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ジャディアンス錠１０ｍｇ
| 一般名 | エンパグリフロジン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969023F1023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 188.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．２型糖尿病。２）．慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）。３）．慢性腎臓病＜末期腎不全又は透析施行中の患者を除く＞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈２型糖尿病〉本剤は２型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、１型糖尿病の患者には投与をしないこと。５．２．〈２型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。５．３．〈２型糖尿病〉２型糖尿病で高度腎機能障害患者又は２型糖尿病で透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと〔８．２、９．２．１、１６．６．１参照〕。５．４．〈２型糖尿病〉２型糖尿病で中等度腎機能障害患者では本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．２、９．２．２、１６．６．１、１７．１．４参照〕。５．５．〈慢性心不全〉「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔１７．１．５、１７．１．６参照〕。５．６．〈慢性腎臓病〉慢性腎臓病でｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、投与の必要性を慎重に判断すること（ｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔８．２、９．２．４、１７．１．７参照〕。５．７．〈慢性腎臓病〉「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること〔１７．１．７参照〕。
用法・用量
〈２型糖尿病〉通常、成人にはエンパグリフロジンとして１０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら２５ｍｇ１日１回に増量することができる。〈慢性心不全、慢性腎臓病〉通常、成人にはエンパグリフロジンとして１０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）〈慢性心不全、慢性腎臓病〉２型糖尿病を合併する慢性心不全、２型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者では、血糖コントロールが不十分な場合には血糖コントロール改善を目的として本剤２５ｍｇに増量することができる（慢性心不全及び慢性腎臓病に対して本剤１０ｍｇ１日１回を超える用量の有効性は確認されていないため、慢性心不全及び慢性腎臓病に対して本剤１０ｍｇを上回る有効性を期待して本剤２５ｍｇを投与しないこと）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［糖尿病を有する患者ではインスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与により、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、特に高度腎機能障害患者に本剤を投与する際には、腎機能障害悪化に注意すること。２型糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用している患者においては、継続的にｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した場合は投与の中止を検討すること〔５．３、５．４、５．６、９．２．１、９．２．２参照〕。８．３．２型糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用する場合、本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３カ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。８．４．尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．３、１１．１．４参照〕。８．５．本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること）〔９．１．２、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．２、１１．１．２参照〕。８．６．本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること〔９．１．４参照〕。８．６．１．悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．６．２．特に、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。８．６．３．患者に対し、次の点を指導すること。・ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。〔１１．１．３参照〕。８．７．排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。８．８．本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。８．９．