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スーグラ錠５０ｍｇ
| 一般名 | イプラグリフロジンＬ－プロリン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969018F2029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 170.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．２型糖尿病。２）．１型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉重度腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと〔８．３、９．２．１、１６．６．１参照〕。５．２．〈効能共通〉中等度腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．３、９．２．２、１６．６．１、１７．１．１１、１７．１．１２参照〕。５．３．〈効能共通〉本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。５．４．〈１型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ適切なインスリン治療を十分に行った上で、血糖コントロールが不十分な場合に限ること。
用法・用量
〈２型糖尿病〉通常、成人にはイプラグリフロジンとして５０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量することができる。〈１型糖尿病〉インスリン製剤との併用において、通常、成人にはイプラグリフロジンとして５０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈１型糖尿病〉本剤はインスリン製剤の代替薬ではないため、インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こるおそれがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないこと〔８．６、１１．１．４参照〕。７．２．〈１型糖尿病〉本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討すること（ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意すること）、なお、臨床試験では、インスリン製剤の１日投与量は１５％減量することが推奨された〔８．６、１１．１．１、１１．１．４、１７．１．１３参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡［輸液、インスリン製剤による速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３カ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。８．３．本剤投与により、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること〔５．１、５．２、９．２．１、９．２．２参照〕。８．４．尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．５．本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること）〔９．１．３、９．８高齢者の項、１０．２、１１．１．３参照〕。８．６．本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること。（１）．悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。（２）．特に、１型糖尿病患者、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。（３）．患者に対し、次の点を指導すること。・ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。前記３点に加えて、特に、１型糖尿病患者に対しては、ケトアシドーシス発現リスクが高いことも説明すること。〔７．１、７．２、１１．１．４参照〕。８．７．排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。８．８．本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。８．９．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者。・栄養不良状態、るいそう、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態の患者。・激しい筋肉運動を行った状態。・過度にアルコールを摂取した状態。〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．４、１１．１．２参照〕。９．１．３．脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）：本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある〔８．５、１０．２、１１．１．