上室性期外収縮、心室性期外収縮、動悸。５）．呼吸、胸郭及び縦隔障害：（０．１～２％未満）鼻咽頭炎、（頻度不明）上気道感染。６）．胃腸障害：（０．１～２％未満）腹部不快感（胃不快感を含む）、腹部膨満、腹痛、上腹部痛、悪心、便秘、下痢、鼓腸、胃ポリープ、胃炎、萎縮性胃炎、びらん性胃炎、歯周炎、胃食道逆流性疾患、口内炎、（頻度不明）嘔吐。７）．肝胆道系障害：（０．１～２％未満）肝機能異常。８）．皮膚及び皮下組織障害：（０．１～２％未満）発疹、湿疹、冷汗、多汗症、（頻度不明）皮膚血管炎、じん麻疹、血管浮腫、皮膚そう痒症。９）．筋骨格系及び結合組織障害：（頻度不明）関節痛、筋肉痛、四肢痛、背部痛、ＲＳ３ＰＥ症候群。１０）．全身障害：（０．１～２％未満）空腹、浮腫、倦怠感。１１）．臨床検査：（０．１～２％未満）心電図Ｔ波振幅減少、体重増加、赤血球数減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、白血球数増加、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、血中ビリルビン増加、血中ＬＤＨ増加、ＣＫ増加、血中コレステロール増加、血中尿酸増加、血中尿素増加、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖減少、低比重リポ蛋白増加、血中トリグリセリド増加、尿中蛋白陽性。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序インクレチンであるｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１（ＧＬＰ‐１）及びｇｌｕｃｏｓｅ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＩＰ）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。シタグリプチンは、ＤＰＰ‐４酵素を阻害し、インクレチンのＤＰＰ‐４による分解を抑制する。活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖値依存的にインスリン分泌促進作用並びにグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する。１８．２ヒトＤＰＰ‐４阻害作用ヒトＤＰＰ‐４（組換え体、血清由来、ＣＡＣＯ‐２細胞由来）の活性を選択的に阻害する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３耐糖能及び糖代謝改善作用１８．３．１２型糖尿病患者において、本剤はＤＰＰ‐４活性を阻害し、血漿中の活性型ＧＬＰ‐１及びＧＩＰ濃度の約２倍の上昇、インスリン及びＣ‐ペプチドの血清中濃度の上昇、グルカゴン濃度の低下、空腹時血糖値の低下、経口グルコース負荷後又は食後過血糖の抑制をもたらした。１８．３．２正常マウスを用いたグルコース負荷試験において、本剤は血糖値の上昇を抑制する。また、このとき血漿中ＤＰＰ‐４の阻害及び血漿中ＧＬＰ‐１濃度の上昇が認められる。１８．３．３高脂肪食により肥満、高血糖及び高インスリン血症を呈し、耐糖能異常を示す食餌負荷肥満マウス（ＤＩＯマウス）において、本剤はグルコース負荷による血糖値の上昇を正常マウスと同程度まで抑制する。１８．３．４インスリン抵抗性と高血糖を特徴とする２型糖尿病モデルのｄｂ／ｄｂマウスにおいて、本剤は血糖値を正常マウスと同程度まで正常化させる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（単独療法）（１）第ＩＩ相プラセボ対照二重盲検比較試験食事／運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（３６３例）を対象に、シタグリプチン２５、５０、１００、２００ｍｇ又はプラセボを１日１回１２週間経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与２週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１２週時の結果［５０、１００ｍｇ（臨床用量）及びプラセボ］は表１の通りであった。低血糖症の副作用発現割合は、シタグリプチンとプラセボとの間で有意差はなかった。［１１．１．３参照］表１プラセボ対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）（％）投与前からの変化量プラセボとの差プラセボ０．３－シタグリプチン５０ｍｇ－０．７－１．０＊シタグリプチン１００ｍｇ－０．７－１．０＊＊ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）第ＩＩＩ相実薬対照二重盲検比較試験食事／運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（３１９例）を対象に、シタグリプチン５０ｍｇ１日１回（朝食前）又はボグリボース０．２ｍｇ１日３回（毎食直前）を１２週間経口投与した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１２週時の結果は表２の通りであった。低血糖症の副作用発現割合は、シタグリプチン投与群１．２％、ボグリボース投与群１．３％と同様であった。［１１．１．