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血糖を起こすおそれのある次に掲げる患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）〔８．５、１０．２、１１．１．２参照〕。９．１．３．尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．４、１１．１．４参照〕。９．１．４．１型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び１型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者：投与を避けること（ケトアシドーシスを起こすおそれがある）〔８．６、１１．１．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．〈２型糖尿病〉２型糖尿病で高度腎機能障害患者又は２型糖尿病で透析中の末期腎不全患者：血糖コントロール改善を目的として投与しないこと（本剤の血糖降下作用が期待できない）〔５．３、８．２、１６．６．１参照〕。９．２．２．〈２型糖尿病〉２型糖尿病で中等度腎機能障害患者：血糖コントロール改善を目的とした投与については、その必要性を慎重に判断すること（本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性がある）〔５．４、８．２、８．５、１６．６．１、１７．１．４参照〕。９．２．３．〈慢性心不全〉慢性心不全で高度腎機能障害患者：慢性心不全でｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること（本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある）、ｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者又は透析を要する腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。９．２．４．〈慢性腎臓病〉慢性腎臓病で高度腎機能障害患者：慢性腎臓病でｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること（ｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があり、また、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある）、ｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない〔５．６参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．高度肝機能障害患者：有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与しないで、２型糖尿病患者ではインスリン製剤等を使用すること。本剤の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂拡張及び尿細管拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者：一般に生理機能が低下し、脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．５、１１．１．２参照〕。９．８．１．７５歳以上の高齢者：２型糖尿病を対象とした国内外の臨床試験の併合解析において、７５歳以上の２型糖尿病患者では７５歳未満の患者と比較し、本剤２５ｍｇ群で体液量減少の有害事象の発現割合が高かった〔８．５参照〕。（相互作用）本剤は投与後血漿中には主に未変化体として存在するが、一部はＵＧＴ２Ｂ７、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ８及びＵＧＴ１Ａ９によるグルクロン酸抱合により代謝される（グルクロン酸抱合体として血漿中放射能の３．３～７．４％存在する）。また、本剤はＰ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）の基質である〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、インスリン製剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖が起こるおそれがある（血糖降下作用が増強される）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。２）．血糖降下作用を増強する薬剤（β遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。３）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。４）．利尿薬（チアジド系薬剤、ループ利尿薬等）〔８．５、９．１．２、１１．１．２、１６．７．４参照〕［必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること（利尿作用が増強されるおそれがある）］。５）．リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウムの作用が減弱されるおそれがある（リチウムの腎排泄を促進することにより、血清リチウム濃度が低下する可能性がある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清１，５－ＡＧ（１，５－アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖及び血清１，５－ＡＧの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．雌雄マウスを用いた２年間反復投与がん原性試験（１００、３００及び１０００ｍｇ／ｋｇ／日）において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日の雄で腎腫瘍の発生頻度の増加が認められた。１５．２．２．