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マリゼブ錠１２．５ｍｇ
| 一般名 | オマリグリプチン錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969025F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１２．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 353.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはオマリグリプチンとして２５ｍｇを１週間に１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は主に腎臓で排泄されるため、重度腎機能障害のある患者、血液透析を要する末期腎不全又は腹膜透析を要する末期腎不全患者では、次を目安に用量調節すること。なお、ここで示している用法・用量はシミュレーション結果に基づき設定されたものであることから、患者の状態を慎重に観察すること〔９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。重度腎機能障害、末期腎不全：ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡、Ｃｒ＞１．９ｍｇ／ｄＬの男性、Ｃｒ＞１．４ｍｇ／ｄＬの女性；投与量１２．５ｍｇ週１回。Ｃｒ：血清クレアチニン値（ｅＧＦＲに相当する換算値（年齢６０歳））。７．２．末期腎不全患者については、血液透析との時間関係は問わない〔９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。７．３．次の点を患者に指導すること。・本剤は週１回服用する薬剤であり、同一曜日に服用すること。・本剤の服用を忘れた場合は、気づいた時点で１回分を服用し、その後はあらかじめ定められた曜日に服用する（ただし、同日中に２回分を服用しない）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない］。２．３．インスリン注射による血糖管理が望まれる重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．３．急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．３参照〕。８．４．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。８．６．本剤は１週間に１回経口投与する薬剤であり、投与中止後も作用が持続するので、血糖値や副作用の発現について十分留意すること（また、本剤投与中止後に他の糖尿病用薬を使用するときは、血糖管理状況等を踏まえ、その投与開始時期及び用量を検討すること）〔１６．１．１、１６．１．２、１８．２．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。・高齢者。〔８．１、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者、血液透析を要する末期腎不全又は腹膜透析を要する末期腎不全患者：これらの患者には適切な用量調節を行うこと（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．１、７．２、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること（動物実験（ラット）において、１００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床投与量２５ｍｇ／週の約６４５倍の曝露量に相当する）の経口投与により、胎仔体重減少、胎仔過剰肋骨発現数の軽度増加及び胎仔骨化仙尾椎数減少が認められたとの報告がある）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者：腎機能に注意し、特に重度腎機能障害のある高齢者の患者、血液透析を要する末期腎不全の高齢者又は腹膜透析を要する末期腎不全の高齢者の患者には適切な用量調節を行うこと（腎機能が低下していることが多い）〔７．１、７．２参照〕。（相互作用）本剤は主に腎臓から未変化体として排泄され、排泄には糸球体濾過及び再吸収が関与する〔１６．５．１－１６．５．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖の発現に注意すること（糖尿病用薬（特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤）との併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（糖尿病用薬（特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤）との併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）］。２）．