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フォシーガ錠１０ｍｇ
| 一般名 | ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969019F2023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 250.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．２型糖尿病。２）．１型糖尿病。３）．慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）。４）．慢性腎臓病＜末期腎不全又は透析施行中の患者を除く＞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で重度腎機能障害のある患者又は糖尿病で透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと〔８．２、９．２．１参照〕。５．２．〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で中等度腎機能障害のある患者では本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．２、９．２．２、１６．６．１、１７．１．１参照〕。５．３．〈１型糖尿病、２型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。５．４．〈１型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ適切なインスリン治療を十分に行った上で、血糖コントロールが不十分な場合に限ること。５．５．〈慢性心不全〉「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔１７．１．３参照〕。５．６．〈慢性腎臓病〉慢性腎臓病でｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、投与の必要性を慎重に判断すること（ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔８．２、９．２．１参照〕。５．７．〈慢性腎臓病〉「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること〔１７．１．４参照〕。
用法・用量
〈２型糖尿病〉通常、成人にはダパグリフロジンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１０ｍｇ１日１回に増量することができる。〈１型糖尿病〉インスリン製剤との併用において、通常、成人にはダパグリフロジンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１０ｍｇ１日１回に増量することができる。〈慢性心不全、慢性腎臓病〉通常、成人にはダパグリフロジンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈１型糖尿病〉本剤はインスリン製剤の代替薬ではないため、インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こるおそれがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないこと〔８．６、１１．１．４参照〕。７．２．〈１型糖尿病〉本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討すること（ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意すること）、なお、臨床試験では、インスリン製剤の１日投与量の減量は２０％以内とすることが推奨された〔８．６、１１．１．１、１１．１．４、１７．１．２参照〕。７．３．〈慢性心不全、慢性腎臓病〉１型糖尿病を合併する慢性心不全、１型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者では、糖尿病治療に精通した医師あるいはその指導のもとで、適切な対応が行える管理下で５ｍｇ１日１回から投与を開始し、また、経過を十分に観察しながらインスリン量を調整した後、１０ｍｇ１日１回に増量すること（５ｍｇ１日１回では慢性心不全及び慢性腎臓病に対する有効性は確認されていない）〔７．１、７．２、８．６、９．１．４、１１．１．４参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［糖尿病を有する患者ではインスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与中に、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、特に重度腎機能障害患者に本剤を投与する際には、腎機能障害悪化に注意すること。糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用している患者においては、継続的にｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した場合は投与の中止を検討すること〔５．１、５．２、５．６、９．２．１、９．２．２、１７．１．１参照〕。８．３．本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので観察を十分に行い、適度な水分補給を行うよう指導すること。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害のある患者、利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること〔９．１．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．２、１１．１．３、１１．１．４参照〕。８．４．糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用する場合は、本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと（本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療を考慮すること）。