雌雄ラットを用いた２年間反復投与がん原性試験（１００、３００及び７００ｍｇ／ｋｇ／日）において、３００ｍｇ／ｋｇ／日以上の雄で精巣間細胞腫、７００ｍｇ／ｋｇ／日の雄で腸間膜リンパ節血管腫の発生頻度の増加が認められた。１５．２．３．マウスに本剤１０００ｍｇ／ｋｇ／日（雄）及びラットに本剤３００ｍｇ／ｋｇ／日（雄）を反復経口投与したときの曝露量（ＡＵＣ０－２４ｈ）は、最大臨床推奨用量（１日１回２５ｍｇ）のそれぞれ約３３倍及び約１９倍であった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（１．４％）：低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこととし、α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔８．１、８．９、９．１．１、１０．２、１７．１．３参照〕。１１．１．２．脱水（０．３％）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている）〔８．５、９．１．２、９．２腎機能障害患者、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。１１．１．３．ケトアシドーシス（０．１％未満）：ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある〔８．６、９．１．４参照〕。１１．１．４．腎盂腎炎（０．１％未満）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（０．１％未満）、敗血症（０．１％未満）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．４、９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（０．１～５％）尿路感染、膀胱炎、外陰部腟カンジダ症、無症候性細菌尿、（０．１％未満）外陰部腟炎、細菌性腟炎、トリコモナス症。２）．生殖系障害：（０．１～５％）亀頭包皮炎、陰部そう痒症、（０．１％未満）亀頭炎、外陰腟そう痒症、外陰腟不快感。３）．代謝及び栄養障害：（０．１～５％）高脂血症、（０．１％未満）体液量減少。４）．血液及びリンパ系障害：（０．１％未満）血液濃縮。５）．神経障害：（０．１～５％）めまい、（０．１％未満）味覚異常。６）．胃腸障害：（０．１～５％）便秘、（０．１％未満）腹部膨満。７）．皮膚及び皮下組織障害：（０．１～５％）皮膚そう痒症、発疹、（０．１％未満）湿疹、じん麻疹。８）．腎及び尿路障害：（０．１～５％）頻尿、多尿、排尿困難、（０．１％未満）尿量増加、尿意切迫。９）．一般・全身障害：（０．１～５％）口渇、（０．１％未満）空腹感。１０）．臨床検査：（０．１～５％）体重減少、（０．１％未満）血中ケトン体陽性、尿中ケトン体陽性。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１腎臓で濾過されたグルコースは近位尿細管に存在するヒトナトリウム－グルコース共役輸送担体２（ＳＧＬＴ２）によってほぼ完全に再吸収され、わずかではあるがＳＧＬＴ１によっても再吸収される。エンパグリフロジンはＳＧＬＴ２選択的な競合阻害剤で、腎臓によるグルコースの再吸収を阻害することにより尿中グルコース排泄量を増加させ、血糖を低下させる。１８．１．２エンパグリフロジンは腎臓の近位尿細管におけるＳＧＬＴ２を介して、グルコースだけではなくナトリウム再吸収も抑制するため、遠位尿細管へのナトリウム送達が増加する。その結果として、尿細管糸球体フィードバックの増加、心臓の前負荷及び後負荷の減少、並びに交感神経活性の低下など生理的機能に変化を及ぼす可能性がある。また、エンパグリフロジンの内皮機能に対する直接的作用、心臓及び腎臓の代替エネルギー源としてのケトン体供給による代謝への作用及び酸化ストレス、炎症及びリモデリングの抑制も慢性心不全及び慢性腎臓病に対する作用に寄与している可能性がある。１８．２薬理作用１８．２．１ＳＧＬＴ２阻害作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験で、エンパグリフロジンはＳＧＬＴ２を選択的に阻害し（ＩＣ５０：１．３ｎＭ）、ヒトＳＧＬＴ１（ＩＣ５０：６２７８ｎＭ）と比較して約５０００倍の選択性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２尿中グルコース排泄促進作用糖尿病モデル動物（ｄｂ／ｄｂマウス及びＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満［ＺＤＦ］ラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により尿中グルコース排泄量（投与後７時間）を増加させた。日本人２型糖尿病患者にエンパグリフロジン１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ又はプラセボを１日１回４週間反復経口投与した注）。エンパグリフロジンはプラセボに比べ投与２８日目の投与２４時間後までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた。１８．２．３血糖低下作用糖尿病モデル動物（ｄｂ／ｄｂマウス及びＺＤＦラット）において、エンパグリフロジンは単回経口投与により血糖低下作用を示した。さらに、ＺＤＦラットにおいて、エンパグリフロジンは１日１回５週間反復経口投与により、投与２２日目（摂食下）及び投与３７日目（絶食下）の血中グルコース濃度並びにＨｂＡ１ｃを低下させた。日本人２型糖尿病患者にプラセボ、エンパグリフロジン１０ｍｇ又は２５ｍｇを１日１回２４週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べＨｂＡ１ｃを低下させた。注）本剤の承認最大用量は２５ｍｇである。１８．２．４心保護作用（１）糖尿病モデル動物に対する作用高脂肪食を摂取させたＫＫ‐Ａｙマウスにエンパグリフロジンを１０ｍｇ／ｋｇ１日１回８週間経口投与した時、心機能の悪化及び心線維化を抑制した。