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者：投与しないこと（本剤の効果が期待できない）〔５．１、８．３、１６．６．１参照〕。９．２．２．中等度腎機能障害のある患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤の効果が十分に得られない可能性がある）〔５．２、８．３、１６．６．１、１７．１．１１、１７．１．１２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害のある患者：低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤等を使用すること。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂拡張及び尿細管拡張が報告されている。また、本剤の動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行及び出生仔体重増加抑制が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．５、１１．１．３参照〕。（相互作用）本剤は主としてＵＧＴ２Ｂ７によるグルクロン酸抱合代謝を受ける〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬：①．糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［低血糖の発現に注意し、特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はＧＬＰ－１受容体作動薬の減量を検討すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。②．糖尿病用薬（インスリン製剤）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［１型糖尿病患者においてインスリン製剤を減量する場合、ケトアシドーシス等のリスクが高まるため、過度の減量に注意すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。③．糖尿病用薬（チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤等）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［低血糖の発現に注意すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。２）．血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、フィブラート系薬剤等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。３）．血糖降下作用を減弱する薬剤（副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。４）．利尿作用を有する薬剤（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬等）〔８．５、９．１．３、１１．１．３参照〕［利尿作用が過剰にみられるおそれがあるため、必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること（利尿作用が増強されるおそれがある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清１，５－ＡＧ（１，５－アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖、血清１，５－ＡＧの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報雌雄ラットに本剤１２．５、４０、１２５、２５０ｍｇ／ｋｇ／日（２５０ｍｇ／ｋｇ／日群は雌のみで実施）を１０４週間反復経口投与したがん原性試験において、４０ｍｇ／ｋｇ／日以上の雄及び１２５ｍｇ／ｋｇ／日以上の雌で副腎髄質褐色細胞腫の発生頻度増加が認められた。ラットに本剤４０ｍｇ／ｋｇ／日（雄）又は１２５ｍｇ／ｋｇ／日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（ＡＵＣ２４ｈ）は、最大臨床推奨用量（１日１回１００ｍｇ）の約１０倍又は約６０倍であった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（１．０％＊）：低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔７．２、８．１、８．９、９．１．１、１０．２、１７．１．１－１７．１．１４参照〕。１１．１．２．腎盂腎炎（０．１％）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）、敗血症（頻度不明）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．４、９．１．２参照〕。１１．１．３．脱水（０．２％）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている）〔８．５、９．１．３、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。１１．１．４．ケトアシドーシス（頻度不明）：ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある〔７．