８．５．尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．６．本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること〔７．１、７．２、１１．１．４参照〕。８．６．１．悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．６．２．特に、１型糖尿病の患者、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。８．６．３．患者に対し、次の点を指導すること。・ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。前記３点に加えて、特に、１型糖尿病患者に対しては、ケトアシドーシス発現のリスクが高いことも説明すること。８．７．排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。８．８．本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。８．９．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の糖尿病患者、高齢者、利尿剤併用患者等）：本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある〔８．３、１０．２、１１．１．３参照〕。９．１．２．尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．５、１１．１．２参照〕。９．１．３．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態〔８．１、１１．１．１参照〕。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者。・栄養不良状態。・飢餓状態。・不規則な食事摂取。・食事摂取量不足又は衰弱状態の患者。・激しい筋肉運動を行う患者。・過度のアルコール摂取者。９．１．４．１型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び慢性腎臓病患者：ケトアシドーシスを起こすおそれがある（１型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び１型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔７．３、８．６参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で重度腎機能障害患者又は糖尿病で透析中の末期腎不全患者：血糖コントロール改善を目的として投与しないこと（本剤の血糖降下作用が期待できない）。〈慢性心不全〉慢性心不全で重度腎機能障害患者又は慢性心不全で透析中の末期腎不全患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤では腎機能低下に伴う血中濃度の上昇が報告されており、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある）、また、ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満あるいは末期腎不全の患者を対象とした臨床試験は実施していない。〈慢性腎臓病〉慢性腎臓病でｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること（ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があり、また、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある）、ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。〔５．１、５．６、８．２、１６．６．１参照〕。９．２．２．〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で中等度腎機能障害患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤の糖排泄効果は腎機能に依存するため、継続的にｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した患者では、本剤の効果が十分に得られない可能性がある）〔５．２、８．２、８．３、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、糖尿病患者ではインスリン製剤等を使用すること（妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。動物実験（ラット）において、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露及び生後２１日～９０日の曝露により、出生仔及び幼若動物に腎盂拡張及び尿細管拡張が認められたとの報告がある。また、本薬の動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。（相互作用）本剤は主として、ＵＧＴ１Ａ９によるグルクロン酸抱合により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬：①．糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［低血糖の発現に注意し、特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進剤の減量を検討すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。②．糖尿病用薬（インスリン製剤）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［１型糖尿病患者においてインスリン製剤を減量する場合、ケトアシドーシス等のリスクが高まるため、過度の減量に注意すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。