（２）正常血糖の心不全モデル動物に対する作用雄Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットに冠動脈の永久結紮を行い心筋梗塞を誘発したモデルにおいて、エンパグリフロジンを平均摂取量１日３０ｍｇ／ｋｇとなるように１０週間混餌投与した時、心筋梗塞誘発後の心機能悪化を抑制した。雌のヨークシャーブタを用いた虚血再灌流誘発による心筋梗塞モデルにおいても、エンパグリフロジンの２カ月間１日１回１０ｍｇの経口投与は、左室収縮及び拡張機能を改善すると共に左室リモデリングを抑制した。１８．２．５腎保護作用（１）Ｉｎｖｉｔｒｏでのヒト近位尿細管細胞に対する作用高濃度グルコースに曝露したヒト近位尿細管細胞（ＨＰＴＣ）株を使用したｉｎｖｉｔｒｏ試験において、エンパグリフロジンは抗酸化、抗リモデリング及び抗炎症作用を示し、上皮間葉転換を抑制した。また、生理的グルコース濃度下でのＨＰＴＣ株を使用したｉｎｖｉｔｒｏ試験において、エンパグリフロジンはＩＬ‐１β刺激による炎症を抑制した。（２）糖尿病を有する腎疾患モデル動物に対する作用腎疾患を自然発症する雄Ｉｎｓ２＋／Ａｋｉｔａマウス及び雌ＢＴＢＲｏｂ／ｏｂマウスにおいて、エンパグリフロジンは腎障害を抑制した（単一ネフロン糸球体濾過量、糸球体血行動態及び糸球体の大きさの正常化、収縮期血圧上昇、糖尿病性腎肥大の分子マーカーの発現及び炎症の抑制、アルブミン尿症の改善等）。また、雄ＡｐｏＥ－／－マウスに高脂肪食を与え、アテローム性動脈硬化症を伴う非タンパク尿性の慢性糖尿病性腎臓病（ＤＫＤ）を誘導したモデルにおいて、エンパグリフロジンは軽度のアルブミン尿を伴うＤＫＤの徴候を減弱させた。（３）正常血糖の腎疾患モデル動物に対する作用各種腎疾患モデル動物（ＬＰＳ誘導急性敗血症性腎障害マウス、５／６腎摘マウス、アンジオテンシンＩＩ依存性高血圧ラット、シクロスポリンＡ誘導腎疾患ラット）において、エンパグリフロジンは腎障害を抑制した（リモデリング、炎症、腎線維化及び交感神経緊張の抑制、血圧、アルブミン尿、血漿中シスタチンＣ濃度の低下等）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈２型糖尿病〉１７．１．１国内第ＩＩ相試験食事、運動療法を実施したにもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人の２型糖尿病患者を対象に、本剤５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇを１日１回１２週間経口投与した注）プラセボ対照二重盲検による用量反応試験を行った。ＨｂＡ１ｃ（主要評価項目：ＮＧＳＰ値）の投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであり、本剤１０ｍｇ及び２５ｍｇはいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差プラセボ群（ｎ＝１０９）７．９４０．３０（０．０９）－１０ｍｇ群（ｎ＝１０９）７．９３－０．４０（０．０９）－０．７０（０．０８）［－０．８５、－０．５５］２５ｍｇ群（ｎ＝１０９）７．９３－０．６５（０．０９）－０．９５（０．０８）［－１．１０、－０．８０］ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－前述の試験で、本剤１０ｍｇ又は２５ｍｇを服用して１２週間投与した患者は、同一用量及び用法で合計５２週間の長期投与を行った。その結果、ＨｂＡ１ｃの投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続していた。低血糖の副作用発現割合は、本剤１０ｍｇで１．８％（２／１０９例）、本剤２５ｍｇで２．８％（３／１０９例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値投与前値からの変化量１０ｍｇ群（ｎ＝１０９）７．９２－０．６７（０．０９）２５ｍｇ群（ｎ＝１０９）７．９２－０．８６（０．０９）ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＯＣ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５２週間投与における副作用の発現割合は、本剤１０ｍｇで１９．３％（２１／１０９例）、本剤２５ｍｇで１８．３％（２０／１０９例）であった。本剤１０ｍｇでの主な副作用は尿路感染３．７％（４／１０９例）、亀頭炎及び体重減少２．８％（３／１０９例）であり、低血糖は１．８％（２／１０９例）であった。本剤２５ｍｇでの主な副作用は頻尿６．４％（７／１０９例）、便秘３．７％（４／１０９例）、口渇及び体重減少３．７％（４／１０９例）であり、低血糖は２．８％（３／１０９例）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験食事、運動療法を実施したにもかかわらず血糖コントロールが不十分な外国人及び日本人の２型糖尿病患者を対象に、本剤１０ｍｇ、２５ｍｇ、シタグリプチン又はプラセボを１日１回２４週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。ＨｂＡ１ｃ（主要評価項目：ＮＧＳＰ値）及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであり、本剤１０ｍｇ及び２５ｍｇはいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。体重の投与前値からの調整平均変化量のプラセボとの差は、本剤１０ｍｇ及び２５ｍｇでそれぞれ－１．９３ｋｇ及び－２．１５ｋｇであった。副作用の発現割合は、プラセボで６．８％（１５／２２１例）、本剤１０ｍｇで１０．１％（２２／２１７例）、本剤２５ｍｇで１７．６％（３８／２１６例）であった。主な副作用は、本剤１０ｍｇでは頻尿、多尿、口渇でいずれも１．４％（３／２１７例）、本剤２５ｍｇでは口渇２．８％（６／２１６例）、頻尿１．９％（４／２１６例）、多尿及び尿路感染１．４％（３／２１６例）であり、低血糖の副作用発現割合は、プラセボで０．５％（１／２２１例）、本剤１０ｍｇで０．５％（１／２１７例）、本剤２５ｍｇで０．