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トラゼンタ錠５ｍｇ
| 一般名 | リナグリプチン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969014F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 122.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはリナグリプチンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．６参照〕。８．３．本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を３ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．４．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与を考慮すること（動物実験（ラット及びウサギ）で、胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用発現に留意し、経過を十分観察しながら慎重に投与すること。（相互作用）本剤は主に糞中に未変化体のまま排泄される。尿中に排泄される割合は少量である（５％）〔１６．５．２参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（スルホニルアミド系薬剤、スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、インスリン製剤、チアゾリジン系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖症状の発現に注意すること（糖尿病用薬との併用時には、本剤の血糖降下作用が増強される）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（糖尿病用薬との併用時には、本剤の血糖降下作用が増強される）］。２）．血糖降下作用を増強する薬剤（サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［更に血糖が低下する可能性があるため、併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。３）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、リファンピシン等）〔１６．７．２参照〕［血糖が上昇する可能性があるため、併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（２．１％）：低血糖があらわれることがある。特にスルホニルウレア剤と併用又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加する。スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖があらわれ、意識消失を来たす例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること〔８．１、８．４、９．１．１、１０．２、１７．１．２、１７．２．１参照〕。１１．１．２．腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。１１．１．３．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．４．類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．５．間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．６．急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）じん麻疹、血管浮腫、気管支収縮。２）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）高トリグリセリド血症、高脂血症。３）．神経系障害：（０．３％以上）浮動性めまい。４）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（０．３％以上）鼻咽頭炎、（頻度不明）咳嗽。５）．胃腸障害：（０．３％以上）腹部膨満、便秘、鼓腸、胃腸炎、（頻度不明）口内炎。６）．皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）発疹。７）．全身障害及び投与局所様態：（０．３％以上）浮腫。８）．臨床検査：（０．３％以上）体重増加、膵酵素増加（血中アミラーゼ増加、血中リパーゼ増加）、肝酵素上昇（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序リナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ‐４（ＤＰＰ‐４）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。ＤＰＰ‐４は膜結合型プロテアーゼのひとつで、腎臓、肝臓、腸、リンパ球及び血管内皮細胞など多くの組織において広く発現している。ＤＰＰ‐４の生理的基質のうち重要なものはインクレチンと呼ばれるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ‐１）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）である。ＤＰＰ‐４のペプチダーゼ活性を阻害することにより、これらの内因性インクレチンホルモンレベルの上昇によりインスリン分泌が上昇し、グルカゴン放出が抑制される。ＧＬＰ‐１とＧＩＰはいずれも、強力なグルコース依存性インスリン分泌刺激作用を発揮し、この作用により食後の血糖コントロールを改善する。１８．２薬理作用１８．２．１ＤＰＰ‐４阻害作用（１）ヒトＤＰＰ‐４（血漿、Ｃａｃｏ‐２細胞由来）の活性を選択的に阻害する（ＩＣ５０値：１～３．６ｎＭ）（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）リナグリプチンの持つ薬物動態特性により、血漿中のＤＰＰ‐４活性に対する阻害作用（８０％以上）は２４時間持続する。１８．２．２耐糖能及び糖代謝改善作用（１）正常動物において、ＧＬＰ‐１とインスリンの分泌を増大し、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した。（２）２型糖尿病を示す数種の糖尿病モデル動物（ｄｂ／ｄｂマウス、肥満ＺｕｃｋｅｒＦａｔｔｙラット、ＺＤＦラット）においても、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した。（３）重度のインスリン抵抗性を持つｄｂ／ｄｂマウスにおいて、ＨｂＡ１ｃを有意に低下した。（４）日本人の２型糖尿病患者において、血中ＧＬＰ‐１濃度を増加させ、血糖値を低下させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相単独療法試験日本人の２型糖尿病患者で、グリタゾン系薬剤以外の経口血糖降下薬（１剤又は２剤）を中止し、ウオッシュアウトした患者、もしくは経口血糖降下薬による治療を受けていない患者を対象とした。本剤５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回１２週間及び２６週間投与したとき注）の有効性、安全性、忍容性のプラセボ及びボグリボースとの比較検討及び５２週継続投与時の長期安全性の検討を行った。投与１２週後のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）のベースラインからの平均変化量は、次表のとおりであった。