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ゾルトファイ配合注フレックスタッチ
| 一般名 | インスリンデグルデク（遺伝子組換え）・リラグルチド（遺伝子組換え）配合剤キット |
|---|---|
| YJコード | 3969500G1029 |
| 剤型・規格 | キット類・１キット |
| 薬価 | 4531.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
インスリン療法が適応となる２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤は食事療法・運動療法に加え、糖尿病用薬による治療で効果不十分な場合に使用を検討すること〔１７．１参照〕。
用法・用量
通常、成人では、初期は１日１回１０ドーズ（インスリンデグルデク／リラグルチドとして１０単位／０．３６ｍｇ）を皮下注射する。投与量は患者の状態に応じて適宜増減するが、１日５０ドーズ（インスリンデグルデク／リラグルチドとして５０単位／１．８ｍｇ）を超えないこと。注射時刻は原則として毎日一定とする。なお、本剤の用量単位である１ドーズには、インスリンデグルデク１単位及びリラグルチド０．０３６ｍｇが含まれる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤はインスリンデグルデクとリラグルチドを配合した製剤であるため、投与量は慎重に決定すること。なお、本剤は１～５０ドーズの投与量を１ドーズ刻みで調節可能である。７．２．本剤の開始時は、次の点に注意すること〔１７．１参照〕。（１）．インスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリン）以外の糖尿病用薬による治療で効果不十分な場合・インスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリン）以外の糖尿病用薬による治療で効果不十分な場合、血糖コントロールの状況、年齢、腎機能障害の有無等を含め、患者の状態に応じて、低用量（１０ドーズ未満）からの投与も考慮するなど、慎重に投与を開始すること〔９．１．４、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項参照〕。・ＧＬＰ－１受容体作動薬による治療で効果不十分な場合に本剤を投与するにあたっては、前治療のＧＬＰ－１受容体作動薬の投与を中止し、本剤と併用しないこと。週１回投与などの持続性ＧＬＰ－１受容体作動薬による治療から本剤に切り替える場合は、その作用持続性を考慮し、次回に予定していた投与タイミングから本剤の投与を開始すること。（２）．インスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリン）による治療で効果不十分な場合・インスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリン）による治療で効果不十分な場合、開始用量は、通常１日１回１０ドーズであるが、前治療のインスリン投与量や患者の状態に応じて、１日１回１６ドーズ（インスリンデグルデク／リラグルチドとして１６単位／０．５８ｍｇ）までの範囲で増減できる。・インスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリン）による治療で効果不十分な場合、本剤の投与にあたっては、前治療のインスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリン）の投与を中止し、本剤と併用しないこと。７．３．本剤の１日用量として５０ドーズを超える用量が必要な場合は、他の糖尿病用薬への切り替えを検討すること。７．４．投与を忘れた場合には、本剤の作用持続時間等の特徴から気づいた時点で直ちに投与できるが、その次の投与は８時間以上あけてから行い、その後は通常の注射時刻に投与するよう指導すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．低血糖症状を呈している患者〔１１．１．１参照〕。２．３．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、１型糖尿病患者［インスリンのみを含有する製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。２．４．重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリンのみを含有する製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．投与する場合には、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３～４ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。８．２．本剤の投与開始時及びその後数週間は血糖コントロールのモニタリングを十分に行うこと。特に、高用量のインスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリン）を投与している患者が本剤に切り替える場合は、血糖コントロールが一時的に悪化する可能性があることから、注意すること。８．３．低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させること〔９．１．４、１１．１．１参照〕。８．４．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．２、１１．１．３参照〕。８．６．胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること〔９．１．２、１１．１．３参照〕。８．７．肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は適切な処置を行うこと。８．８．本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２．１参照〕。８．９．胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．５参照〕。８．１０．