５％（１／２１６例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差投与前値からの変化量プラセボとの差プラセボ群（ｎ＝２１９、うち日本人４１）７．９２０．０８（０．０５）－１１．７（２．０）－１０ｍｇ群（ｎ＝２１６、うち日本人４３）７．８９－０．６５（０．０５）－０．７４（０．０７）［－０．８８、－０．５９］－１９．４（２．０）－３１．１（２．９）［－３６．７、－２５．５］２５ｍｇ群（ｎ＝２１６、うち日本人４５）７．８６－０．７６（０．０５）－０．８５（０．０７）［－０．９９、－０．７０］－２４．３（２．０）－３６．０（２．９）［－４１．６、－３０．４］ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－前述の試験で、本剤１０ｍｇ又は２５ｍｇを服用して２４週間投与した患者は、同一用量及び用法で延長試験に移行した。先行試験と合わせて合計５２週間（中間解析）の投与を行った。その結果、ＨｂＡ１ｃ及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続しており、投与５２週時ではいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。体重の投与前値からの調整平均変化量のプラセボとの差は、本剤１０ｍｇ及び２５ｍｇでそれぞれ－１．４２ｋｇ及び－２．５３ｋｇであり、その体重減少作用は５２週間にわたって持続していた。５２週間投与における副作用の発現割合は、プラセボで１０．０％（２２／２２１例）、本剤１０ｍｇで１４．３％（３１／２１７例）、本剤２５ｍｇで１８．５％（４０／２１６例）であった。主な副作用は、本剤１０ｍｇでは頻尿及び尿路感染１．８％（４／２１７例）、多尿及び口渇１．４％（３／２１７例）、本剤２５ｍｇでは口渇２．８％（６／２１６例）、頻尿２．３％（５／２１６例）、多尿１．９％（４／２１６例）であり、低血糖の副作用発現割合は、プラセボで０．５％（１／２２１例）、本剤１０ｍｇで０．５％（１／２１７例）、本剤２５ｍｇで０．５％（１／２１６例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差投与前値からの変化量プラセボとの差プラセボ群（ｎ＝２１９、うち日本人４１）７．９２０．１０（０．０５）－１１．８（２．０）－１０ｍｇ群（ｎ＝２１６、うち日本人４３）７．８９－０．６６（０．０５）－０．７６（０．０８）［－０．９１、－０．６１］－１８．２（２．０）－３０．１（２．９）［－３５．７、－２４．５］２５ｍｇ群（ｎ＝２１６、うち日本人４５）７．８６－０．８１（０．０５）－０．９１（０．０８）［－１．０６、－０．７６］－２３．９（２．０）－３５．７（２．９）［－４１．３、－３０．１］ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験既存の経口血糖降下薬であるスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ‐４阻害剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤又は速効型インスリン分泌促進剤による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人２型糖尿病患者に本剤１０ｍｇ又は２５ｍｇを１日１回５２週間併用経口投与した時の安全性及び有効性を評価した。その結果、ＨｂＡ１ｃの投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続していた。本剤１０ｍｇ及び２５ｍｇにおける副作用の発現割合は、スルホニルウレア剤併用時でそれぞれ１４．０％（１９／１３６例）及び１８．２％（２５／１３７例）、ビグアナイド系薬剤併用時でそれぞれ１９．１％（１３／６８例）及び１３．８％（９／６５例）、チアゾリジン系薬剤併用時でそれぞれ１４．６％（２０／１３７例）及び１４．０％（１９／１３６例）、ＤＰＰ‐４阻害剤併用時でそれぞれ１３．２％（９／６８例）及び２５．４％（１８／７１例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用時でそれぞれ１０．１％（７／６９例）及び７．１％（５／７０例）、速効型インスリン分泌促進剤併用時でそれぞれ１２．９％（９／７０例）及び１２．９％（９／７０例）であり、主な副作用は、頻尿０．０％～９．９％、夜間頻尿０．０％～４．２％であった。低血糖の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用時でそれぞれ６．６％（９／１３６例）及び７．３％（１０／１３７例）、ビグアナイド系薬剤併用時でそれぞれ１．５％（１／６８例）及び４．６％（３／６５例）、チアゾリジン系薬剤併用時でそれぞれ０．７％（１／１３７例）及び０．７％（１／１３６例）、ＤＰＰ‐４阻害剤併用時でそれぞれ０．０％（０／６８例）及び４．２％（３／７１例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用時でそれぞれ０．０％（０／６９例）及び０．０％（０／７０例）、速効型インスリン分泌促進剤併用時でそれぞれ０．０％（０／７０例）及び４．３％（３／７０例）であった。［１１．１．１参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－併用薬剤本剤の投与量（ｎ）ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値投与前値からの変化量スルホニルウレア剤１０ｍｇ（ｎ＝１３６）７．９９－０．９３（０．０５）２５ｍｇ（ｎ＝１３７）８．０６－０．９６（０．０５）ビグアナイド系薬剤１０ｍｇ（ｎ＝６８）７．６８－０．８１（０．０６）２５ｍｇ（ｎ＝６５）７．５１－０．９８（０．０６）チアゾリジン系薬剤１０ｍｇ（ｎ＝１３７）７．８５－０．９０（０．０５）２５ｍｇ（ｎ＝１３６）７．９５－０．９６（０．０５）ＤＰＰ‐４阻害剤１０ｍｇ（ｎ＝６８）７．７８－１．００（０．０６）２５ｍｇ（ｎ＝７１）７．８２－０．８３（０．０６）α‐グルコシダーゼ阻害剤１０ｍｇ（ｎ＝６９）７．７８－０．８７（０．０６）２５ｍｇ（ｎ＝７０）７．５６－０．