表５投与１２週におけるＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）（％）のベースラインからの平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－リナグリプチン５ｍｇ群ｎ＝１５９プラセボ群ｎ＝８０ベースラインからの平均変化量（ＳＥ）－０．４９（０．０６）０．３９（０．１０）リナグリプチン群とプラセボ群の比較調整平均値（ＳＥ）ａ）－０．８７（０．０９）９５％信頼区間（－１．０４、－０．７０）ｐ‐ｖａｌｕｅ＜０．０００１ａ）共分散分析：薬剤、ベースラインＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）、糖尿病の前治療薬の数をモデルに含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与２６週後のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）のベースラインからの平均変化量は、本剤５ｍｇ群（ｎ＝１５９）及びボグリボース群（ｎ＝１６２）で、それぞれ－０．４４±０．０７％（平均値±標準誤差）及び－０．１０±０．０８％（平均値±標準誤差）であった。本剤５ｍｇ群のボグリボース群に対する調整平均変化量の差は、－０．３２±０．０９％（調整平均値±標準誤差、［９５％信頼区間：－０．４９～－０．１５％］）であった。本剤５ｍｇを５２週間投与した時のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）は、投与開始４週後から有意な低下が認められ、１８週後まで更に低下し（－０．５５±０．０９％［平均値±標準誤差］）、５２週後でも効果が持続していた。本剤５ｍｇの５２週間投与における副作用の発現割合は１０．２％（２７／２６６例）であった。主な副作用は便秘１．９％（５／２６６例）、腹部膨満１．９％（５／２６６例）、鼓腸１．５％（４／２６６例）であり、低血糖は認められなかった。注）本剤の国内承認用量は５ｍｇである。１７．１．２国内第ＩＩＩ相併用療法長期投与試験既存の経口血糖降下薬であるビグアナイド薬、速効型インスリン分泌促進薬、チアゾリジン薬、スルホニルウレア剤又はα‐グルコシダーゼ阻害薬による治療にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な日本人２型糖尿病患者に本剤５ｍｇ１日１回５２週間投与したときの安全性及び有効性を評価した。このうちスルホニルウレア剤、又はα‐グルコシダーゼ阻害薬を基礎治療薬とし、スクリーニング時のｅＧＦＲが６０ｍＬ／分以上の患者を対象として、メトホルミンが投与される対照群を設け、本剤の安全性及び有効性をメトホルミンと比較した。主要評価項目は長期投与時の安全性を確認することとした。副作用の発現割合は、ビグアナイド薬併用時１１．０％（９／８２例）、速効型インスリン分泌促進薬併用時１０．６％（７／６６例）、チアゾリジン薬併用時５．４％（４／７４例）、スルホニルウレア剤併用時１４．０％（２０／１４３例）、α‐グルコシダーゼ阻害薬併用時９．４％（８／８５例）であった。低血糖症の副作用発現割合は、ビグアナイド薬併用時０％（０／８２例）、速効型インスリン分泌促進薬併用時０％（０／６６例）、チアゾリジン薬併用時１．４％（１／７４例）、スルホニルウレア剤併用時１１．９％（１７／１４３例）、α‐グルコシダーゼ阻害薬併用時１．２％（１／８５例）であった。その他の安全性は、各基礎治療薬群でほぼ同等であった。また、いずれの群においても、本剤の追加投与５２週後のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）の平均値及びベースラインからの平均変化量は、次表のとおりであった。［１１．１．１参照］表６投与５２週におけるＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）（％）のベースラインからの平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－併用薬剤ｎＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）（％）平均値（ＳＤ）９５％信頼区間ビグアナイド薬ベースライン８２７．９８（０．７５）－投与５２週後８２７．１０（０．８２）－ベースラインからの平均変化量８２－０．８８（０．６４）（－１．０２、－０．７４）速効型インスリン分泌促進薬ベースライン６３７．９２（０．８２）－投与５２週後６３７．１９（０．７５）－ベースラインからの平均変化量６３－０．７３（０．６５）（－０．８９、－０．５７）チアゾリジン薬ベースライン７３７．８６（０．８３）－投与５２週後７３７．０７（０．７４）－ベースラインからの平均変化量７３－０．７９（０．５０）（－０．９０、－０．６７）スルホニルウレア剤ベースライン１４０８．１２（０．７８）－投与５２週後１４０７．４２（０．９１）－ベースラインからの平均変化量１４０－０．７０（０．７０）（－０．８２、－０．５９）α‐グルコシダーゼ阻害薬ベースライン８５７．８７（０．７５）－投与５２週後８５６．９６（０．７５）－ベースラインからの平均変化量８５－０．９１（０．６１）（－１．０４、－０．７８）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．２製造販売後調査等１７．２．１インスリン製剤との併用療法国際共同製造販売後臨床試験基礎インスリン製剤（中間型、持効型溶解）のみによる治療、もしくは基礎インスリン製剤に加えてメトホルミン及び／又はα‐グルコシダーゼ阻害薬併用による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者３０２例（日本人１０２例を含む）を対象に、本剤５ｍｇ１日１回２４週間（日本人のみ５２週間）投与して有効性、安全性並びに忍容性のプラセボとの比較検討を行った。２４週におけるＨｂＡ１ｃ（主要評価項目：ＮＧＳＰ）のベースラインからの調整平均変化量は次表のとおりであった。また、５２週におけるＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）のベースラインからの調整平均変化量（日本人患者のみの結果）は、本剤５ｍｇ群（ｎ＝５１）及びプラセボ群（ｎ＝５０）で、それぞれ－０．８６±０．０８％（調整平均値±標準誤差）及び－０．２９±０．０９％（調整平均値±標準誤差）、本剤５ｍｇ群のプラセボ群に対する調整平均変化量の差は－０．５８±０．１２％（調整平均値±標準誤差、［９５％信頼区間：－０．８２～－０．３４％］）であった。２４週までの低血糖の副作用発現割合は本剤５ｍｇ群で１３．９％（２１／１５１例）、プラセボ群で９．３％（１４／１５１例）であった。また、５２週までの低血糖の副作用発現割合（日本人患者のみの結果）は、本剤５ｍｇ群で２６．９％（１４／５２例）、プラセボ群で１８．０％（９／５０例）であった。［１１．１．１参照］表７投与２４週におけるＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）（％）のベースラインからの調整平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団リナグリプチン５ｍｇ群ｎ＝１４７プラセボ群ｎ＝１４５ベースラインからの調整平均変化量（ＳＥ）－１．０１（０．０６）－０．３８（０．０７）リナグリプチン群とプラセボ群の比較調整平均値（ＳＥ）－０．６３（０．０９）９５％信頼区間（－０．８１、－０．４６）ｐ‐ｖａｌｕｅ＜０．０００１ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ）：治療、週、週と治療の交互作用、ベースラインのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）、ベースラインのインスリン投与量、及び週とベースラインのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）の交互作用をモデルに含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－