③．糖尿病用薬（チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬等）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［低血糖の発現に注意すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。２）．血糖降下作用を増強する薬剤（β遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。３）．血糖降下作用を減弱する薬剤（副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、アドレナリン等）［併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。４）．利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬等）〔８．３、９．１．１、１１．１．３、１６．７．２参照〕［必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること（利尿作用が増強される）］。５）．リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウムの作用が減弱されるおそれがある（リチウムの腎排泄を促進することにより、血清リチウム濃度が低下する可能性がある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清１，５－ＡＧ（１，５－アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖及び血清１，５－ＡＧの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報２型糖尿病患者における国内外の臨床試験の併合解析において、全ての悪性腫瘍の発現割合は本剤群と対照群で同様であったが、膀胱癌及び乳癌では本剤群で多い傾向が認められた。しかしながら、投与開始から膀胱癌及び乳癌の診断までが短期間であったことから、いずれの腫瘍においても本剤との因果関係は確立されていない。１５．２．非臨床試験に基づく情報発癌性あるいは変異原性は認められていない。（取扱い上の注意）瓶又はＰＴＰシートから取り出した後は、高温・高湿を避けること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔７．２、８．１、８．９、９．１．３、１０．２、１７．１．１－１７．１．４参照〕。１１．１．２．腎盂腎炎（０．１％未満＊）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明＊）、敗血症（０．１％未満＊）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．５、９．１．２参照〕。１１．１．３．脱水（頻度不明＊）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている）〔８．３、９．１．１、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。１１．１．４．ケトアシドーシス（頻度不明）：血糖値が高値でなくとも、ケトアシドーシス（糖尿病ケトアシドーシスを含む）があらわれることがあり、特に１型糖尿病患者において多く認められている〔７．１、７．２、８．３、８．６、１０．２、１７．１．１－１７．１．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（５％以上）性器感染（腟カンジダ症等）、（１～５％未満）尿路感染（膀胱炎等）。２）．血液：（頻度不明）ヘマトクリット増加。３）．代謝及び栄養障害：（１～５％未満）※体液量減少、（１％未満）ケトーシス、食欲減退、多飲症。４）．消化器：（１～５％未満）便秘、口渇、（１％未満）下痢、腹痛、悪心、嘔吐。５）．筋・骨格系：（１％未満）背部痛、筋痙縮。６）．皮膚：（１％未満）発疹。７）．腎臓：（１～５％未満）頻尿、尿量増加、（１％未満）腎機能障害、排尿困難。８）．精神神経系：（１％未満）頭痛、振戦、めまい。９）．眼：（１％未満）眼乾燥。１０）．生殖器：（１～５％未満）陰部そう痒症、（１％未満）外陰腟不快感。１１）．循環器：（１％未満）高血圧、低血圧。１２）．その他：（１％未満）倦怠感、無力症、体重減少、異常感。２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）、１型糖尿病患者を対象とした臨床試験（ＭＢ１０２２２９試験、ＭＢ１０２２３０試験及びＤ１６９５Ｃ００００１試験ＰａｒｔＢ）の合算により算出した。＊）２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）、１型糖尿病患者を対象とした臨床試験（ＭＢ１０２２２９試験、ＭＢ１０２２３０試験及びＤ１６９５Ｃ００００１試験ＰａｒｔＢ）、慢性心不全患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９９Ｃ００００１試験及びＤ１６９ＣＣ００００１試験）、慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９ＡＣ００００１試験）の重篤な副作用の合算により算出した。※）２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）、１型糖尿病患者を対象とした臨床試験（ＭＢ１０２２２９試験、ＭＢ１０２２３０試験及びＤ１６９５Ｃ００００１試験ＰａｒｔＢ）、慢性心不全患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９９Ｃ００００１試験）、慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９ＡＣ００００１試験）の合算により算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）２は、腎尿細管に特異的に発現しており、近位尿細管でグルコースを再吸収する役割を担う主要な輸送体である。ダパグリフロジンは、ＳＧＬＴ２の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。