７７（０．０６）速効型インスリン分泌促進剤１０ｍｇ（ｎ＝７０）８．０１－０．９８（０．０８）２５ｍｇ（ｎ＝７０）７．９８－０．９８（０．０８）ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４腎機能低下２型糖尿病患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験腎機能障害を有する２型糖尿病患者に、本剤１０ｍｇ又は２５ｍｇを１日１回５２週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。投与２４週時のＨｂＡ１ｃ（主要評価項目：ＮＧＳＰ値）の投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであり、本剤１０ｍｇは軽度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）で、本剤２５ｍｇは軽度腎機能障害患者及び中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）において、いずれもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。投与５２週後における副作用発現割合は、プラセボ群で２７．３％（８７／３１９例）、本剤１０ｍｇで３７．０％（３７／１００例）、本剤２５ｍｇで３１．５％（１０１／３２１例）であり、主な副作用は低血糖（プラセボ：１４．４％（４６／３１９例）、１０ｍｇ投与群：１６．０％（１６／１００例）、２５ｍｇ投与群：１５．９％（５１／３２１例））及び尿路感染（プラセボ：５．６％（１８／３１９例）、１０ｍｇ投与群：５．０％（５／１００例）、２５ｍｇ投与群：４．７％（１５／３２１例））であった。（外国人データ）［５．４、９．２．２参照］軽度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差プラセボ群（ｎ＝９５）８．０９０．０６（０．０７）－１０ｍｇ群（ｎ＝９８）８．０２－０．４６（０．０７）－０．５２（０．１０）［－０．７２、－０．３２］２５ｍｇ群（ｎ＝９７）７．９６－０．６３（０．０７）－０．６８（０．１０）［－０．８８、－０．４９］ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差プラセボ群（ｎ＝８９）８．０８－０．０８（０．０７）－２５ｍｇ群（ｎ＝９１）８．１２－０．５４（０．０７）－０．４６（０．１０）［－０．６６、－０．２７］ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈慢性心不全〉１７．１．５左室駆出率が低下した慢性心不全患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験（ＥＭＰＥＲＯＲ‐Ｒｅｄｕｃｅｄ試験）左室駆出率が低下した慢性心不全患者（ＬＶＥＦ４０％以下、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ～ＩＶ度、ｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）に、本剤１０ｍｇを他の慢性心不全治療（忍容性のある範囲でＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ、ＡＲＮｉ、β遮断薬やＭＲＡ等）に上乗せして１日１回経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。日本人２６６例を含む３７３０例がランダム化され（本剤１０ｍｇ：１８６３例（うち日本人１４４例）、プラセボ：１８６７例（うち日本人１２２例））、投与／追跡期間の中央値は本剤１０ｍｇで１．１９年／１．３０年、プラセボで１．１７年／１．３２年であった。なお、２型糖尿病患者注）は本剤１０ｍｇ群で９２７例（うち日本人７０例）、プラセボ群で９２９例（うち日本人５２例）、２型糖尿病非合併患者は本剤１０ｍｇ群で９３６例（うち日本人７４例）、プラセボ群で９３８例（うち日本人７０例）であった。注）糖尿病の病歴がある、又は治験薬投与前のＨｂＡ１ｃが６．５％以上である患者主要複合評価項目は心血管死、又は心不全による入院のいずれかの初回発現までの期間とし、結果は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１０ｍｇ群（ｎ＝１８６３）プラセボ群（ｎ＝１８６７）ハザード比†１）（９５％信頼区間）Ｎ（発現割合％）心血管死又は心不全による入院（初回）３６１（１９．４）４６２（２４．７）０．７５（０．６５、０．８６）†２）心血管死１８７（１０．０）２０２（１０．８）０．９２（０．７５、１．１２）心不全による入院（初回）２４６（１３．２）３４２（１８．３）０．６９（０．５９、０．８１）ｎ：ランダム化された症例数†１）：投与群、地域（アジア、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、北米、その他）、ベースラインの糖尿病状態（糖尿病、前糖尿病、非糖尿病）、年齢、性別、ベースラインのＬＶＥＦ（≦３０％、＞３０％～≦３５％、＞３５％）、ベースラインのｅＧＦＲを因子として含めたＣｏｘ回帰分析†２）：中間解析により減少した両側α＝０．０４９６に基づき、９５．０４％信頼区間を掲示－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験における副作用発現割合は、本剤１０ｍｇで１５．２％（２８３／１８６３例）、プラセボで１２．２％（２２７／１８６３例）であり、主な副作用は低血圧（１０ｍｇ：２．３％（４３／１８６３例）、プラセボ：１．８％（３４／１８６３例））であった。なお、他者による介助を必要とする重度の低血糖は２型糖尿病を合併した患者においてのみ認められた。［５．５参照］１７．１．