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テネリアＯＤ錠２０ｍｇ
| 一般名 | テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969015F3021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 106.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはテネリグリプチンとして２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら４０ｍｇ１日１回に増量することができる。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。８．３．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．４．本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確立されていない。８．５．急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心不全＜ＮＹＨＡ分類３～４＞のある患者：使用経験がなく、安全性が確立していない。９．１．２．次に掲げる患者又は状態：低血糖を起こすおそれがある［１）脳下垂体機能不全又は副腎機能不全、２）栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態、３）激しい筋肉運動、４）過度のアルコール摂取者］〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．４．ＱＴ延長を起こしやすい患者（先天性ＱＴ延長症候群等ＱＴ延長の既往歴又はＴｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓの既往歴のある患者、重度徐脈等の不整脈又はその既往歴のある患者、うっ血性心不全等の心疾患のある患者、低カリウム血症の患者等）：ＱＴ延長を起こすおそれがある。海外臨床試験において本剤１６０ｍｇを１日１回投与したときにＱＴ延長が報告されている〔１７．３．１参照〕。本剤の承認用量は通常、２０ｍｇ／日であり、最大用量は４０ｍｇ／日である。（肝機能障害患者）９．３．１．高度肝機能障害のある患者：これらの患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類で合計スコア９超）を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。（相互作用）本剤は、主としてＣＹＰ３Ａ４及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ（ＦＭＯ１及びＦＭＯ３）により代謝される〔１６．４．２参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（スルホニルウレア系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン製剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖症状が起こるおそれがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）。特に、スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。２）．血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断剤、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［更に血糖が低下する可能性があるため、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。３）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖が上昇する可能性があるため、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。４）．ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（クラス１Ａ抗不整脈薬（キニジン硫酸塩水和物、プロカインアミド塩酸塩等）、クラス３抗不整脈薬（アミオダロン塩酸塩、ソタロール塩酸塩等））［ＱＴ延長等が起こるおそれがある（これらの薬剤では単独投与でもＱＴ延長がみられている）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、末期腎不全患者では、血液透析によってテネリグリプチンは投与量の１５．６％が除去されたとの報告がある〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報カニクイザルを用いた５２週間反復経口投与毒性試験において、７５ｍｇ／ｋｇ／日投与で尾表皮剥脱・尾表皮痂皮・尾表皮潰瘍、四肢表皮剥脱・四肢表皮痂皮・四肢表皮潰瘍及び耳介表皮剥脱・耳介表皮痂皮・耳介表皮潰瘍等の皮膚症状が認められた。このときのＡＵＣ０－２４ｈｒは、１日４０ｍｇをヒトに投与したときの約４５倍に達していた。なお、同様の毒性所見は、他の動物種（ラット、マウス及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（１．１～８．９％）：低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来たす例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔８．１、８．３、９．１．２、１０．２、１７．１．２、１７．１．３、１７．２．１参照〕。１１．１．２．腸閉塞（０．１％）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。１１．１．３．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．４．間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．５．類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．６．急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．