ダパグリフロジンは、腎におけるグルコースの再吸収を抑制し、尿中グルコース排泄を促進することにより、空腹時及び食後の血糖コントロールを改善する。ダパグリフロジンの慢性心不全に対する薬理作用には、ＳＧＬＴ２阻害による浸透圧性利尿作用及び血行力学的作用に加えて、心筋線維化への二次的作用が関連している可能性がある。また、ＮＬＲＰ３依存性インフラマソームの活性化に対するダパグリフロジンの抑制作用が、心室への有益な作用をもたらす機序の一部である可能性が示された。ダパグリフロジンの慢性腎臓病に対する薬理作用には、ＳＧＬＴ２阻害により、遠位尿細管に到達するナトリウム量が増加し、尿細管糸球体フィードバックが増強されることで糸球体内圧が低下することが関連している可能性がある。また、前記の作用が浸透圧利尿による、体液過剰の補正、血圧低下、前負荷及び後負荷の軽減等の血行動態の改善作用と組み合わさって、腎灌流を改善することが関連している可能性がある。１８．２ＳＧＬＴ２に対する阻害作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験で、ダパグリフロジンは、ヒトＳＧＬＴ２を選択的に阻害し（Ｋｉ値：０．５５ｎＭ）、その選択性はＳＧＬＴ１（Ｋｉ値：８１０ｎＭ）との比較で約１４００倍高かった。ＳＧＬＴ１は、腎尿細管のほか、腸内に存在してグルコース吸収に関与する主要な輸送体である。１８．３尿中グルコース排泄促進作用及び血糖低下作用遺伝的糖尿病モデルのＺＤＦラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験で、尿中グルコース排泄量の増加と共に血漿中グルコース濃度の低下が認められた。また、ＺＤＦラットにダパグリフロジンを１５日間反復経口投与した試験では、投与１５日目の絶食下での尿中グルコース排泄量は用量依存的に増加し、投与８日目及び投与１４日目にそれぞれ絶食下及び摂餌下での血漿中グルコース濃度は用量依存的に低下した。ストレプトゾトシン誘発１型糖尿病ラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験では、投与後５時間まで血中グルコース濃度が用量反応的に低下した。日本人２型糖尿病患者を対象とした第Ｉ相反復投与試験において、ダパグリフロジン１０ｍｇを投与したとき、投与１及び１４日目の投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加し、投与１３日目のＯＧＴＴ後の血糖値のＡＵＣ０－４ｈが低下した。日本人１型糖尿病患者を対象とした第Ｉ相反復投与試験において、ダパグリフロジン１０ｍｇを投与したとき、投与７日目の投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加した。１８．４心保護作用ダパグリフロジンは、前糖尿病性及び糖尿病性心不全モデルマウスにおいて心機能パラメータ（左室駆出率、左室内径短縮率等）を改善した。また、糖尿病性心不全モデルマウスで心筋細胞の線維化及びアポトーシスを抑制し、心室リモデリングに有効であることが示唆された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１２型糖尿病患者を対象とした試験（１）国内臨床試験国内の臨床試験において、本剤５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回投与した１０１２例中１７２例（１７．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、頻尿３６例（３．６％）、口渇１８例（１．８％）、性器感染１７例（１．７％）、尿路感染１７例（１．７％）等であった。（初回承認時）・用量反応試験（単独療法、Ｄ１６９２Ｃ００００５試験）本剤１、２．５、５及び１０ｍｇの１２週間投与により、ＨｂＡ１ｃはプラセボに比べて有意に低下した（本剤の承認された用量は１日１回５又は１０ｍｇ）。ＨｂＡ１ｃのプラセボ（５４例）との差〔平均値±標準誤差〕は、５ｍｇ群（５８例）で－０．７４±０．１０％、１０ｍｇ群（５２例）で－０．８０±０．１０％であった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で１．９％（１例／５４例）、５ｍｇ群で０％（０例／５８例）、１０ｍｇ群で１．９％（１例／５２例）であり、重度の低血糖は認められなかった。・プラセボ対照二重盲検比較試験（単独療法、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験）本剤５及び１０ｍｇの２４週間投与によりＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであり、プラセボに比べて有意に低下した。また、体重のプラセボとの差〔平均値±標準誤差〕は、５及び１０ｍｇ群でそれぞれ－１．２９±０．３５ｋｇ及び－１．３８±０．３５ｋｇであった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で０％（０例／８７例）、５ｍｇ群で０％（０例／８６例）、１０ｍｇ群で２．３％（２例／８８例）であり、重度の低血糖は認められなかった。表１プラセボ対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン平均値（ＳＤ）ベースライン値からの変化量注１）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）ベースライン値からの変化量注１）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）プラセボ（ｎ＝８７）７．５０（０．６３）－０．０６（０．０６）－５．８（２．１７）－本剤５ｍｇ（ｎ＝８６）７．５０（０．７２）－０．４１（０．０６）－０．３５※（０．０９）－８．６（２．１９）－１４．４※（２．９０）本剤１０ｍｇ（ｎ＝８８）７．４６（０．６１）－０．４５（０．０６）－０．３９※（０．０９）－１３．７（２．１５）－１９．５※（２．８９）※ｐ＜０．０００１ＳＤ：標準偏差、ＳＥ：標準誤差注１）調整済み平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－腎機能別のＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。