血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［これらの薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（これらの薬剤との併用により血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。３）．血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［これらの薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（これらの薬剤との併用により血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、血液透析によるオマリグリプチンの除去はわずかである〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（１．５％）：低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．４、９．１．１、１０．２、１７．１．１－１７．１．３参照〕。１１．１．２．類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．３．急性膵炎：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．４．腸閉塞：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（０．２～１％未満）便秘、下痢。２）．皮膚及び皮下組織障害：（０．２～１％未満）湿疹。３）．臨床検査：（０．２～１％未満）ＡＬＴ増加、グリコヘモグロビン増加、血中ブドウ糖増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序インクレチンであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ‐１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ‐４）阻害剤は、インクレチンホルモンの不活化を遅延させ、活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖依存的にインスリン分泌促進作用及びグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する。１８．２ＤＰＰ‐４阻害作用及び活性型ＧＬＰ‐１濃度上昇作用１８．２．１オマリグリプチンはヒトＤＰＰ‐４（組換え体、血清由来）の活性を選択的に阻害し、組換え体ＤＰＰ‐４でのＩＣ５０値は１．６ｎＭ、血清由来ＤＰＰ‐４でのＩＣ５０値は２．１ｎＭ（２％血清）及び６．７ｎＭ（５０％血清）であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２正常マウスを用いた糖負荷試験で、オマリグリプチンの単回経口投与により血漿中ＤＰＰ‐４の阻害及び血漿中活性型ＧＬＰ‐１濃度の上昇が認められた。１８．２．３２型糖尿病患者にオマリグリプチン２５ｍｇを週１回１２週間経口投与した際、最終投与７日後のＤＰＰ‐４活性阻害率は８２．６％であった。１８．３耐糖能及び糖代謝改善作用１８．３．１２型糖尿病患者にオマリグリプチン２５ｍｇを週１回１２週間経口投与した際、空腹時血糖値の低下、食後過血糖の抑制及びＨｂＡ１ｃの低下が認められた。１８．３．２正常マウスを用いた糖負荷試験で、オマリグリプチンは単回経口投与により血糖値の上昇を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相プラセボ及び実薬対照二重盲検比較試験（単剤療法）食事／運動療法で十分な血糖コントロールが得られない日本人２型糖尿病患者（４１４例）を対象に、オマリグリプチン２５ｍｇ週１回、シタグリプチン５０ｍｇ１日１回又はプラセボを２４週間経口投与した。投与２４週時の結果を表１に示す。オマリグリプチンはプラセボと比較してＨｂＡ１ｃ値を有意に改善し、ＨｂＡ１ｃ値変化量においてオマリグリプチンのシタグリプチンに対する非劣性が検証された。その後、すべての患者でオマリグリプチン２５ｍｇ週１回を投与した。オマリグリプチン２５ｍｇ週１回を５２週間経口投与した際のＨｂＡ１ｃ値変化量［最小二乗平均（９５％信頼区間）］は－０．４％（－０．５、－０．３）であり、５２週にわたって良好な血糖コントロールが得られた。５２週までの副作用発現割合は４．９％（２０例／４０７例）で、主なものはＡＬＴ増加１．０％（４例／４０７例）、血中ブドウ糖増加０．７％（３例／４０７例）、グリコヘモグロビン増加０．７％（３例／４０７例）であった。低血糖症の副作用発現割合は、０．０％（０例／４０７例）であった。［１１．１．１参照］表１プラセボ及び実薬対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボオマリグリプチンシタグリプチンＨｂＡ１ｃ値（％）投与前からの変化量０．１［－０．０、０．３］－０．７［－０．８、－０．６］－０．６［－０．７、－０．５］プラセボとの差－－０．８＊［－１．０、－０．６］－０．８＊［－０．９、－０．６］シタグリプチンとの差－－０．０［－０．２、０．