急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性神経障害）があらわれることがあるので注意すること。８．１１．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。８．１２．本剤の有効成分の一つであるリラグルチドとＤＰＰ－４阻害薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、リラグルチドとＤＰＰ－４阻害薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。８．１３．本剤と他の糖尿病用注射剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。８．１４．同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、次の点を患者に指導すること。・本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から２～３ｃｍ離すこと〔１４．１．２参照〕。・注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。８．１５．皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがあるので、血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと（血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．４参照〕。９．１．２．膵炎の既往歴のある患者〔８．５、８．６、１１．１．３参照〕。９．１．３．糖尿病胃不全麻痺、炎症性腸疾患等の胃腸障害のある患者：十分な使用経験がなく胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。９．１．４．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。・下痢、嘔吐等の胃腸障害。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔７．２、８．３、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害患者：低血糖を起こすおそれがある〔７．２、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者：低血糖を起こすおそれがある〔７．２、１１．１．１参照〕。（妊婦）妊娠又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤を使用すること。リラグルチドの生殖発生毒性試験で、ラットにおいてリラグルチドの最大推奨臨床用量である１．８ｍｇの約１８．３倍の曝露量に相当する１．０ｍｇ／ｋｇ／日で早期胚死亡増加、ウサギにおいてリラグルチドの最大推奨臨床用量である１．８ｍｇの約０．７６倍の曝露量に相当する０．０５ｍｇ／ｋｇ／日で母動物摂餌量減少に起因するものと推測される軽度の胎仔骨格異常が認められている。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットでは乳汁中への移行がインスリンデグルデク及びリラグルチドにて報告されており、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない）。（小児等）１８歳未満の患者を対象とした臨床試験は本剤では実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、胃腸障害及び低血糖が発現しやすい）〔７．２、１１．１．１参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、ＤＰＰ－４阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（血糖降下作用が増強される）。特に、スルホニルウレア薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、スルホニルウレア薬の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。２）．モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌促進、糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する）］。３）．三環系抗うつ剤（ノルトリプチリン塩酸塩等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある）］。４）．サリチル酸誘導体（アスピリン、エテンザミド）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（糖に対するβ細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有し、また、末梢で弱いインスリン様作用を有する）］。５）．抗腫瘍剤（シクロホスファミド水和物）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある）］。６）．β－遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制し、また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある）］。７）．クマリン系薬剤（ワルファリンカリウム）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序不明）］。８）．クロラムフェニコール［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序不明）］。９）．ベザフィブラート［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する）］。１０）．サルファ剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられており、腎機能低下、空腹状態遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる）］。