表２腎機能別（２４週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）ベースライン平均値（ＳＤ）ベースライン値からの変化量注２）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）ｅＧＦＲ６０以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満プラセボ（ｎ＝５７）７．５９（０．６３）－０．０１（０．０７）－本剤５ｍｇ（ｎ＝６１）７．５２（０．７９）－０．３７（０．０７）－０．３７（０．１０）本剤１０ｍｇ（ｎ＝６１）７．４３（０．５８）－０．５０（０．０７）－０．４９（０．１０）ｅＧＦＲ４５以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満プラセボ（ｎ＝２４）７．３４（０．６２）－０．１０（０．１１）－本剤５ｍｇ（ｎ＝２３）７．４４（０．５３）－０．４６（０．１２）－０．３７（０．１６）本剤１０ｍｇ（ｎ＝２４）７．５５（０．７０）－０．３１（０．１１）－０．２１（０．１６）ＳＤ：標準偏差、ＳＥ：標準誤差ｅＧＦＲ９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上については例数が少ないため（プラセボ５例、本剤５ｍｇ２例、本剤１０ｍｇ２例）、本表には含めなかった。注２）調整済み平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－・非盲検長期投与試験（単独及び他の糖尿病用薬との併用療法、Ｄ１６９２Ｃ０００１２試験）本剤５ｍｇ（１０ｍｇへの増量を含む）の単独及び併用療法によるＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。また、単独療法群における５２週時のベースライン値からの空腹時血糖変化量〔平均値±標準偏差〕は、－１４．３±２１．４ｍｇ／ｄＬ、体重変化量〔平均値±標準偏差〕は、２．５８±２．２９ｋｇであった。低血糖の有害事象発現割合は、単独療法群２．４％（６例／２４９例）、スルホニルウレア剤併用群６．６％（８例／１２２例）、ＤＰＰ‐４阻害剤併用群３．２％（２例／６２例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用群０％（０例／６１例）、ビグアナイド系薬剤併用群２．８％（２例／７１例）、チアゾリジン系薬剤併用群１．６％（１例／６４例）、速効型インスリン分泌促進剤併用群６．１％（３例／４９例）、ＧＬＰ‐１受容体作動薬併用群６．０％（３例／５０例）であった。重度の低血糖は認められなかった。表３非盲検長期投与試験（５２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）ベースライン平均値（ＳＤ）ベースライン値からの変化量（ＳＤ）本剤単独療法群（ｎ＝２４９）７．５３（０．７６）－０．６６（０．７１）スルホニルウレア剤併用群（ｎ＝１２２）８．０２（０．８４）－０．６５（０．７０）ＤＰＰ‐４阻害剤併用群（ｎ＝６２）７．８０（０．９１）－０．６０（０．５７）α‐グルコシダーゼ阻害剤併用群（ｎ＝６１）７．５９（０．７３）－０．８１（０．６７）ビグアナイド系薬剤併用群（ｎ＝６９）７．６３（０．８５）－０．６３（０．６９）チアゾリジン系薬剤併用群（ｎ＝６４）７．９４（０．９２）－０．８６（０．７６）速効型インスリン分泌促進剤併用群（ｎ＝４９）７．４９（０．７３）－０．７６（０．６５）ＧＬＰ‐１受容体作動薬併用群（ｎ＝５０）８．１１（０．９２）－０．４９（０．８０）ＳＤ：標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤単独療法群の腎機能別のＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。表４腎機能別（５２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）ベースライン平均値（ＳＤ）ベースライン値からの変化量（ＳＤ）ｅＧＦＲ９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上本剤単独療法群（ｎ＝１３）７．６８（０．６８）－０．８６（０．７８）ｅＧＦＲ６０以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満本剤単独療法群（ｎ＝１７５）７．６１（０．７８）－０．７３（０．６３）ｅＧＦＲ４５以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満本剤単独療法群（ｎ＝６１）７．２８（０．６７）－０．４３（０．８５）ＳＤ：標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）海外臨床試験・外国人の中等度腎機能障害患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験（単独療法、ＭＢ１０２０２９試験）外国人の中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）におけるＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。表５プラセボ対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）ベースライン平均値（ＳＤ）ベースライン値からの変化量注３）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）全体プラセボ（ｎ＝８２）８．５３（１．２９）－０．３２（０．１７）－本剤５ｍｇ（ｎ＝８３）８．３０（１．０４）－０．４１（０．１７）－０．０８（０．１４）本剤１０ｍｇ（ｎ＝８２）８．２２（０．９７）－０．４４（０．１７）－０．１１（０．１５）ｅＧＦＲ３０以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満プラセボ（ｎ＝３３）８．２３（１．２０）－０．５２（０．２８）－本剤５ｍｇ（ｎ＝４１）８．４９（１．１６）－０．４７（０．２７）０．０５（０．２１）本剤１０ｍｇ（ｎ＝４５）８．１２（１．００）－０．４５（０．２５）０．０７（０．２１）ｅＧＦＲ４５以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満プラセボ（ｎ＝４０）８．