６左室駆出率が保たれた慢性心不全患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験（ＥＭＰＥＲＯＲ‐Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ試験）左室駆出率が保たれた慢性心不全患者（ＬＶＥＦ４０％超、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ～ＩＶ度、ｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）に、本剤１０ｍｇを１日１回経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。本試験では心不全治療薬としてＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ、ＡＲＮｉ、β遮断薬、ＭＲＡ等が投与されていた患者が組み入れられた。日本人４１７例を含む５９８８例がランダム化され（本剤１０ｍｇ：２９９７例（うち日本人２１２例）、プラセボ：２９９１例（うち日本人２０５例））、投与／追跡期間の中央値は本剤１０ｍｇで１．９１年／２．１５年、プラセボで１．９２年／２．１５年であった。なお、糖尿病合併患者注）は本剤１０ｍｇで１４６６例（うち日本人７２例）、プラセボで１４７２例（うち日本人７０例）、糖尿病非合併患者は本剤１０ｍｇで１５３１例（うち日本人１４０例）、プラセボで１５１９例（うち日本人１３５例）であった。注）糖尿病の病歴がある、又は治験薬投与前のＨｂＡ１ｃが６．５％以上である患者主要複合評価項目は心血管死、又は心不全による入院のいずれかの初回発現までの期間とし、結果は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１０ｍｇ群（ｎ＝２９９７）プラセボ群（ｎ＝２９９１）ハザード比†１）（９５％信頼区間）Ｎ（発現割合％）心血管死又は心不全による入院（初回）４１５（１３．８）５１１（１７．１）０．７９（０．６９、０．９０）†２）心血管死２１９（７．３）２４４（８．２）０．９１（０．７６、１．０９）心不全による入院（初回）２５９（８．６）３５２（１１．８）０．７１（０．６０、０．８３）ｎ：ランダム化された症例数†１）：投与群、地域（アジア、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、北米、その他）、ベースラインの糖尿病状態（糖尿病、前糖尿病、非糖尿病）、年齢、性別、ベースラインのＬＶＥＦ、ベースラインのｅＧＦＲを因子として含めたＣｏｘ回帰分析†２）：中間解析により減少した両側α＝０．０４９７に基づき、９５．０３％信頼区間を提示－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験における副作用発現割合は、本剤１０ｍｇで１６．５％（４９４／２９９６例）、プラセボで１３．８％（４１３／２９８９例）であり、主な副作用は尿路感染（１０ｍｇ：３．１％（９４／２９９６例）、プラセボ：２．４％（７１／２９８９例））であった。［５．５参照］〈慢性腎臓病〉１７．１．７慢性腎臓病患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験（ＥＭＰＡ‐ＫＩＤＮＥＹ試験）慢性腎臓病患者（スクリーニング時及びその３カ月以上前に試験実施医療機関で測定したｅＧＦＲが２０以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満、又はｅＧＦＲが４５以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満かつＵＡＣＲが２００ｍｇ／ｇ以上）注１）に、本剤１０ｍｇを１日１回経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。本試験では忍容性がない場合等を除いて、ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢ等のＲＡＳ阻害剤を適切な用量で使用している患者を対象とし、本剤投与中に透析が必要となった場合でも本剤投与は継続可とした。日本人５８４例を含む６５８１例がランダム化され（本剤１０ｍｇ：３２９２例（うち日本人２９２例）、プラセボ：３２８９例（うち日本人２９２例））、投与／追跡期間の中央値は本剤１０ｍｇ群で１．７９年／２．００年、プラセボ群で１．７７年／２．００年であった。なお、糖尿病合併患者注２）は本剤１０ｍｇ群で１５１４例（うち日本人１２４例）、プラセボ群で１５０３例（うち日本人１４３例）、糖尿病非合併患者は本剤１０ｍｇ群で１７７８例（うち日本人１６８例）、プラセボ群で１７８６例（うち日本人１４９例）であった。主要複合評価項目は腎疾患進行注３）又は心血管死のいずれかの初回発現までの期間であり、結果は次表のとおり、本剤１０ｍｇ群はプラセボ群と比べ有意な差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１０ｍｇ群（ｎ＝３２９２）プラセボ群（ｎ＝３２８９）ハザード比（９９．８３％信頼区間）†１）発現割合％（例数）腎疾患進行又は心血管死１３．１％（４３０例：腎疾患進行３８２例†２）、心血管死４８例）１６．８％（５５３例：腎疾患進行４９９例†３）、心血管死５４例）０．７３（０．５９、０．８９）ｎ：ランダム化された症例数†１）：投与群、年齢、性別、糖尿病合併の有無、スクリーニング時のｅＧＦＲ、スクリーニング時のＵＡＣＲ及び地理的地域を説明変数としたＣｏｘ比例ハザードモデルにより推定。信頼区間は優越性検定で用いられた両側有意水準０．００１７に対応。†２）：末期腎不全４７例、ｅＧＦＲが１０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に持続的に低下かつ４０％以上持続的に低下４３例、ｅＧＦＲが１０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に持続的に低下のみ１例、ｅＧＦＲが４０％以上持続的に低下のみ２９１例、腎疾患による死亡０例†３）：末期腎不全６２例、ｅＧＦＲが１０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に持続的に低下かつ４０％以上持続的に低下６７例、ｅＧＦＲが１０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に持続的に低下のみ１例、ｅＧＦＲが４０％以上持続的に低下のみ３６９例、腎疾患による死亡０例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、ベースラインのＵＡＣＲ別の主要複合評価項目の部分集団解析結果（ハザード比（９５％信頼区間））は、３０ｍｇ／ｇ未満の集団（本剤１０ｍｇ：４２／６６４例、プラセボ：４２／６６３例）で１．