１、７．２、８．６、１０．２参照〕。１１．１．５．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）。＊：承認時までの国内の臨床試験（他の糖尿病薬と併用しない場合）の試験結果に基づいている。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１％未満）貧血。２）．眼障害：（１％未満）糖尿病網膜症、（頻度不明）眼瞼浮腫。３）．胃腸障害：（１～５％未満）便秘、（１％未満）下痢、胃炎、胃食道逆流性疾患、上腹部痛、腹部膨満、齲歯、悪心、（頻度不明）嘔吐。４）．全身障害及び投与局所様態：（１～５％未満）口渇、体重減少、（１％未満）空腹、倦怠感、（頻度不明）顔面浮腫、脱力感。５）．肝胆道系障害：（１％未満）肝機能異常、脂肪肝。６）．感染症：（１～５％未満）膀胱炎、（１％未満）鼻咽頭炎、外陰部膣カンジダ症、細菌尿。７）．代謝及び栄養障害：（１％未満）ケトーシス。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）筋痙縮、（頻度不明）筋肉痛、背部痛。９）．神経系障害：（１％未満）糖尿病性ニューロパチー、浮動性めまい、体位性めまい、頭痛、感覚鈍麻。１０）．腎及び尿路障害：（５％以上）頻尿、（１～５％未満）多尿、（１％未満）尿管結石、腎結石症。１１）．生殖系及び乳房障害：（１～５％未満）陰部そう痒症。１２）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％未満）上気道炎症。１３）．皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）湿疹、発疹、蕁麻疹、薬疹、皮膚そう痒症［投与初期に比較的多く発現していることから、投与後は十分な観察を行い、症状がみられた場合は投与を中止するなどし、必要に応じて皮膚科専門医と相談して適切な処置を行うこと］。１４）．血管障害：（１％未満）高血圧。１５）．臨床検査：（１～５％未満）尿中β２ミクログロブリン増加、血中ケトン体増加、（１％未満）尿中β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加、尿潜血陽性、尿中アルブミン／クレアチニン比増加、尿中ケトン体陽性、尿中α１ミクログロブリン増加、尿量増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｎａ＋／グルコース共輸送担体（ＳＧＬＴ：Ｎａ＋‐ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）は、Ｎａ＋の濃度勾配を駆動力としてグルコースを細胞内へ能動輸送するトランスポーターである。ヒトにおけるＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の機能について、消化管におけるグルコース吸収はＳＧＬＴ１が、腎近位尿細管におけるグルコース再吸収はＳＧＬＴ２が、それぞれ主たる役割を担っていることが明らかになっている。イプラグリフロジンは腎近位尿細管に発現するＳＧＬＴ２を阻害し、血液中の過剰なグルコースを体外に排出することで血糖降下作用を発揮する。１８．２薬理作用１８．２．１ヒトＳＧＬＴ２阻害作用イプラグリフロジンは、ヒトＳＧＬＴ２に対して選択的な阻害作用を示し、その５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、７．３８ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＳＧＬＴ１に対するＩＣ５０値は、１８８０ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎｖｉｔｒｏ試験）。１８．２．２尿中グルコース排泄促進作用及び血糖降下作用イプラグリフロジンは、正常マウス、ニコチンアミド／ストレプトゾトシン誘発軽症２型糖尿病マウス及び２型糖尿病ＫＫ‐Ａｙマウスにおいて単回経口投与により投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた。また、イプラグリフロジンは、それらのマウスにおいて単回経口投与により液体栄養剤負荷後の血糖値上昇を抑制した。更に、イプラグリフロジンは２型糖尿病ＫＫ‐Ａｙマウス並びにｄｂ／ｄｂマウスにおいて、１日１回２８日間の反復経口投与によりＨｂＡ１ｃ低下作用を示した。イプラグリフロジンは、ストレプトゾトシン誘発１型糖尿病ラットにおいて単回経口投与により投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量を増加させ、グルコース溶液負荷後の血糖値上昇を抑制した。更に１日１回２８日間の反復経口投与によりＨｂＡ１ｃ低下作用を示した。２型糖尿病患者を対象に、本剤５０ｍｇ、１００ｍｇ又はプラセボを１日１回１４日間投与したところ、本剤投与群において最終投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量はベースラインから増加した。また、空腹時血糖値はベースラインから減少した。１型糖尿病患者を対象に、本剤２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又はプラセボを１日１回１４日間投与したところ、本剤投与群において初回投与後及び最終投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量はベースラインから増加した。