７８（１．３２）－０．１１（０．２３）－本剤５ｍｇ（ｎ＝３５）８．１３（０．９３）－０．４７（０．２５）－０．３７（０．２３）本剤１０ｍｇ（ｎ＝３２）８．２５（０．８９）－０．４４（０．２５）－０．３３（０．２４）ＳＤ：標準偏差、ＳＥ：標準誤差注３）調整済み平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、ｅＧＦＲが４５以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の中等度腎機能障害患者における投与開始２４週後の本剤５及び１０ｍｇ群の調整済み平均変化量のプラセボとの差（平均値±標準誤差）は、空腹時血糖でそれぞれ－２４．８±１２．４ｍｇ／ｄＬ及び－２４．４±１２．７ｍｇ／ｄＬ、体重でそれぞれ－１．９±０．７ｋｇ及び－２．３±０．７ｋｇであった。［５．２、８．２、１１．１．１、１１．１．４参照］１７．１．２１型糖尿病患者を対象とした試験プラセボ対照二重盲検比較試験及び国内第ＩＩＩ相長期投与試験において、本剤５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回投与した１２６５例（日本人２４７例を含む）中４０６例（３２．１％）に副作用が認められ、主な副作用は、性器感染１１６例（９．２％）、頻尿７６例（６．０％）、尿路感染５６例（４．４％）、口渇４３例（３．４％）、尿量増加４１例（３．２％）等であった。（１型糖尿病の効能・効果追加承認時）（１）国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（インスリン製剤への併用補助療法、ＭＢ１０２２３０試験）インスリン製剤による治療で血糖コントロールが不十分な１型糖尿病患者（プラセボ群２７２例（うち日本人５８例）、本剤５ｍｇ群２７１例（うち日本人５５例）、本剤１０ｍｇ群２７０例（うち日本人４１例））を対象に、プラセボ、本剤５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回５２週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、治験薬の初回投与後に総インスリン１日投与量を最大２０％減量することが推奨された。結果は次のとおりであった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群８７．１％（２３７例／２７２例）、本剤５ｍｇ群８５．２％（２３１例／２７１例）、本剤１０ｍｇ群８６．７％（２３４例／２７０例）であり、重度の低血糖は、プラセボ群８．５％（２３例／２７２例）、本剤５ｍｇ群８．９％（２４例／２７１例）、本剤１０ｍｇ群９．６％（２６例／２７０例）であった。糖尿病ケトアシドーシス注４）の発現割合は、プラセボ群０．４％（１例／２７２例）、本剤５ｍｇ群４．１％（１１例／２７１例）、本剤１０ｍｇ群３．７％（１０例／２７０例）であった。注４）独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象表６国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）インスリンの１日投与量（ＩＵ）の変化率（％）ベースライン平均値（ＳＤ）ベースライン値からの変化量注５）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）ベースライン値からの変化率注６）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）プラセボ（ｎ＝２７２）８．４０（０．６３）０．０３（０．０５）－２．２９（１．３９）－本剤５ｍｇ（ｎ＝２７１）８．４５（０．６９）－０．３４（０．０５）－０．３７※（０．０６）－８．７３（１．２２）－１０．８※（１．５３）本剤１０ｍｇ（ｎ＝２７０）８．３９（０．６７）－０．３９（０．０５）－０．４２※（０．０６）－９．０５（１．２３）－１１．１※（１．５３）※ｐ＜０．０００１ＳＤ：標準偏差、ＳＥ：標準誤差注５）調整済み平均変化量注６）調整済み平均変化率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表７国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（５２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）ベースライン値からの変化量注７）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）プラセボ（ｎ＝２７２）０．０９（０．０５）－本剤５ｍｇ（ｎ＝２７１）－０．１１（０．０５）－０．２０（０．０７）本剤１０ｍｇ（ｎ＝２７０）－０．１６（０．０５）－０．２５（０．０７）ＳＥ：標準誤差注７）調整済み平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）非盲検長期投与試験（インスリン製剤への併用補助療法、Ｄ１６９５Ｃ００００１試験ＰａｒｔＢ）インスリン製剤による治療で血糖コントロールが不十分な１型糖尿病患者（本剤５ｍｇ群７６例、本剤１０ｍｇ群７５例）を対象に、本剤５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回５２週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、治験薬の初回投与後に総インスリン１日投与量を最大２０％減量することが推奨された。５２週時のベースライン値からのＨｂＡ１ｃ調整済み平均変化量〔平均値±標準誤差〕は、本剤５ｍｇ群－０．３３％±０．０９％、本剤１０ｍｇ群－０．３６％±０．０９％であった。低血糖の有害事象発現割合は本剤５ｍｇ群９８．７％（７５例／７６例）、本剤１０ｍｇ群１００％（７５例／７５例）であり、重度の低血糖は、本剤５ｍｇ群２．６％（２例／７６例）、本剤１０ｍｇ群６．７％（５例／７５例）であった。糖尿病ケトアシドーシス注８）の発現割合は、本剤５ｍｇ群２．６％（２例／７６例）、本剤１０ｍｇ群１．３％（１例／７５例）であった。［７．２、１１．１．１、１１．１．４参照］注８）独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象１７．１．