０１（０．６６、１．５５）、３０以上３００ｍｇ／ｇ以下の集団（本剤１０ｍｇ：６７／９２６例、プラセボ：７８／９３６例）で０．９１（０．６５、１．２６）、３００ｍｇ／ｇ超の集団（本剤１０ｍｇ：３２１／１７０２例、プラセボ：４３３／１６９０例）で０．６８（０．５９、０．７８）であった。本試験における副作用発現割合注４）は、本剤１０ｍｇ群で２．４％（７９／３２９２例）、プラセボ群で１．８％（５９／３２８９例）であり、主な副作用は低血糖（本剤１０ｍｇ群：０．３％（１１／３２９２例）、プラセボ群：０．４％（１３／３２８９例））であった。［５．６、５．７参照］注１）ランダム割付時（中央測定）に、ｅＧＦＲが２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満であった２５３例（うち日本人１７例）の患者を含む注２）糖尿病の病歴がある、血糖降下薬の使用、又はベースラインのＨｂＡ１ｃが６．６％以上である患者注３）主要複合評価項目の腎疾患進行は、ｅＧＦＲの４０％以上の持続的な低下、末期腎不全（慢性透析療法又は腎移植）への進展、ｅＧＦＲが１０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満に持続的に低下、腎疾患による死亡と定義した。注４）本試験においては、有害事象は事前に規定した非重篤有害事象及び全ての重篤な有害事象に限定して収集した。１７．２製造販売後調査等〈２型糖尿病〉１７．２．１ＧＬＰ‐１受容体作動薬との併用療法長期投与試験（国内製造販売後臨床試験）ＧＬＰ‐１受容体作動薬による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人２型糖尿病患者に本剤１０ｍｇ又は２５ｍｇを１日１回５２週間併用経口投与した時の安全性及び有効性を評価した。投与５２週におけるＨｂＡ１ｃの投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであった。本剤１０ｍｇ及び２５ｍｇにおける低血糖の副作用発現割合は、それぞれ０．０％（０／３２例）及び３．０％（１／３３例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－併用薬剤本剤の投与量（ｎ）ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値投与前値からの変化量ＧＬＰ‐１受容体作動薬１０ｍｇ（ｎ＝３２）８．８３－０．５５（０．１５）２５ｍｇ（ｎ＝３３）８．６８－０．７７（０．１４）ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量：調整平均変化量（ＳＥ）（ＭＭＲＭ：ＯＣ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．２．２インスリン製剤との併用療法長期投与試験（国内製造販売後臨床試験）インスリン製剤による治療にもかかわらず血糖コントロール不十分な日本人２型糖尿病患者を対象に一定用量のインスリンに本剤１０ｍｇ、２５ｍｇを１日１回５２週間併用投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。投与１６週におけるＨｂＡ１ｃの投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであり、本剤１０ｍｇ、２５ｍｇはいずれもプラセボ投与群に比べて有意な差が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値１６週時の投与前値からの変化量プラセボとの差プラセボ群（ｎ＝９０）８．７００．００（０．０７）－１０ｍｇ群（ｎ＝８６）８．８３－０．９２（０．０７）－０．９２（０．０９）［－１．１１、－０．７３］２５ｍｇ群（ｎ＝９０）８．７４－１．００（０．０７）－１．００（０．０９）［－１．１８、－０．８２］ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、その後インスリンの用量を調節可として５２週まで継続投与し、長期の安全性及び有効性をプラセボと比較検討した。５２週におけるＨｂＡ１ｃの投与前値からの調整平均変化量は次表のとおりであった。５２週間投与における低血糖の副作用発現割合は、プラセボで１５．６％（１４／９０例）、本剤１０ｍｇで２０．９％（１８／８６例）、本剤２５ｍｇで２４．４％（２２／９０例）であり、重度の低血糖はみられなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値５２週時の投与前値からの変化量プラセボとの差プラセボ群（ｎ＝９０）８．７００．０１（０．０７）－１０ｍｇ群（ｎ＝８６）８．８３－０．８９（０．０７）－０．９０（０．１０）［－１．０９、－０．７０］２５ｍｇ群（ｎ＝９０）８．７４－０．９５（０．０７）－０．９６（０．１０）［－１．１５、－０．７７］ｎ：ランダム化された症例数投与前値からの変化量及びプラセボとの差：調整平均変化量（ＳＥ）（ＡＮＣＯＶＡ：ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）本剤の承認最大用量は２５ｍｇである。１７．２．３遺伝的インスリン抵抗症及び脂肪萎縮性糖尿病患者を対象とした国内医師主導臨床試験高度なインスリン抵抗性を伴う糖尿病（遺伝的インスリン抵抗症、脂肪萎縮性糖尿病）の日本人患者８例を対象に、本剤１０ｍｇ（投与１２週時にＨｂＡ１ｃ値が７．０％以上の場合は２５ｍｇに増量）を１日１回５２週間経口投与した。投与２４週間後及び５２週間後におけるＨｂＡ１ｃ値（ＮＧＳＰ値）の投与前（平均値：８．４６％）からの変化量の平均値±標準偏差はそれぞれ－０．９９±０．４７％及び－０．５５±１．１５％であった。本試験における副作用発現割合は１２．５％（１／８例）であり、発現した副作用は低血糖であった。