また、空腹時血糖値はベースラインから減少した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験いずれの試験もＬＯＣＦ（Ｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄ）法を適用した。〈２型糖尿病〉○単独療法１７．１．１国内第ＩＩ相二重盲検比較試験食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、本剤（１２．５、２５、５０、１００ｍｇ）注）又はプラセボを１日１回１２週間投与した。ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値）のベースラインから最終評価時までの変化量について、プラセボ（６９例）との調整済み平均値の差［９５％信頼区間］は２５ｍｇ（７４例）で－０．９７％［－１．２１０、－０．７２１］、５０ｍｇ（７２例）で－１．２９％［－１．５３６、－１．０４１］、１００ｍｇ（７２例）で－１．３１％［－１．５５４、－１．０６０］であった。低血糖症状の副作用発現割合は本剤１００ｍｇで１．４％（７２例中１例）、本剤１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、プラセボは０％（７４例、７４例、７２例、６９例中０例）であった。［１１．１．１参照］１７．１．２国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、本剤５０ｍｇ又はプラセボを１日１回１６週間投与した。結果は次表のとおりであった。低血糖症状の副作用発現割合は本剤５０ｍｇ及びプラセボでそれぞれ０％（６２例中０例）及び０％（６７例中０例）であった。［１１．１．１参照］第ＩＩＩ相二重盲検比較試験の結果（最終評価時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＨｂＡ１ｃ（％）空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースラインの平均値（標準偏差）ベースラインからの変化量の平均値（標準偏差）プラセボとの調整済み平均値の差［９５％信頼区間］ａベースラインからの変化量の平均値（標準偏差）プラセボとの調整済み平均値の差［９５％信頼区間］ｂプラセボ（ｎ＝６７）８．２５（０．６７８）０．５４（１．００３）－６．３（３０．０５）－本剤５０ｍｇ（ｎ＝６２）８．４０（０．８５７）－０．７６（０．６９７）－１．２４※［－１．５３７、－０．９５０］－４０．２（３３．３４）－４５．８※［－５５．５０、－３６．１０］ａ：共分散分析（投与群、スクリーニング期開始前８週以内の血糖降下薬投与の有無及びベースラインのＨｂＡ１ｃ値をモデルに含む）ｂ：共分散分析（投与群、スクリーニング期開始前８週以内の血糖降下薬投与の有無及びベースラインの空腹時血糖値をモデルに含む）※：Ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内長期投与試験（２４週）食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（１７４例）を対象に、本剤５０ｍｇを１日１回２４週間投与した結果、ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースライン（７．６５±０．６６３％）から最終評価時までの変化量は－０．３２±０．６７１％であった。低血糖症状の副作用発現割合は１．７％（１７４例中３例）であった。［１１．１．１参照］１７．１．４国内長期投与試験（５２週）食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（１８２例）を対象に、本剤５０ｍｇ又は１００ｍｇ（増量時）を１日１回５２週間投与した結果、ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースライン（７．９３±０．７９１％）から最終評価時までの変化量は－０．５１±０．８０６％であった。また、朝食前及び朝食後投与における検討において、食前・食後の投与による効果に影響はみられなかった。低血糖症状の副作用発現割合は１．１％（１８２例中２例）であった。［１１．１．１参照］○併用療法（メトホルミン、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤との併用試験）１７．１．５国内二重盲検比較試験食事療法、運動療法に加えてメトホルミン、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、本剤５０ｍｇ又はプラセボを１日１回２４週間投与した。結果は次表のとおりであった。併用療法における低血糖症状の副作用発現割合は本剤５０ｍｇ及びプラセボでそれぞれメトホルミン併用時０％（１１２例中０例）及び０％（５６例中０例）、ピオグリタゾン併用時１．０％（９７例中１例）及び０％（５４例中０例）、スルホニルウレア剤併用時０．６％（１６６例中１例）及び１．３％（７６例中１例）であった。［１１．１．１参照］メトホルミン、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤との併用試験の結果（最終評価時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験名投与群ＨｂＡ１ｃ（％）ベースラインの平均値（標準偏差）ベースラインからの変化量の平均値（標準偏差）プラセボとの調整済み平均値の差［９５％信頼区間］ａメトホルミン併用試験メトホルミン単独投与（ｎ＝５６）８．３８（０．７３８）０．３８（０．