３慢性心不全患者を対象とした試験（１）国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（Ｄ１６９９Ｃ００００１試験）ＮＹＨＡ心機能分類がＩＩ～ＩＶ度、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％以下、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上、かつＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ又はサクビトリルバルサルタンナトリウム水和物、β遮断薬及びＭＲＡ等を用いた標準治療により適切に治療されている慢性心不全患者を無作為割付けした（本剤１０ｍｇ群２３７３例（うち日本人１６４例）、プラセボ群２３７１例（うち日本人１７９例））。なお、２型糖尿病合併患者注９）は本剤１０ｍｇ群１０７５例（うち日本人７３例）、プラセボ群１０６４例（うち日本人７７例）、２型糖尿病非合併患者は本剤１０ｍｇ群１２９８例（うち日本人９１例）、プラセボ群１３０７例（うち日本人１０２例）であった。本剤１０ｍｇを１日１回最長２８カ月（中央値１８カ月）間投与したときの心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は心不全による緊急受診）の発現割合は次のとおりであった。注９）診療録に２型糖尿病と診断された記録のある患者、又は、スクリーニング時と無作為割付け時の２回のＨｂＡ１ｃの値がいずれも６．５％以上である患者表８国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１０ｍｇ（ｎ＝２３７３）プラセボ（ｎ＝２３７１）ハザード比ａ［９５％信頼区間］ｐ値ａ、ｂ心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は緊急受診）３８６例（１１．６／１００人・年）５０２例（１５．６／１００人・年）０．７４［０．６５、０．８５］ｐ＜０．０００１ａ：無作為割付け時の２型糖尿病の合併の有無で層別し、投与群、心不全による入院歴を因子としたＣｏｘ比例ハザードモデルにより推定した。ｂ：最終解析の有意水準は、中間解析の実施を考慮して両側０．０４９９２とされた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果＜＜図省略＞＞本試験において本剤１０ｍｇを１日１回投与した２３６８例（うち日本人１６３例）及びプラセボを投与した２３６８例（うち日本人１７９例）中、注目すべき有害事象は、体液量減少注１０）が本剤１０ｍｇ群１７０例（７．２％）及びプラセボ群１５３例（６．５％）、糖尿病ケトアシドーシス注１１）が本剤１０ｍｇ群３例（０．１％）及びプラセボ群０例、重度の低血糖が本剤１０ｍｇ群４例（０．２％）及びプラセボ群４例（０．２％）であった。なお、本試験では、有効性の潜在的なエンドポイントイベント、重篤な有害事象、治験薬の減量中断又は投与中止に至った有害事象、及び注目すべき有害事象を収集し、このいずれにも該当しない非重篤な有害事象は収集しなかった。（慢性心不全の効能・効果追加承認時）注１０）有害事象「低血圧」「血液量減少症」「脱水」「失神」「起立性低血圧」「血圧低下」「循環虚脱」「血液量減少性ショック」等注１１）独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実と判定された有害事象（２）国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（Ｄ１６９ＣＣ００００１試験）ＮＹＨＡ心機能分類がＩＩ～ＩＶ度、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％超、ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上の慢性心不全患者を無作為割付けした（本剤１０ｍｇ群３１３１例（うち日本人２１０例）、プラセボ群３１３２例（うち日本人２１２例））。本試験ではＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ、サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物、β遮断薬、ＭＲＡ等が投与されていた患者が組み入れられた。なお、２型糖尿病合併患者注１２）は本剤１０ｍｇ群１４０１例（うち日本人７５例）、プラセボ群１４０５例（うち日本人７７例）、２型糖尿病非合併患者は本剤１０ｍｇ群１７３０例（うち日本人１３５例）、プラセボ群１７２７例（うち日本人１３５例）であった。本剤１０ｍｇを１日１回最長４２カ月（中央値２７カ月）間投与したときの心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は心不全による緊急受診）の発現割合は次のとおりであった。注１２）診療録に２型糖尿病と診断された記録のある患者表９国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１０ｍｇ（ｎ＝３１３１）プラセボ（ｎ＝３１３２）ハザード比ａ［９５％信頼区間］ｐ値ａ、ｂ心血管死又は心不全イベント（心不全による入院又は緊急受診）５１２例（７．８／１００人・年）６１０例（９．６／１００人・年）０．８２［０．７３、０．９２］ｐ＝０．０００８ａ：無作為割付け時の２型糖尿病の合併の有無で層別し、投与群を因子としたＣｏｘ比例ハザードモデルにより推定した。ｂ：最終解析の有意水準は、中間解析の実施を考慮して両側０．０４８とされた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果＜＜図省略＞＞本試験において本剤１０ｍｇを１日１回投与した３１２６例（うち日本人２１０例）及びプラセボを投与した３１２７例（うち日本人２１２例）中、体液量減少を示唆する重篤な有害事象注１３）が本剤１０ｍｇ群３５例（１．１％）及びプラセボ群３１例（１．０％）、糖尿病ケトアシドーシス注１４）が本剤１０ｍｇ群２例（０．１％）及びプラセボ群０例、重度の低血糖が本剤１０ｍｇ群６例（０．２％）及びプラセボ群７例（０．２％）であった。なお、本試験では、投与中止に至った有害事象、切断、切断に至った有害事象、下肢切断のリスクとなる有害事象、糖尿病ケトアシドーシスの可能性がある事象、重度の低血糖、心虚血性イベント（心筋梗塞、不安定狭心症）及び脳卒中、治験薬の投与中断に至った有害事象に該当する場合のみ非重篤な有害事象を収集した。