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メタルカプターゼカプセル５０ｍｇ
| 一般名 | ペニシラミンカプセル |
|---|---|
| YJコード | 3929001M1039 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・５０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 21.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．関節リウマチ。２）．ウイルソン病（肝レンズ核変性症）。３）．鉛中毒・水銀中毒・銅中毒。
用法・用量
〈関節リウマチ〉本剤は、消炎鎮痛剤などで十分な効果が得られない場合に使用すること。通常、成人にはペニシラミンとして１回１００ｍｇを１日１～３回、食間空腹時に経口投与する。患者の年齢、体重、症状、忍容性、本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、一般的には成人、初期量を１日１００ｍｇとし、増量するときは４週間以上の間隔をおいて１００ｍｇずつ漸増する。維持量は効果が得られる最低用量に調節する。また、投与を再開するときは、低用量から開始すること。なお、１日３００ｍｇでは効果不十分で増量により有効性が期待される場合には、患者の状態を十分に観察しつつ１日６００ｍｇまで増量することもできる。ただし、効果が得られた後は減量して有効最少量で維持すること。〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）〉通常、成人にはペニシラミンとして１日１０００ｍｇを食前空腹時に１～数回に分けて経口投与する。なお、患者の年齢、症状、忍容性、本剤に対する反応等に応じて、一般に１日量６００～１４００ｍｇの範囲で増減し、また、投与法についても、連日投与、間歇投与、漸増投与法など各症例ごとに用法及び用量を決定する。〈鉛・水銀・銅の中毒〉通常、成人にはペニシラミンとして１日１０００ｍｇを食前空腹時に数回に分けて経口投与する。なお、患者の年齢、症状、忍容性、本剤に対する反応等に応じて、一般に１日量６００～１４００ｍｇの範囲で増減し、また、投与法についても、連日投与、間歇投与、漸増投与法など各症例ごとに用法及び用量を決定する。通常、小児にはペニシラミンとして１日２０～３０ｍｇ／ｋｇを食前空腹時に数回に分けて経口投与する。なお、患者の年齢、症状、忍容性、本剤に対する反応等に応じて適宜増減する。ただし、１日量は、成人の標準用量（１日１０００ｍｇ）を上限とする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈関節リウマチ〉本剤の投与は１日用量１００ｍｇの低用量から開始し、リウマチの活動性を指標として増量が必要な場合は、患者の状態を十分に観察しつつ４週間以上の間隔をおいて徐々に行うこと。また、関節リウマチの場合、本剤は低用量でも効果がある場合が多いので、効果が得られた後は少量（できるだけ２００ｍｇ以下）で維持すること。７．２．〈関節リウマチ〉通常、本剤は１日用量６００ｍｇを越える量を投与しても、それに応じて効果が増強する可能性は少ない。７．３．〈関節リウマチ〉本剤は遅効性であるので（通常、効果は４週間以上投与後より発現する）、本剤の効果が得られるまでは、従来より投与している消炎鎮痛剤等は継続して併用することが望ましい。ただし、関節リウマチの場合、本剤を６ヵ月間継続投与しても効果があらわれない場合には、投与を中止すること。
使用上の注意情報
（警告）無顆粒球症等の重篤な血液障害等が起こることがあるので、使用上の注意に特に留意すること〔１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．〈効能共通〉金剤投与中の患者〔１０．１参照〕。２．２．〈関節リウマチ〉関節リウマチで血液障害のある患者及び関節リウマチで骨髄機能低下している患者［再生不良性貧血等の重篤な血液障害を起こすおそれがある］。２．３．〈関節リウマチ〉関節リウマチで腎機能障害のある患者〔９．２．１参照〕。２．４．〈関節リウマチ〉関節リウマチでＳＬＥの患者［ＳＬＥの症状を悪化させるおそれがある］。２．５．〈関節リウマチ〉成長期の小児で結合組織の代謝障害のある児〔９．７．１参照〕。２．６．〈関節リウマチ〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈関節リウマチ〉本剤による重篤な副作用報告があるので、消炎鎮痛剤、金剤等で制御できない難治例に使用すること。８．２．〈関節リウマチ〉関節リウマチの場合、本剤の投与開始に先立ち、主な副作用、用法及び用量等の留意点を患者に説明し、特に関節リウマチの場合、咽頭痛、発熱、紫斑等の症状がみられた場合には速やかに主治医に連絡するよう指示すること。８．３．〈関節リウマチ〉本剤投与前には必ず血液、腎機能、肝機能等の検査を実施すること。８．３．１．〈関節リウマチ〉投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、定期的に（投与開始後最初の２ヵ月は１～２週間に１回、その後は２～４週間に１回の割合）血液及び尿検査等の臨床検査を行うこと。