１１）．シベンゾリンコハク酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩水和物［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌作用を認めたとの報告がある）］。１２）．チアジド系利尿剤（トリクロルメチアジド）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（カリウム喪失が関与すると考えられており、カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある）］。１３）．副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン、トリアムシノロン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。１４）．ＡＣＴＨ（テトラコサクチド酢酸塩）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加し、糖質コルチコイドは、糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。１５）．アドレナリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する）］。１６）．グルカゴン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する）］。１７）．甲状腺ホルモン（レボチロキシンナトリウム水和物）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する）］。１８）．成長ホルモン（ソマトロピン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する）］。１９）．卵胞ホルモン（エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン）、経口避妊薬［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でインスリンの作用に拮抗する）］。２０）．ニコチン酸［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす）］。２１）．濃グリセリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する）］。２２）．イソニアジド［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有する）］。２３）．ダナゾール［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン抵抗性を増強するおそれがある）］。２４）．フェニトイン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン分泌抑制作用を有する）］。２５）．蛋白同化ステロイド（メテノロン）［血糖降下作用の増強による低血糖症状〔１１．１．１参照〕、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明）］。２６）．ソマトスタチンアナログ製剤（オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩）［血糖降下作用の増強による低血糖症状〔１１．１．１参照〕、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．投与時（１）．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。（２）．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。（３）．１本の本剤を複数の患者に使用しないこと。１４．１．２．投与部位：皮下注射は腹部・大腿・上腕に行う。同じ部位に注射を行う場合は、その中で注射箇所を毎回変える（前回の注射箇所より２～３ｃｍ離して注射する）〔８．１４参照〕。１４．１．３．投与経路：静脈内及び筋肉内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。１４．１．４．その他（１）．本剤と他の薬剤を混合しないこと（本剤は他の薬剤との混合により、成分が分解するおそれがある）。（２）．注射後注射針を廃棄する（注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付ける）。（３）．カートリッジに薬液を補充してはならない。（４）．カートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。（５）．液に濁りが生じたり、変色している場合は、使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．インスリン製剤又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。１５．１．２．本剤とピオグリタゾンを併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること（ピオグリタゾンをインスリンと併用した場合、浮腫が多く報告されている）。１５．１．３．本剤とワルファリンを併用する場合には、ＰＴ－ＩＮＲ等のモニタリングの実施等を考慮すること（ＧＬＰ－１受容体作動薬とワルファリンとの併用時にＰＴ－ＩＮＲ増加の報告がある）。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．リラグルチドのラット及びマウスにおける２年間がん原性試験において、非致死性甲状腺Ｃ細胞腫瘍が認められた。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する、リラグルチドの安全性は確立していない〔８．８参照〕。（取扱い上の注意）使用中は室温（３０℃以下）にキャップ等により遮光して保管し、３週間以内（２５℃以下であれば、４週間以内）に使用し、冷蔵庫保管（２～８℃）も可能であるが、凍結を避け、４週間以内に使用し、残った場合は廃棄すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。