注１３）有害事象「失神」「低血圧」「脱水」「血液量減少症」「起立性低血圧」「循環虚脱」「ショック」「うっ血性肝障害」「血液量減少性ショック」注１４）独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実又は可能性が高いと判定された有害事象１７．１．４慢性腎臓病患者を対象とした試験（１）国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験（Ｄ１６９ＡＣ００００１試験）ｅＧＦＲが２５～７５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、ＵＡＣＲが２００～５０００ｍｇ／ｇＣｒ、かつＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢを服用している慢性腎臓病患者注１５）を無作為割付けした（本剤１０ｍｇ群２１５２例（うち日本人１２８例）、プラセボ群２１５２例（うち日本人１１６例））。なお、２型糖尿病合併患者注１６）は本剤１０ｍｇ群１４５５例（うち日本人６７例）、プラセボ群１４５１例（うち日本人６６例）、２型糖尿病非合併患者は本剤１０ｍｇ群６９７例（うち日本人６１例）、プラセボ群７０１例（うち日本人５０例）であった。本剤１０ｍｇを１日１回最長３９．２カ月（中央値２８．５カ月）間投与したときの複合エンドポイント（ｅＧＦＲの５０％以上の持続的な低下、ＥＳＫＤへの進展注１７）、腎臓死又は心血管死）の初回イベントの発現状況は次のとおりであった。なお、本剤投与中にｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に低下した場合も本剤投与を継続可とし、さらに透析が必要となった場合でも本剤投与は継続可とした。注１５）１型糖尿病、常染色体優性又は常染色体劣性多発嚢胞腎、ループス腎炎並びにＡＮＣＡ関連血管炎が認められたＣＫＤ患者は本試験の対象から除外された注１６）診療録に２型糖尿病と診断された記録のある患者、又は、スクリーニング時と無作為割付け時の２回のＨｂＡ１ｃの値がいずれも６．５％以上である患者注１７）ｅＧＦＲの１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の持続、慢性透析療法又は腎臓移植表１０国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１０ｍｇ（ｎ＝２１５２）プラセボ（ｎ＝２１５２）ハザード比※［９５％信頼区間］ｐ値※複合エンドポイント４．６／１００人・年（１９７例：ｅＧＦＲの５０％以上の持続的な低下５９例、ＥＳＫＤへの進展８３例、腎臓死０例、心血管死５５例）７．５／１００人・年（３１２例：ｅＧＦＲの５０％以上の持続的な低下１３３例、ＥＳＫＤへの進展１０８例、腎臓死２例、心血管死６９例）０．６１［０．５１、０．７２］ｐ＜０．０００１※：無作為割付け時の２型糖尿病の合併の有無及びＵＡＣＲで層別し、投与群を因子とし、ｅＧＦＲで調整したＣｏｘ比例ハザードモデルにより算出した。ｅＧＦＲ：推算糸球体濾過量、ＥＳＫＤ：末期腎不全、ＵＡＣＲ：尿中アルブミン／クレアチニン比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図３国際共同プラセボ対照二重盲検比較試験の結果＜＜図省略＞＞本試験において本剤１０ｍｇを１日１回投与した２１４９例（うち日本人１２８例）及びプラセボを投与した２１４９例（うち日本人１１６例）中、注目すべき有害事象は、体液量減少注１８）が本剤１０ｍｇ群１２０例（５．６％）及びプラセボ群８４例（３．９％）、糖尿病ケトアシドーシス注１９）が本剤１０ｍｇ群０例及びプラセボ群２例（０．１％）、重度の低血糖が本剤１０ｍｇ群１４例（０．７％）及びプラセボ群２８例（１．３％）であった。なお、本試験では、有効性の潜在的なエンドポイントイベント、重篤な有害事象、治験薬の減量中断又は投与中止に至った有害事象、及び注目すべき有害事象を収集し、このいずれにも該当しない非重篤な有害事象は収集しなかった。（慢性腎臓病の効能・効果追加承認時）注１８）有害事象「低血圧」「血液量減少症」「脱水」「失神」「起立性低血圧」「血圧低下」「血液量減少性ショック」「尿流量減少」「尿量減少」注１９）独立判定委員会で糖尿病ケトアシドーシス確実又は可能性高いと判定された有害事象１７．２製造販売後調査等１７．２．１製造販売後臨床試験（１）プラセボ対照二重盲検比較試験（ＤＰＰ‐４阻害薬との併用を含むインスリン製剤との併用療法、Ｄ１６９２Ｃ０００１３試験）ｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上の２型糖尿病患者を対象とし、インスリン製剤〔持効型、中間型、混合型、速効型及び超速効型のいずれか２剤まで、０．２単位／ｋｇ／日以上かつ１５単位／日以上〕の単独又はＤＰＰ‐４阻害薬との併用療法に加え、本剤５ｍｇ併用１６週間投与におけるＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。低血糖の有害事象発現割合は、１６週間の二重盲検投与期では本剤併用群１９．５％（２４例／１２３例）、プラセボ併用群２３．３％（１４例／６０例）であった。表１１インスリン製剤との併用療法試験（１６週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）ベースライン平均値（ＳＤ）ベースライン値からの変化量注２０）（ＳＥ）プラセボとの差（ＳＥ）プラセボ併用群（ｎ＝６０）８．４９（０．９２５）０．０５（０．０９０４）－０．６０※（０．１０５３）本剤併用群（ｎ＝１２２）８．２６（０．７９２）－０．５５（０．０６３８）※ｐ＜０．０００１ＳＤ：標準偏差、ＳＥ：標準誤差注２０）調整済み平均変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１６週間の二重盲検期に本剤併用群に割り付けられ、３６週間の非盲検期に移行し、本剤を５２週間継続投与（本剤１０ｍｇへの増量を含む）した症例において、ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（標準偏差）は、－０．７４（０．７４６）％（１２２例）であった。低血糖の有害事象発現割合は５２週間本剤併用投与群で３５．０％（４３例／１２３例）であり、重度の低血糖は認められなかった。