なお、関節リウマチの場合、臨床検査のうち白血球数、血小板数及び尿蛋白には特に留意し、検査値が次記のいずれかの値を示したときは、投与を中止し適切な処置を行うこと：白血球数３０００／ｍｍ３未満、血小板数１０００００／ｍｍ３未満、持続的尿蛋白又は尿蛋白増加傾向を示す場合、及び血尿がみられた場合。８．３．２．〈関節リウマチ〉血液障害は急激に発現することがあるので、外来患者に投与する場合は、血液検査値の変化を速やかに把握するよう努めること（特に白血球数及び血小板数には留意し、その値が正常範囲内にあっても白血球数減少及び血小板数減少傾向にある場合は本剤の減量又は投与の中止を考慮すること）〔９．１．５、９．２．３、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１、１１．１．９参照〕。８．４．〈鉛・水銀・銅の中毒〉鉛中毒患者に対する本剤の使用は、重症の場合には静注キレート剤による初期治療後の補助的治療とし、無症状で血中鉛濃度が４０～６０μｇ／ｄＬ以上に上昇した場合には単独療法とし、また、血中鉛濃度が４０～６０μｇ／ｄＬ未満まで減少した場合には、本剤の投与中止を検討すること（ただし、他のキレート剤において、投与中止後に血中鉛濃度のリバウンドが報告されているので、本剤中止後も１～２週間は定期的に血中鉛濃度を測定し、血中鉛濃度リバウンドが認められた場合には本剤の投与を検討すること）。なお、小児の精神神経系は成人より鉛の影響を受けやすく、低い鉛濃度でも、持続した場合には脳症が発現する危険性が高くなるので、観察を十分行うこと。鉛以外の金属中毒に対し本剤を使用する場合は、投与開始及び中止に関する血中金属濃度の指標は明確でないため、臨床症状、健康へ及ぼす影響等を十分に検討すること。８．５．〈鉛・水銀・銅中毒〉効果が得られるためには、排泄するための十分な尿量が必要であるので、投与前には必ずクレアチニン等の腎機能検査を実施し、また、投与中も定期的（１～２週間に１回）に腎機能検査を行い、腎機能低下が認められた場合には、血液透析の併用を考慮すること〔９．２．３参照〕。８．６．〈鉛・水銀・銅中毒〉本剤の副作用発現頻度は用量依存的に上昇する可能性があり、また重篤な副作用報告があるので、本剤の投与は治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみとし、漫然と投与しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈関節リウマチ〉関節リウマチで手術直後の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（重篤な血液障害等を起こすおそれがある）〔１１．１．１参照〕。９．１．２．〈関節リウマチ〉関節リウマチで全身状態が悪化している患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（重篤な血液障害等を起こすおそれがある）〔１１．１．１参照〕。９．１．３．〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉ウイルソン病＜肝レンズ核変性症＞で血液障害、鉛・水銀・銅中毒で血液障害のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（重篤な血液障害を起こすおそれがある）〔１１．１．１参照〕。９．１．４．〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉ウイルソン病＜肝レンズ核変性症＞でＳＬＥ、鉛・水銀・銅中毒でＳＬＥの患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（ＳＬＥの症状を悪化させるおそれがある）〔１１．１．５参照〕。９．１．５．〈効能共通〉血液障害の既往のある患者：血液障害を起こすおそれがあるので血液検査を定期的に行うこと〔８．３、８．３．１、８．３．２参照〕。９．１．６．〈効能共通〉ペニシリン系薬剤に対して過敏症の既往のある患者。（腎機能障害患者）９．２．１．〈関節リウマチ〉関節リウマチで腎機能障害のある患者：投与しないこと（ネフローゼ等の重篤な腎機能障害を起こすおそれがある）〔２．３、１１．１．１参照〕。９．２．２．〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉ウイルソン病＜肝レンズ核変性症＞で腎機能障害、鉛・水銀・銅中毒で腎機能障害のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（重篤な腎機能障害を起こすおそれがある）〔１１．１．１参照〕。９．２．３．〈効能共通〉腎機能障害の既往のある患者：腎機能障害を起こすおそれがあるので尿蛋白等の腎機能検査を定期的に行うこと〔８．３、８．３．１、８．５参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能異常を起こすおそれがあるので肝機能検査値に注意すること〔８．３参照〕。（妊婦）９．５．１．〈関節リウマチ〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性：妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ヒトで催奇形性を疑う症例報告がある）〔２．６参照〕。９．５．