低血糖が無処置の状態で続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。また、長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β－遮断剤投与中あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。低血糖症状が認められ経口摂取が不可能な場合はブドウ糖を静脈内に、グルカゴンを筋肉内に投与する等適切な処置を行うこと。本剤の作用は持続的であるため、回復が遅延するおそれがあり、低血糖は臨床的に回復した場合にも再発することがあるので継続的に観察すること〔２．２、８．３、８．４、９．１．４、９．２．１、９．３．１、９．８高齢者の項、１０．２、１７．１参照〕。１１．１．２．アナフィラキシーショック（頻度不明）：呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身発疹、血管神経性浮腫等が認められた場合には投与を中止すること。１１．１．３．膵炎（頻度不明）：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。また、急性膵炎と診断された場合は、本剤の投与を中止し、再投与は行わないこと。なおリラグルチドでは、海外にて、非常にまれであるが壊死性膵炎の報告がある〔８．５、８．６、９．１．２参照〕。１１．１．４．腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止すること〔９．１．１参照〕。１１．１．５．胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）〔８．９参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明）貧血。２）．免疫系障害：（頻度不明）過敏症。３）．内分泌障害：（頻度不明）甲状腺腫瘤。４）．代謝及び栄養障害：（０．８～５％未満）食欲減退、（頻度不明）脱水、高脂血症、抗インスリン抗体産生に伴う血糖コントロール不良。５）．神経系障害：（頻度不明）頭痛、浮動性めまい、感覚鈍麻、味覚異常。６）．眼障害：（０．８～５％未満）糖尿病性網膜症。７）．心臓障害：（頻度不明）心拍数増加［心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと］、心室性期外収縮。８）．血管障害：（頻度不明）高血圧。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）咳嗽。１０）．胃腸障害：（５％以上）便秘、（０．８～５％未満）悪心、下痢、腹部不快感、嘔吐、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、胃炎、消化不良、（頻度不明）腹痛、鼓腸、おくび、胃排出遅延。１１）．肝胆道系障害：（頻度不明）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）、胆石症。１２）．皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）じん麻疹、皮膚そう痒症、発疹、リポジストロフィー（皮下脂肪萎縮・皮下脂肪肥厚等）、皮膚アミロイドーシス。１３）．全身障害及び投与部位の状態：（０．８～５％未満）注射部位反応、（頻度不明）倦怠感、胸痛、浮腫、疲労。１４）．臨床検査：（０．８～５％未満）体重増加、膵酵素増加（リパーゼ増加、アミラーゼ増加）、遊離脂肪酸減少、血中プロインスリン減少、インスリンＣペプチド減少、（頻度不明）体重減少、血中ケトン体増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、血糖コントロールを改善する作用機序を有するインスリンデグルデク及びリラグルチドの配合剤である。（１）インスリンデグルデクインスリンデグルデクは、製剤中では可溶性のダイへキサマーとして存在するが、投与後、皮下組織において会合して、可溶性で安定なマルチヘキサマーを形成し、一時的に注射部皮下組織にとどまる。インスリンデグルデクモノマーはマルチへキサマーから徐々に解離するため、投与部位から緩徐にかつ持続的に血中に吸収され、長い作用持続時間をもたらす。さらに、皮下注射部位及び血中で脂肪酸側鎖を介してアルブミンと結合し、作用の持続化に寄与する。インスリンデグルデクの主な薬理作用は、グルコース代謝の調節である。インスリンデグルデクを含むインスリンは、インスリンレセプターに結合し、特異的な作用を発現する。インスリンレセプターに結合したインスリンは骨格筋及び脂肪細胞における糖の取り込みを促進し、また肝臓におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。さらに、脂肪細胞における脂肪分解及び蛋白質分解を阻害し、蛋白質合成を促進する。（２）リラグルチド生体で分泌されるインクレチンホルモンであるＧＬＰ‐１は、グルコース濃度依存的に膵β細胞からインスリンを分泌させる。リラグルチドはヒトＧＬＰ‐１アナログで、ＧＬＰ‐１受容体を介して作用することにより、ｃＡＭＰを増加させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。さらにグルコース濃度依存的にグルカゴン分泌を抑制する。リラグルチドは自己会合により緩徐に吸収されること、アルブミンと結合して代謝酵素（ＤＰＰ‐４及び中性エンドペプチダーゼ）に対する安定性を示すことで、作用が持続する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１インスリンによる治療を実施中の２型糖尿病患者におけるインスリンデグルデクとの比較試験（国内第ＩＩＩ相試験）経口糖尿病薬とインスリン製剤（Ｂａｓａｌインスリン又は混合型／配合溶解インスリンのいずれか１剤を使用、１日投与量は２０単位以上５０単位以下）による治療で十分な血糖コントロールが得られていない２型糖尿病患者２１０例（本剤群：１０５例、インスリンデグルデク群：１０５例）を対象とし、２６週間投与試験を実施した。本剤及びインスリンデグルデクは、メトホルミンの併用下で１日１回投与した。本剤及びインスリンデグルデクの推奨開始用量は１０ドーズ及び１０単位とし、低血糖又は高血糖の発現リスクを含めた各被験者の安全性を考慮し、１６ドーズ及び１６単位まで選択可能とした。