５参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神・神経系：（頻度不明）浮動性めまい。２）．消化器：（０．１～１％未満）便秘、腹部膨満、腹部不快感、悪心、腹痛、鼓腸、口内炎、胃ポリープ、結腸ポリープ、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、下痢、食欲減退、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇。３）．肝臓：（０．１～１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（０．１％未満）ＡＬＰ上昇。４）．腎臓・泌尿器系：（０．１～１％未満）蛋白尿、尿ケトン体陽性、尿潜血。５）．皮膚：（０．１～１％未満）湿疹、発疹、皮膚そう痒、アレルギー性皮膚炎。６）．筋骨格系：（頻度不明）関節痛。７）．その他：（０．１～１％未満）ＣＫ上昇、血清カリウム上昇、倦怠感、アレルギー性鼻炎、血清尿酸上昇、（頻度不明）末梢性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）は、食事に応答して消化管から分泌され、膵臓からのインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制することで、食後血糖を調節している。テネリグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ‐４（ＤＰＰ‐４）活性の阻害によりＧＬＰ‐１の分解を抑制し、活性型ＧＬＰ‐１の血中濃度を増加させることにより、血糖低下作用を発揮する。１８．２ＤＰＰ‐４阻害作用及びＧＬＰ‐１分解抑制作用・テネリグリプチンはヒト血漿中ＤＰＰ‐４活性を濃度依存的に阻害し、そのＩＣ５０値は１．７５ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。・テネリグリプチンはラット血漿中の活性型ＧＬＰ‐１の分解を濃度依存的に抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。・インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるＺｕｃｋｅｒＦａｔｔｙラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血漿中活性型ＧＬＰ‐１濃度及び血漿中インスリン濃度を増加させた。・２型糖尿病患者において、テネリグリプチン２０ｍｇの１日１回投与は血漿中ＤＰＰ‐４活性を阻害し、血漿中活性型ＧＬＰ‐１濃度を増加させた。１８．３耐糖能改善作用・インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるＺｕｃｋｅｒＦａｔｔｙラットを用いた糖負荷試験において、テネリグリプチンは単回投与により血糖値上昇を抑制した。・２型糖尿病患者において、テネリグリプチン２０ｍｇの１日１回投与は、朝食、昼食及び夕食後血糖並びに空腹時血糖を改善した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１単独療法（１）国内第ＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験：用量設定試験）食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、テネリグリプチンとして１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又はプラセボを１日１回１２週間投与した。１２週時における投与開始からのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量のプラセボ群との差（最小二乗平均値［９５％信頼区間］）は、２０ｍｇ投与群（７９例）で－０．９０［－１．０６、－０．７５］％、４０ｍｇ投与群（８１例）で－１．０１［－１．１６、－０．８６］％であった。低血糖の副作用発現割合は、２０ｍｇ投与群で０％（０例／７９例）、４０ｍｇ投与群で３．７％（３例／８１例）であった。（普通錠のデータ）（２）国内第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験：検証的試験）食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（２０３例）を対象に、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又はプラセボを１日１回１２週間投与した。結果は次表のとおりであった。低血糖の副作用はテネリグリプチン投与群に認められなかった。（普通錠のデータ）表プラセボ対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前からの変化量プラセボ群ｎ＝１０４テネリグリプチン２０ｍｇ群ｎ＝９９両群の差ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）０．１７±０．０５－０．６２±０．０５－０．７９※［－０．９４、－０．６４］空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）－０．２±１．８－１９．２±１．８－１９．０※［－２４．０、－１３．９］食後２時間血糖（ｍｇ／ｄＬ）－３．２±３．６－４７．９±３．５－４４．７※［－５４．６、－３４．８］最小二乗平均値±標準誤差※ｐ＜０．０００１、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２他の血糖降下薬との併用療法（１）国内第ＩＩＩ相試験（スルホニルウレア系薬剤との併用療法）食事療法及び運動療法に加えてグリメピリドで血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（１９４例）を対象に、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又はプラセボを１日１回１２週間投与した。結果は次表のとおりであった。表グリメピリドとの併用試験（１２週時）（二重盲検比較試験）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前からの変化量プラセボ群（グリメピリド単独投与群）ｎ＝９８テネリグリプチン２０ｍｇ群（グリメピリド併用投与群）ｎ＝９６両群の差ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）０．