３参照］表２実薬対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）（％）食後２時間血糖値（ｍｇ／ｄＬ）空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）投与前からの変化量ボグリボースとの差投与前からの変化量ボグリボースとの差投与前からの変化量ボグリボースとの差ボグリボース０．２ｍｇ－０．３－０．４＊－３２－１９＊－９－１１＊シタグリプチン５０ｍｇ－０．７－５１－２０＊ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）第ＩＩＩ相長期投与試験食事／運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（１７７例）を対象に、シタグリプチン５０ｍｇあるいは１００ｍｇ（増量時）１日１回を５２週間経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善し、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。５２週における低血糖症の副作用発現割合は、０．６％であった。［１１．１．３参照］１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（併用療法）（１）グリメピリド、ピオグリタゾン、メトホルミン、ボグリボース、又は速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド・ミチグリニド）との併用試験食事／運動療法に加えて、経口血糖降下剤（グリメピリド：１４６例、ピオグリタゾン：１３４例、メトホルミン：１４９例、ボグリボース：１３３例、ナテグリニド又はミチグリニド：１５５例）で十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者を対象にシタグリプチン５０ｍｇ又はプラセボを１日１回、これらの基礎治療に加えて経口投与（朝食前）した。いずれの試験においても、シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１２週時の結果は表３の通りであった。その後、シタグリプチン５０ｍｇあるいは１００ｍｇ（増量時）の継続投与において、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。５２週までの併用投与時（長期投与例）における低血糖症の副作用発現割合は、グリメピリド併用時５．３％（７例／１３１例）、ピオグリタゾン併用時０．８％（１例／１３３例）、メトホルミン併用時０．７％（１例／１４５例）、ボグリボース併用時０．８％（１例／１３３例）、ナテグリニド又はミチグリニド併用時６．５％（１０例／１５３例）であった。［１１．１．３参照］表３グリメピリド、ピオグリタゾン、メトホルミン、ボグリボース、又は速効型インスリン分泌促進薬との併用試験の結果［二重盲検比較試験（１２週時）］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験名ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）（％）投与前からの変化量両群の差グリメピリド併用試験グリメピリド単独投与群０．３－０．８＊シタグリプチン併用投与群－０．５ピオグリタゾン併用試験ピオグリタゾン単独投与群０．４－０．８＊シタグリプチン併用投与群－０．４メトホルミン併用試験メトホルミン単独投与群０．３－０．７＊シタグリプチン併用投与群－０．４ボグリボース併用試験ボグリボース単独投与群０．２－０．９＊シタグリプチン併用投与群－０．８速効型インスリン分泌促進薬併用試験速効型インスリン分泌促進薬単独投与群０．４－１．０＊シタグリプチン併用投与群－０．７＊ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）インスリン製剤との併用試験食事／運動療法に加えて、インスリン製剤［混合型（速効型又は超速効型のインスリンの含有率が２５％又は３０％）、中間型、又は持効型のいずれか単剤を使用、１日投与量は８単位以上４０単位以下］で十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（２６６例）を対象に、シタグリプチン５０ｍｇ又はプラセボを１日１回、インスリン製剤による基礎治療に加えて経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１６週時の結果は表４の通りであった。その後、シタグリプチン５０ｍｇあるいは１００ｍｇ（増量時）の継続投与において、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。５２週までの併用投与時（長期投与例）における低血糖症の副作用発現割合は、１７．４％（４５例／２５８例）であった。［１１．１．３参照］表４インスリン製剤との併用試験の結果［二重盲検比較試験（１６週時）］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）（％）投与前からの変化量両群の差インスリン製剤単独投与群０．３－０．９＊シタグリプチン併用投与群－０．６＊ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－