２．〈ウイルソン病＜肝レンズ核変性症＞〉妊婦又は妊娠している可能性、〈鉛・水銀・銅中毒〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性：妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上やむを得ないと判断される場合にのみ投与すること（ヒトで催奇形性を疑う症例報告がある）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物試験（ラット）において乳汁移行が認められ、出生仔死亡数増加及び出生仔成長遅延が認められている）。（小児等）９．７．１．成長期の小児で結合組織の代謝障害のある児：〈関節リウマチ〉成長期の小児で結合組織の代謝障害のある児：投与しないこと（結合組織異常を起こすおそれがある）〔２．５参照〕。〈ウイルソン病＜肝レンズ核変性症＞〉成長期の小児で結合組織の代謝障害、〈鉛・水銀・銅中毒〉成長期の小児で結合組織の代謝障害のある児：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（結合組織異常を起こすおそれがある）。９．７．２．「９．７．１成長期の小児で結合組織の代謝障害のある児」以外の児：〈関節リウマチ、ウイルソン病（肝レンズ核変性症）〉治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（小児等を対象とした臨床試験は実施していない）。〈鉛・水銀・銅中毒〉低出生体重児、新生児及び乳児には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（低出生体重児、新生児及び乳児を対象とした臨床試験は実施していない）。（高齢者）〈関節リウマチ〉高齢者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（重篤な血液障害等を起こすおそれがある）〔１１．１．１参照〕。〈ウイルソン病＜肝レンズ核変性症＞〉高齢者、〈鉛・水銀・銅中毒〉高齢者：重篤な血液障害等を起こすおそれがある（一般に生理機能が低下している）〔１１．１．１参照〕。（相互作用）１０．１．併用禁忌：金チオリンゴ酸ナトリウム＜シオゾール＞、オーラノフィン〔２．１参照〕［重篤な血液障害が発現するおそれがある（機序は不明である）］。１０．２．併用注意：１）．免疫抑制剤［副作用が増強するおそれがある（機序は不明である）］。２）．経口鉄剤（経口クエン酸第一鉄ナトリウム、経口硫酸鉄等）〔１６．７．１参照〕、マグネシウムを含有する制酸剤又はアルミニウムを含有する制酸剤（水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）〔１６．７．１参照〕［本剤の効果を減弱するおそれがあるので、やむを得ず投与する場合には、本剤との同時投与は避けること（同時投与した場合、本剤の吸収率が低下するとの報告がある）］。３）．亜鉛を含有する経口剤［本剤の効果を減弱するおそれがあるので、やむを得ず投与する場合には、本剤との同時投与は避けること（同時投与した場合、本剤が吸収される前に亜鉛とキレート化され、本剤の吸収率が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．白血球減少症（０．８％）、無顆粒球症（頻度不明）、顆粒球減少症（０．１％未満）、好酸球増多症（０．１％未満）、血小板減少症（１．１％）、再生不良性貧血（０．１％未満）、貧血（低色素性貧血、溶血性貧血等）（０．６％）、汎血球減少症（０．１％未満）、血栓性血小板減少性紫斑病（モスコビッチ症候群）（頻度不明）、ネフローゼ症候群（膜性腎症等）（０．１％未満）〔１．警告、２．２、２．３、８．３、８．３．１、８．３．２、９．１．１－９．１．３、９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．１参照〕。１１．１．２．肺胞炎、間質性肺炎・ＰＩＥ症候群（好酸球性肺浸潤症候群）、閉塞性細気管支炎（いずれも頻度不明）：症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．３．グッドパスチュア症候群（頻度不明）：尿所見異常と喀血やＸ線での肺浸潤が関連して認められた場合には、直ちに投与を中止すること。１１．１．４．味覚脱失（０．４％）、視神経炎（頻度不明）。１１．１．５．ＳＬＥ様症状（０．１％未満）、天疱瘡様症状（０．３％）、重症筋無力症（０．１％未満）〔２．４、９．１．４参照〕。１１．１．６．神経炎（０．１％未満）、ギランバレー症候群を含む多発性神経炎（頻度不明）。１１．１．７．多発性筋炎（０．１％未満）、筋不全麻痺（頻度不明）。１１．１．８．血栓性静脈炎、アレルギー性血管炎、多発性血管炎（いずれも頻度不明）：血栓性静脈炎、アレルギー性血管炎（白血球破砕性血管炎等）、肺に多様な臓器障害・腎臓に多様な臓器障害等を引き起こし、血清学的に抗好中球細胞質抗体陽性（ＭＰＯ－ＡＮＣＡ陽性）であることを特徴とする多発性血管炎等があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．９．胆汁うっ滞性肝炎（頻度不明）：関節リウマチ患者で胆汁うっ滞性肝炎が報告されている〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、頭痛、（０．