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ビルダグリプチン錠５０ｍｇ「フェルゼン」
| 一般名 | ビルダグリプチン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969011F1110 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 18.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人には、ビルダグリプチンとして５０ｍｇを１日２回朝、夕に経口投与する。なお、患者の状態に応じて５０ｍｇを１日１回朝に投与することができる。（用法及び用量に関連する注意）中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、５０ｍｇを１日１回朝に投与するなど、慎重に投与すること〔９．２．１、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、１型糖尿病の患者［インスリンの適用である］。２．３．重度肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．４．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリンの適用である］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．２、１１．１．３参照〕。８．２．肝機能障害（肝炎を含む）があらわれることがあるので、本剤投与開始前、投与開始後１年間は少なくとも３ヵ月毎に、その後も定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．１参照〕。８．３．急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．５参照〕。８．４．本剤投与中は、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。８．５．低血糖及び低血糖症状を起こすおそれがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．３参照〕。８．６．本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心不全＜ＮＹＨＡ分類３～４＞のある患者：使用経験がなく安全性が確立していない。９．１．２．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．１、１１．１．３参照〕。９．１．３．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．６参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者：用法及び用量の調節を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（肝機能障害が悪化するおそれがある）〔２．３参照〕。９．３．２．肝機能障害＜重度肝機能障害を除く＞のある患者：肝機能障害が悪化するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット及びウサギ）で、胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）本剤は主に代謝により消失し、未変化体の尿中排泄率は２３％であった〔１６．５．１参照〕。１０．２．併用注意：１）．血糖降下作用を増強する薬剤（糖尿病用剤（スルホニルアミド系薬剤及びスルホニルウレア系薬剤、ビグアナイド系薬剤、インスリン製剤、チアゾリジン系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、イメグリミン等）、β－遮断剤、サリチル酸剤、ＭＡＯ阻害剤、フィブラート系薬剤等）〔１１．１．３参照〕［低血糖症状が起こるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の増強による）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用の増強による）］。２）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖値が上昇してコントロール不良になるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の減弱による）］。３）．アンジオテンシン変換酵素阻害剤〔１１．１．２参照〕［アンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者では、併用していない患者に比べて血管浮腫の発現頻度が高かったとの報告がある（機序は不明である）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤は血液透析により除去されない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．マウスを用いた１０４週間反復経口投与がん原性試験において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日（５０ｍｇ１日２回用量でのヒト曝露量（ＡＵＣ）の１９９倍）群の雌で乳腺腺癌の発生例数が増加し、１０００ｍｇ／ｋｇ／日群の雌及び２５０ｍｇ／ｋｇ／日以上群の雄で血管肉腫の発生例数が増加した。１５．２．２．カニクイザルの１３週間経口投与毒性試験において、５０ｍｇ１日２回用量でのヒト曝露量（ＡＵＣ）に相当する５ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、四肢皮膚病変、耳皮膚病変及び尾部皮膚病変等の皮膚病変（５ｍｇ／ｋｇ／日で投与期間中に消失した一過性皮膚水疱、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上で落屑、痂皮等、８０ｍｇ／ｋｇ／日以上で皮膚壊死等）が報告されている。また、カニクイザルの他の経口投与毒性試験において、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、個体により初回投与後に急性毒性徴候として、骨格筋壊死、血液生化学的パラメータの上昇（ＬＤＨ上昇、ＣＫ上昇、ＡＬＴ上昇及びＡＳＴ上昇）、体温低下、血圧低下又は頻脈を伴う体の先端部分の浮腫が報告されている。４０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、一部の個体で瀕死もしくは死亡が認められた一方で、生存例では症状は一過性で投与期間中に回復した。なお、同様の毒性所見は他の動物種（マウス、ラット、イヌ及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝炎、肝機能障害（いずれも頻度不明）：ＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇等を伴う肝炎又は肝機能障害があらわれることがあるので、ＡＬＴ異常又はＡＳＴ異常等の肝機能検査値異常を認めた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。黄疸や肝機能障害を示唆するその他の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、その後回復した場合でも再投与しないこと〔８．２参照〕。１１．１．２．血管浮腫（頻度不明）：アンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者では、併用していない患者に比べて血管浮腫の発現頻度が高かったとの報告がある〔１０．２参照〕。１１．１．３．低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがある。スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．５、９．１．２、１０．２、１７．１参照〕。１１．１．４．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。１１．１．５．急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．６．腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。１１．１．７．間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．８．類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１％未満）血小板数減少。２）．神経系障害：（１～５％未満）めまい、振戦、（１％未満）頭痛。３）．心臓障害：（１～５％未満）動悸。４）．血管障害：（１％未満）高血圧。５）．胃腸障害：（１～５％未満）便秘、腹部膨満、血中アミラーゼ増加、リパーゼ増加、（１％未満）鼓腸、上腹部痛、腹部不快感、胃炎、悪心、下痢、消化不良、胃食道逆流性疾患。６）．肝胆道系障害：（１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、ＡＬＰ増加、（頻度不明）胆嚢炎。７）．筋骨格系障害：（１％未満）関節痛。８）．皮膚障害：（１～５％未満）多汗症、（１％未満）湿疹、発疹、皮膚そう痒症、蕁麻疹、（頻度不明）皮膚剥脱、皮膚水疱、皮膚血管炎。９）．その他：（１～５％未満）空腹、無力症、血中ＣＫ増加、血中ＣＫ－ＭＢ増加、（１％未満）ＣＲＰ増加、末梢性浮腫、体重増加、悪寒。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）は、インスリン分泌促進作用及びグルカゴン分泌抑制作用を有し、糖代謝において重要な役割を果たしている。