７０８）－本剤５０ｍｇ併用投与（ｎ＝１１２）８．２５（０．７１９）－０．８７（０．６５５）－１．３０※［－１．５０１、－１．０９５］ピオグリタゾン併用試験ピオグリタゾン単独投与（ｎ＝５４）８．３９（０．６４４）０．２２（０．８１１）－本剤５０ｍｇ併用投与（ｎ＝９７）８．２４（０．６７０）－０．６４（０．６０９）－０．８８※［－１．１０８、－０．６４８］スルホニルウレア剤併用試験スルホニルウレア剤単独投与（ｎ＝７５）８．３４（０．７２７）０．３２（０．９６３）－本剤５０ｍｇ併用投与（ｎ＝１６５）８．３８（０．６４１）－０．８３（０．７１７）－１．１４※［－１．３４８、－０．９３６］ａ：共分散分析（投与群、ベースラインのＨｂＡ１ｃ値をモデルに含む）※：Ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．６国内長期継続投与試験前記１７．１．５の二重盲検比較試験終了後、本剤５０ｍｇ又は１００ｍｇ（増量時）を１日１回２８週間（合計５２週間）継続投与した。ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量はメトホルミンを併用した群（１１２例）で－０．９５±０．６７１％、ピオグリタゾンを併用した群（９７例）で－０．７４±０．６９４％、スルホニルウレア剤を投与した群（１６５例）で－０．８４±０．７１４％であった。低血糖症状の副作用発現割合はメトホルミン併用時０％（１１２例中０例）、ピオグリタゾン併用時１．０％（９７例中１例）、スルホニルウレア剤併用時３．０％（１６６例中５例）であった。［１１．１．１参照］○併用療法（α‐グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ‐４阻害剤、ナテグリニドとの併用試験）１７．１．７国内併用試験食事療法、運動療法に加えてα‐グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ‐４阻害剤、ナテグリニドで血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、本剤５０ｍｇ又は１００ｍｇ（増量時）を１日１回５２週間投与した。ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量はα‐グルコシダーゼ阻害剤を併用した群（１０９例）で－０．８２±０．７１２％、ＤＰＰ‐４阻害剤を併用した群（１０５例）で－０．８１±０．６１７％、ナテグリニドを併用した群（１１８例）で－０．７５±０．７２０％であった（ベースラインはそれぞれ、７．９６±０．８２０％、７．８４±０．７６７％、７．９９±０．８０１％であった）。低血糖症状の副作用発現割合はα‐グルコシダーゼ阻害剤併用時０％（１１３例中０例）、ＤＰＰ‐４阻害剤併用時０．９％（１０６例中１例）、ナテグリニド併用時２．５％（１２２例中３例）であった。［１１．１．１参照］○併用療法（インスリン製剤との併用試験）１７．１．８国内二重盲検比較試験インスリン製剤単独療法又はインスリン製剤とＤＰＰ‐４阻害剤との併用（インスリン製剤：中間型、持効型溶解、混合型のいずれか単剤を使用、１日投与量は８単位以上４０単位以下）で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、本剤５０ｍｇ又はプラセボを１日１回１６週間投与した。結果は次表のとおりであった。併用療法における低血糖症状の副作用発現割合は本剤５０ｍｇ及びプラセボでそれぞれ２９．１％（１７５例中５１例）、１４．９％（８７例中１３例）であった。［１１．１．１参照］インスリン製剤との併用試験の結果（最終評価時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＨｂＡ１ｃ（％）ベースラインの平均値（標準偏差）ベースラインからの変化量の平均値（標準偏差）プラセボとの調整済み平均値の差［９５％信頼区間］ａインスリン単独投与（ｎ＝８７）８．６２（０．８６）０．２７（０．６５）－本剤５０ｍｇ併用投与（ｎ＝１６８）８．６７（０．７７）－０．７９（０．６６）－１．０７※［－１．２４、－０．９１］ａ：共分散分析（投与群、ベースラインのＨｂＡ１ｃ値、ＤＰＰ‐４阻害剤使用の有無をモデルに含む）※：Ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．９国内長期継続投与試験前記１７．１．８の二重盲検比較試験終了後、本剤５０ｍｇ又は１００ｍｇ（増量時）を１日１回３６週間（合計５２週間）継続投与した。ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量は－０．８３±０．７２％（１６８例）であった。低血糖症状の副作用発現割合は３６．０％（１７５例中６３例）であった。［１１．１．１参照］○併用療法（ＧＬＰ‐１受容体作動薬との併用試験）１７．１．１０国内併用試験ＧＬＰ‐１受容体作動薬単独療法又はＧＬＰ‐１受容体作動薬とスルホニルウレア剤との併用療法で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（１０３例）を対象に、本剤５０ｍｇ又は１００ｍｇ（増量時）を１日１回５２週間投与した結果、ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースライン（８．８１±０．８９％）から最終評価時までの変化量は－０．９２±０．８０％であった。低血糖症状の副作用発現割合は８．７％（１０３例中９例）であった。［１１．１．１参照］○腎機能低下患者での効果１７．１．