投与期間中、本剤及びインスリンデグルデクの投与量は平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づき、１週間に２回の頻度（１回の増減幅は＋２から－２ドーズ及び＋２から－２単位）で継続的に調節した。本剤及びインスリンデグルデクの最高用量は５０ドーズ及び５０単位とした。投与後２６週の平均投与量は、本剤群で３７．６ドーズ（用量範囲：１０～５０ドーズ）、インスリンデグルデク群で４１．２単位（用量範囲：１０～５０単位）であった。ＨｂＡ１ｃを指標とした血糖コントロールについて、本剤のインスリンデグルデクに対する優越性が検証された（ｐ＜０．０００１）。空腹時血糖値（ＦＰＧ）の低下量は両群で同程度であった。２６週間の低血糖（血糖値が５６ｍｇ／ｄＬ未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖）及び夜間低血糖（低血糖のうち００：０１から０５：５９に発現したもの）の患者あたりの年間発現件数は、両群で同程度であった。［７．２、１１．１．１参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（Ｎ＝１０５）インスリンデグルデク（Ｎ＝１０５）差（本剤－インスリンデグルデク）の推定値［９５％信頼区間］ベースライン投与終了時ベースライン投与終了時変化量変化量ＨｂＡ１ｃ（％）８．６１±０．８８６．６６±０．８０８．５６±０．８０７．９１±１．０５－１．２８［－１．５０；－１．０６］－１．９５±１．０１－０．６５±０．９８ＦＰＧ（ｍｇ／ｄＬ）１６１．３１±４６．９５１１０．７１±４１．０９１５５．６２±４５．３７１１４．３６±３３．６９－４．５９［－１４．６２；５．４４］－５０．６０±５７．１６－４１．２６±４８．２９低血糖の患者あたりの年間発現件数（件／人・年）及び低血糖を発現した患者の割合（％）低血糖注１）２．２８（２８．６％）２．０９（３０．５％）－夜間低血糖注２）０．４８（７．６％）０．３６（９．５％）－ＨｂＡ１ｃ及びＦＰＧ：Ｍｅａｎ±ＳＤ注１）低血糖：血糖値（血漿）が５６ｍｇ／ｄＬ未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖。注２）夜間低血糖：注１で定義した低血糖のうち００：０１から０５：５９に発現したもの。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２経口糖尿病薬単剤で治療中の２型糖尿病患者におけるインスリンデグルデク及びリラグルチドとの比較試験（国内第ＩＩＩ相試験）経口糖尿病薬単剤による治療で十分な血糖コントロールが得られていない２型糖尿病患者８１９例（本剤群：２７５例、インスリンデグルデク群：２７１例、リラグルチド群：２７３例）を対象とし、５２週間投与試験を実施した。本剤、インスリンデグルデク及びリラグルチドは、経口糖尿病薬（メトホルミン、α‐グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、スルホニルウレア薬、ＳＧＬＴ２阻害薬又は速効型インスリン分泌促進薬）の併用下で１日１回投与した。本剤及びインスリンデグルデクの推奨開始用量は１０ドーズ及び１０単位とした。投与期間中、本剤及びインスリンデグルデクの投与量は平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づき、１週間に２回の頻度（１回の増減幅は＋２から－２ドーズ及び２から－２単位）で継続的に調節した。本剤の最高用量は５０ドーズとし、インスリンデグルデクは最高用量を設定しなかった。リラグルチドは０．３ｍｇから開始し、１週間の間隔で０．３ｍｇずつ漸増し、１．８ｍｇまで増量した。投与後５２週の平均投与量は、本剤群で２７．７ドーズ（用量範囲：３．７～５０．０ドーズ）、インスリンデグルデク群で３４．８単位（用量範囲：０～１８６．０単位）であった。ＨｂＡ１ｃを指標とした血糖コントロールについて、本剤のリラグルチドに対する優越性（ｐ＜０．０００１）及びインスリンデグルデクに対する非劣性（非劣性マージン：０．３％）が検証された。本剤群の空腹時血糖値（ＦＰＧ）の低下量は、インスリンデグルデク群と同程度であり、リラグルチド群と比較して大きかった。本剤群における５２週間の低血糖（血糖値が５６ｍｇ／ｄＬ未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖）及び夜間低血糖（低血糖のうち００：０１から０５：５９に発現したもの）の患者あたりの年間発現件数は、インスリンデグルデク群と比較して少なく、リラグルチド群と比較して多かった。［７．２、１１．１．１参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（Ｎ＝２７５）インスリンデグルデク（Ｎ＝２７１）リラグルチド（Ｎ＝２７３）差の推定値［９５％信頼区間］ベースライン投与終了時ベースライン投与終了時ベースライン投与終了時本剤－インスリンデグルデク本剤－リラグルチド変化量変化量変化量ＨｂＡ１ｃ（％）８．５２±１．１２６．１０±０．７２８．５３±１．０５６．７３±０．７９８．３２±０．９９６．５２±０．８６－０．６３［－０．７５；－０．５２］－０．４８［－０．６０；－０．３７］－２．４２±１．０４－１．８０±１．０２－１．８０±０．９２ＦＰＧ（ｍｇ／ｄＬ）１７８．６８±４２．９９１０５．０８±２６．７６１７９．９４±４２．２５１０８．３９±３０．００１７５．４０±３９．７９１２８．３６±２８．７１－３．０４［－７．５５；１．４６］－２３．９０［－２８．４０；－１９．３９］－７３．６０±４４．５８－７１．５５±４６．０５－４７．１４±３５．１２低血糖の患者あたりの年間発現件数（件／人・年）及び低血糖を発現した患者の割合（％）低血糖注１）１．７４（３８．５％）３．３２（５４．６％）０．０５（２．２％）－－夜間低血糖注２）０．２５（９．８％）０．５０（１６．６％）０（０％）－－ＨｂＡ１ｃ及びＦＰＧ：Ｍｅａｎ±ＳＤ注１）低血糖：血糖値（血漿）が５６ｍｇ／ｄＬ未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖。注２）夜間低血糖：注１で定義した低血糖のうち００：０１から０５：５９に発現したもの。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－