２９±０．０６－０．７１±０．０６－１．００※［－１．１６、－０．８４］最小二乗平均値±標準誤差※ｐ＜０．０００１、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１２週以降、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又は４０ｍｇ（増量時）を１日１回グリメピリドと併用し５２週まで継続投与したとき、５２週時における投与開始からのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（平均値±標準偏差）は、－０．５６±０．８７％（９６例）であった。５２週までの低血糖の副作用発現割合は、７．３％（７例／９６例）であった。（普通錠のデータ）［１１．１．１参照］（２）国内第ＩＩＩ相試験（チアゾリジン系薬剤との併用療法）食事療法及び運動療法に加えてピオグリタゾンで血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（２０４例）を対象に、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又はプラセボを１日１回１２週間投与した。結果は次表のとおりであった。表ピオグリタゾンとの併用試験（１２週時）（二重盲検比較試験）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前からの変化量プラセボ群（ピオグリタゾン単独投与群）ｎ＝１０１テネリグリプチン２０ｍｇ群（ピオグリタゾン併用投与群）ｎ＝１０３両群の差ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）－０．２０±０．０５－０．９４±０．０４－０．７４※［－０．８７、－０．６２］最小二乗平均値±標準誤差※ｐ＜０．０００１、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１２週以降、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又は４０ｍｇ（増量時）を１日１回ピオグリタゾンと併用し５２週まで継続投与したとき、５２週時における投与開始からのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（平均値±標準偏差）は、－０．８６±０．６６％（１０３例）であった。５２週までの低血糖の副作用発現割合は、１．９％（２例／１０３例）であった。（普通錠のデータ）［１１．１．１参照］１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）（単独及びグリニド系薬剤、ビグアナイド系薬剤又はα‐グルコシダーゼ阻害剤との併用）食事療法及び運動療法、又は食事療法及び運動療法に加えてグリニド系薬剤、ビグアナイド系薬剤あるいはα‐グルコシダーゼ阻害剤で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（４６２例）を対象に、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又は４０ｍｇ（増量時）を１日１回５２週間投与した。５２週時における投与開始からのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（平均値±標準偏差）は、単独療法で－０．６３±０．６４％（２１２例）、グリニド系薬剤併用で－０．７６±０．７０％（８０例）、ビグアナイド系薬剤併用で－０．７８±０．７５％（９５例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用で－０．８９±０．６４％（７５例）であった。５２週までの低血糖の副作用発現割合は、単独療法で１．４％（３例／２１２例）、グリニド系薬剤併用で３．８％（３例／８０例）、ビグアナイド系薬剤併用で１．１％（１例／９５例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用で１．３％（１例／７５例）であった。（普通錠のデータ）［１１．１．１参照］１７．２製造販売後調査等１７．２．１製造販売後臨床試験（インスリン製剤との併用療法）食事療法及び運動療法に加えてインスリン製剤単剤治療（混合型（速効型又は超速効型のインスリンの含有率が２５％又は３０％）、中間型又は持効型溶解のいずれかを単剤で使用、１日投与量は８単位以上４０単位以下）で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（１４８例）を対象に、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又はプラセボを１日１回１６週間投与した。結果は次表のとおりであった。表本剤とインスリン製剤との併用試験（１６週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前からの変化量プラセボ群（インスリン単独投与群）ｎ＝７１テネリグリプチン２０ｍｇ群（インスリン併用投与群）ｎ＝７７両群の差ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）－０．０７±０．０８－０．８７±０．０８－０．８０※［－１．０２、－０．５８］最小二乗平均値±標準誤差※ｐ＜０．００１、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１６週以降、テネリグリプチンとして２０ｍｇ又は４０ｍｇ（増量時）を１日１回インスリン製剤と併用し５２週まで継続投与したとき、５２週時における投与開始からのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（平均値±標準偏差）は、－０．８１±０．９３％（７７例）であった。５２週までの低血糖の副作用発現割合は、１５．６％（１２例／７７例）であった。（普通錠のデータ）［１１．１．１参照］１７．３その他１７．３．１心電図に対する影響健康成人にテネリグリプチンとして４０ｍｇ又は１６０ｍｇを１日１回４日間、反復経口投与したときのプラセボ補正したＱＴｃＩ（個人ごとに補正したＱＴｃ）間隔変化の最大平均値（及び９０％信頼区間上限値）は、４０ｍｇ群の投与終了後３時間で３．９（７．６）ｍｓｅｃ、１６０ｍｇ群の投与終了後１．５時間で９．３（１３．０）ｍｓｅｃであった（外国人及び普通錠のデータ）。［９．１．４参照］本剤の承認用量は通常、２０ｍｇ／日であり、最大用量は４０ｍｇ／日である。