１］－食後２時間血糖値（ｍｇ／ｄＬ）投与前からの変化量－５［－１５、４］－４２［－５０、－３５］－４５［－５２、－３８］プラセボとの差－－３７＊［－４８、－２５］－４０＊［－５１、－２８］シタグリプチンとの差－３［－７、１２］－空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）投与前からの変化量－６［－１１、－２］－１９［－２２、－１５］－２１［－２４、－１７］プラセボとの差－－１２＊［－１８、－７］－１５＊［－２０、－９］シタグリプチンとの差－２［－２、７］－＊ｐ＜０．００１最小二乗平均［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相経口糖尿病用薬への追加投与試験（併用療法）食事／運動療法に加え経口糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤又はα‐グルコシダーゼ阻害剤）単剤治療で十分な血糖コントロールが得られない日本人２型糖尿病患者（５８５例）を対象に、オマリグリプチン２５ｍｇ週１回又はプラセボを２４週間、これらの基礎治療に加えて経口投与した。投与２４週時の結果を表２に示す。いずれの基礎治療においてもオマリグリプチンの追加投与はプラセボと比較してＨｂＡ１ｃ値を有意に改善した。その後、すべての患者でオマリグリプチン２５ｍｇ週１回を併用投与した。オマリグリプチン２５ｍｇ週１回を５２週間経口投与した際のＨｂＡ１ｃ値変化量を表３に示す。いずれの基礎治療においても、５２週にわたって良好な血糖コントロールが得られた。５２週までの副作用発現割合は５．５％（３２例／５８０例）で、主なものは低血糖症２．４％（１４例／５８０例）、便秘０．９％（５例／５８０例）、湿疹０．５％（３例／５８０例）であった。併用した経口糖尿病用薬ごとの低血糖症の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用時４．８％（９例／１８８例）、速効型インスリン分泌促進剤併用時１．０％（１例／９７例）、ビグアナイド系薬剤併用時２．０％（２例／９９例）、チアゾリジン系薬剤併用時２．０％（２例／９９例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用時０．０％（０例／９７例）であった。［１１．１．１参照］表２経口糖尿病用薬への追加投与試験（２４週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ値（％）投与前からの変化量プラセボとの差スルホニルウレア剤併用プラセボ０．１［－０．１、０．２］－オマリグリプチン－０．８［－０．９、－０．７］－０．９＊［－１．１、－０．７］速効型インスリン分泌促進剤併用プラセボ０．３［－０．０、０．６］－オマリグリプチン－０．７［－０．９、－０．５］－１．０＊［－１．４、－０．６］ビグアナイド系薬剤併用プラセボ－０．０［－０．４、０．３］－オマリグリプチン－０．９［－１．１、－０．８］－０．９＊［－１．３、－０．６］チアゾリジン系薬剤併用プラセボ０．３［０．０、０．５］－オマリグリプチン－０．９［－１．０、－０．７］－１．２＊［－１．５、－０．９］α‐グルコシダーゼ阻害剤併用プラセボ０．１［－０．２、０．３］－オマリグリプチン－０．７［－０．９、－０．６］－０．８＊［－１．１、－０．５］＊ｐ＜０．００１最小二乗平均［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表３経口糖尿病用薬への追加投与試験（５２週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ値（％）投与前からの変化量スルホニルウレア剤併用－０．４［－０．６、－０．３］速効型インスリン分泌促進剤併用－０．６［－０．８、－０．３］ビグアナイド系薬剤併用－０．６［－０．８、－０．４］チアゾリジン系薬剤併用－０．６［－０．８、－０．４］α‐グルコシダーゼ阻害剤併用－０．６［－０．８、－０．４］最小二乗平均［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内第ＩＶ相インスリン製剤への追加投与試験（併用療法）食事／運動療法に加えて、インスリン製剤［混合型／配合溶解（速効型又は超速効型のインスリンの含有率が３０％以下）、中間型、又は持効型溶解のいずれか単剤を使用、１日投与量は８単位以上４０単位以下］で十分な血糖コントロールが得られない日本人２型糖尿病患者（１８４例）を対象に、オマリグリプチン２５ｍｇ週１回又はプラセボを１６週間、インスリン製剤に加えて経口投与した。投与１６週時の結果を表４に示す。その後、すべての患者でオマリグリプチン２５ｍｇ週１回を併用投与した。オマリグリプチン２５ｍｇ週１回を５２週間経口投与した際のＨｂＡ１ｃ値変化量［平均（９５％信頼区間）］は－０．６％（－０．７、－０．４）であった。５２週までの副作用発現割合は９．４％（１７例／１８１例）で、主なものは低血糖症６．６％（１２例／１８１例）であった。［１１．１．１参照］表４インスリン製剤への追加投与試験（１６週時）の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ値（％）投与前からの変化量プラセボとの差プラセボ０．３［０．１、０．５］－オマリグリプチン－０．６［－０．７、－０．５］－０．９＊［－１．１、－０．７］＊ｐ＜０．００１最小二乗平均［９５％信頼区間］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－