１１国内二重盲検比較試験食事療法、運動療法もしくはα‐グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤で血糖コントロールが不十分かつ軽度（ｅＧＦＲ：６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）から中等度（ｅＧＦＲ：３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）の腎機能低下を伴う２型糖尿病患者を対象に、本剤５０ｍｇ又はプラセボを１日１回２４週間投与した。結果は次表のとおりであった。低血糖症状の副作用発現割合は本剤５０ｍｇ及びプラセボでそれぞれ軽度腎機能低下患者で０％（６１例中０例）及び０％（２３例中０例）、中等度腎機能低下患者で１．７％（５８例中１例）及び０％（２３例中０例）であった。［５．２、９．２．２、１１．１．１参照］腎機能低下患者での二重盲検比較試験の結果（最終評価時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（％）全体（軽度～中等度）腎機能低下患者軽度腎機能低下患者中等度腎機能低下患者プラセボ（ｎ＝４６）本剤５０ｍｇ（ｎ＝１１８）プラセボ（ｎ＝２３）本剤５０ｍｇ（ｎ＝６０）プラセボ（ｎ＝２３）本剤５０ｍｇ（ｎ＝５８）ベースラインの平均値（標準偏差）７．５２（０．５３６）７．５２（０．５５０）７．５７（０．５２３）７．４５（０．４８５）７．４７（０．５５４）７．５９（０．６０５）ベースラインからの変化量の平均値（標準偏差）－０．１７（０．５１６）－０．４２（０．５１４）－０．２６（０．５２２）－０．５６（０．３９７）－０．０９（０．５０７）－０．２８（０．５８１）プラセボとの調整済み平均値の差［９５％信頼区間］－－０．２５ａ［－０．４１５、－０．０８０］－－０．３５ｂ［－０．５４５、－０．１５３］－－０．１７ｂ［－０．４４９、０．１０３］Ｐ値－Ｐ＝０．００４ａ－Ｐ＜０．００１ｂ－Ｐ＝０．２１５ｂａ：共分散分析（投与群、ベースラインのＨｂＡ１ｃ値及びｅＧＦＲのカテゴリーをモデルに含む）ｂ：共分散分析（投与群、ベースラインのＨｂＡ１ｃ値をモデルに含む）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．１２国内長期継続投与試験前記１７．１．１１の二重盲検比較試験終了後、本剤５０ｍｇ又は１００ｍｇ（増量時）を１日１回２８週間（合計５２週間）継続投与した。ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量は－０．４４±０．５９５％であった。腎機能別にサブグループ解析した結果、軽度腎機能低下患者では－０．５４±０．４７８％、中等度腎機能低下患者では－０．３３±０．６８４％であった。低血糖症状の副作用発現割合は軽度腎機能低下患者で６．６％（６１例中４例）、中等度腎機能低下患者で３．４％（５８例中２例）であった。［５．２、９．２．２、１１．１．１参照］〈１型糖尿病（併用療法）〉１７．１．１３国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験インスリン製剤で血糖コントロールが不十分な１型糖尿病患者を対象に、本剤５０ｍｇ又はプラセボを１日１回２４週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、併用開始時に、ベースラインから６週間前の時点におけるインスリン製剤の１日投与量から１５％減量することが推奨された。結果は次表のとおりであった。低血糖の副作用発現割合は本剤５０ｍｇ及びプラセボでそれぞれ９７．４％（１１５例中１１２例）及び８５．０％（６０例中５１例）であった。また、第三者の介助が必要な低血糖症状の副作用発現割合は本剤５０ｍｇ及びプラセボでそれぞれ０％（１１５例中０例）及び１．７％（６０例中１例）であった。［７．２、１１．１．１参照］第ＩＩＩ相二重盲検比較試験の結果（最終評価時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＨｂＡ１ｃ（％）総インスリン１日投与量（ＩＵ）ベースラインの平均値（標準偏差）ベースラインからの変化量の平均値（標準偏差）プラセボとの調整済み平均値の差［９５％信頼区間］ａベースラインの平均値（標準偏差）ベースラインからの変化量の平均値（標準偏差）プラセボとの調整済み平均値の差［９５％信頼区間］ｂプラセボ（ｎ＝５９）８．６７（０．７９）－０．１１（０．６４）－５０．４８（２４．９５）０．６３（４．５２）－本剤５０ｍｇ（ｎ＝１１５）８．６８（０．８１）－０．４７（０．７４）－０．３６※［－０．５７、－０．１４］４９．２４（２２．５８）－６．６４（６．２２）－７．３５※※［－９．０９、－５．６１］ａ：共分散分析（投与群、ベースラインのＨｂＡ１ｃ値をモデルに含む）ｂ：共分散分析（投与群、ベースラインの総インスリン投与量をモデルに含む）※：Ｐ＝０．００１、※※：Ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．１４国内長期継続投与試験前記１７．１．１３の二重盲検比較試験終了後、本剤５０ｍｇ又は１００ｍｇ（増量時）を１日１回２８週間（合計５２週間）継続投与した。ＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量は－０．３３±０．７２％であった。低血糖の副作用発現割合は１００％（１１５例中１１５例）であった。第三者の介助が必要な低血糖症状の副作用発現割合は０．９％（１１５例中１例）であった。［１１．１．１参照］注）本剤の承認された１回用量は５０ｍｇ（効果不十分な場合は１００ｍｇまで）である。