ビルダグリプチンは、ＤＰＰ‐４を選択的かつ可逆的に阻害し、内因性ＧＬＰ‐１の濃度を高めることで、血糖依存性にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を発揮する。１８．２ＤＰＰ‐４阻害作用ビルダグリプチンはヒト血漿ＤＰＰ‐４を濃度依存的に阻害し、ＩＣ５０値は２．７ｎＭであった。また、ビルダグリプチンは、ヒトＤＰＰ‐４（組換え体）に対して高い親和性を示し、Ｋｉ値は２～３ｎＭであった。１８．３血漿ＧＬＰ‐１に対する作用２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与すると、血漿ＧＬＰ‐１濃度が上昇した。１８．４インスリン抵抗性に対する作用２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回４１日間反復経口投与し、インスリンクランプ試験を実施したところ、インスリン抵抗性を表す指標が改善した（外国人のデータ）。１８．５血糖降下作用及び耐糖能改善作用１８．５．１前糖尿病期及び２型糖尿病のカニクイザルにビルダグリプチンを１日１回１０週間反復経口投与すると、ＨｂＡ１ｃが、投与前値に比較してそれぞれ０．６％及び１．２％低下した。１８．５．２２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与すると、食後血糖及び空腹時血糖が低下した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（２９１例）を対象に、ビルダグリプチン１０、２５、５０ｍｇ又はプラセボを１日２回１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。低血糖症の発現割合はビルダグリプチン１０、２５、５０ｍｇ及びプラセボが、それぞれ４．２％（７１例中３例）、０％（７２例中０例）、２．６％（７６例中２例）及び１．４％（７２例中１例）であった。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）プラセボ対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）（％）投与前からの変化量プラセボとの差プラセボ０．２８－ビルダグリプチン１０ｍｇ１日２回－０．５３－０．８２＃ビルダグリプチン２５ｍｇ１日２回－０．６７－０．９５＃ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回－０．９２－１．２０＃＃：ｐ＜０．００１（閉手順により検定の多重性を調整）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（２３９例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日１回、５０ｍｇ１日２回、１００ｍｇ１日１回又はプラセボを１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。投与１２週のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量（５０ｍｇ１日１回、５０ｍｇ１日２回、１００ｍｇ１日１回、プラセボ）は、それぞれ－０．７８％、－０．８６％、－０．８６％、０．１３％であり、ビルダグリプチンはプラセボに対し、いずれも有意な低下を示し（ｐ＜０．００１、有意水準５％（Ｈｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ法））、血糖コントロールを改善させた。また、低血糖症はいずれの投与群でも認められなかった。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（３８０例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回又はボグリボース０．２ｍｇ１日３回を１２週間経口投与し、実薬対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。低血糖症の発現割合はビルダグリプチンが０％（１８８例中０例）、ボグリボースが０．５％（１９２例中１例）であった。実薬対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）（％）空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）食後血糖２時間値（ｍｇ／ｄＬ）投与前からの変化量ボグリボースとの差投与前からの変化量ボグリボースとの差投与前からの変化量ボグリボースとの差ボグリボース－０．３８－－７．８１－－１９．７９－ビルダグリプチン－０．９５－０．５７※－２４．０６－１６．２５※－５１．５０－３１．７１※※：ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験食事療法、運動療法に加えスルホニルウレア剤単独で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（２０２例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回又はプラセボをスルホニルウレア剤に加え１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。投与１２週のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量はビルダグリプチンが－１．００％、プラセボが－０．０６％であり、ビルダグリプチンはプラセボに対し、有意（ｐ＜０．００１）な低下を示し、血糖コントロールを改善させた。また、低血糖症の発現割合はビルダグリプチンが２．０％（１０２例中２例）、プラセボが１．０％（１００例中１例）であった。１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（１０３例）、もしくは、食事療法、運動療法に加えスルホニルウレア剤単独で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（５３例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回もしくはスルホニルウレア剤に加えビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回を５２週間経口投与し、長期投与試験を実施した。主要評価項目は長期投与時の安全性を確認することとした。いずれも投与開始初期から血糖コントロールを改善し、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。最終評価時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量はそれぞれ－０．８０％、－０．６４％であった。また、低血糖症の発現割合はビルダグリプチン単剤投与が０％（１０３例中０例）、スルホニルウレア剤との併用療法が３．８％（５３例中２例）であった。１７．１．６国内第ＩＩＩ相試験食事療法、運動療法に加えメトホルミン、チアゾリジン剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤又は速効型インスリン分泌促進剤（グリニド）単独で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（５８例、６２例、６２例、６３例）を対象に、各薬剤に加えビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回を５２週間経口投与し、長期投与試験を実施した。主要評価項目は長期併用投与時の安全性を確認することとした。いずれも投与開始初期から血糖コントロールを改善し、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。最終評価時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量はメトホルミンとの併用では－０．７５％、チアゾリジン剤との併用では－０．９２％、α‐グルコシダーゼ阻害剤との併用では－０．９４％、グリニドとの併用では－０．６４％であった。また、低血糖症の発現割合はメトホルミンとの併用では１．７％（５８例中１例）であった。チアゾリジン剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、グリニドとの併用では低血糖症は認められなかった。［１１．１．３参照］１７．２製造販売後調査等１７．２．１国内製造販売後臨床試験食事療法、運動療法に加えインスリン製剤単独又はインスリン製剤に加えメトホルミン併用で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（１５６例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回又はプラセボをインスリン製剤併用下で１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目はＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値の投与前からの変化量とした。投与１２週のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値の変化量はビルダグリプチンが－１．０１％、プラセボが－０．１１％であり、ビルダグリプチンはプラセボに対し、有意（ｐ＜０．００１）な低下を示し、血糖コントロールを改善させた。また、低血糖症の発現割合はビルダグリプチンが６．４％（７８例中５例）、プラセボが１．３％（７８例中１例）であった。