１％未満）知覚障害、眼瞼下垂、（頻度不明）昏迷、痙攣。２）．感覚器：（０．１～５％未満）味覚異常、耳鳴、視力異常、（０．１％未満）複視、白内障、聴力低下。３）．消化器：（０．１～５％未満）口内炎・口角炎、腹痛、食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢、消化性潰瘍、舌炎、消化不良、口内乾燥、（０．１％未満）胃炎、口唇炎、下血、歯肉炎、便秘、（頻度不明）膵炎。４）．皮膚：（５～１０％未満）発疹、皮膚そう痒、（０．１～５％未満）脱毛、皮膚炎、紫斑、潮紅、皮下出血、（０．１％未満）結節性紅斑、多形紅斑、創傷治癒障害、穿孔性弾力線維症、（頻度不明）爪異常。５）．肝臓：（０．１～５％未満）肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）、（０．１％未満）黄疸。６）．腎臓：（０．１～５％未満）腎機能障害（尿蛋白、血尿、ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇）、（０．１％未満）腎炎。７）．血液：（０．１％未満）鼻出血、リンパ球減少、白血球増多。８）．血管：（頻度不明）毛細血管脆弱。９）．免疫グロブリン：（０．１％未満）免疫グロブリン減少（ＩｇＡ減少、ＩｇＧ減少、ＩｇＭ減少）［免疫グロブリンの検査を行い、異常が認められた場合には投与を中止する等適切な処置を行うこと］。１０）．筋・骨格：（０．１％未満）関節痛、筋肉痛。１１）．その他：（０．１～５％未満）浮腫、発熱、倦怠感、咽頭炎、（０．１％未満）無力症、動悸、体重減少、疼痛、陰門びらん、体重増加、（頻度不明）＊ビタミンＢ６欠乏［＊：ビタミンＢ６を併用することが望ましい］、乳房肥大、尿失禁。発現頻度は関節リウマチ患者を対象とした承認時の国内臨床試験及び製造販売後調査の結果を合わせて算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈関節リウマチ〉その病因が不明なためペニシラミンの作用機序は未だ明確になっていないが、蛋白質変性抑制作用、蛋白質解離作用、免疫応答に対する作用等により関節リウマチにおける病像全般に好影響を与えると考えられる。〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉ペニシラミンが重金属とキレート化合物を生成しその排泄を促進させる。〈関節リウマチ〉１８．２蛋白質変性抑制作用ペニシラミンは、ヒトγ‐グロブリンを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において蛋白変性抑制作用が、ヒト関節液を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験においてコラゲナーゼ活性抑制作用が、またラットカラゲニン肉芽腫由来の培養線維芽細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験においてライソゾーム膜安定化作用等が認められている。これらの作用は、直接あるいは間接的に生体成分の抗原性獲得に抑制的に働くと考えられる。１８．３蛋白質解離作用ペニシラミンはＳＨ基により、関節リウマチ患者におけるリウマトイド因子をはじめ免疫複合体の分子内Ｓ‐Ｓ結合を解離する作用を有する。１８．４免疫応答に対する作用ペニシラミンは、マウスにおいてＴ‐リンパ球を介して免疫系に作用し、免疫機能を抑制あるいは増強する免疫調節作用を有すると考えられる。〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉１８．５キレート形成作用ウイルソン病患者において、ペニシラミン２分子は血清銅１分子と結合して可溶性のキレートを形成し、尿中銅排泄を促進する。血清銅濃度の減少に伴い、組織内の銅が血清中に遊離し、脳、肝、腎、角膜等の臓器内に銅が過剰沈着するのを防ぐ。重金属（鉛・水銀）負荷ラットにおいて、ペニシラミンは尿中重金属排泄量を増加させ、体外への重金属の除去を促進する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈関節リウマチ〉１７．１．１国内二重盲検比較試験活動性の関節リウマチ患者（２１２例）を対象に、ペニシラミンの１日投与量として初期量を３００ｍｇとし、前半１２週間は４週間ごとに３００→４００→６００ｍｇと漸増する方式を原則とし（治療上の理由によっては投与量の維持又は減量）、１３週目以後は適宜増減し、９００ｍｇを上限とし、２４週間経口投与した。ペニシラミン投与群の最終全般改善度（有効率）は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名有効率（％）［有効以上］関節リウマチ６５．０（３９／６０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内二重盲検比較試験における副作用発現割合はペニシラミン投与群で４８．９％（４４例／９０例）で、発現した主な副作用は皮疹３４．４％（３１例／９０例）、胃腸障害１１．１％（１０例／９０例）、味覚障害５．６％（５例／９０例）であった。１７．１．２国内一般臨床試験活動性の関節リウマチ患者（７１３例）を対象とした一般臨床試験で本剤の有効性が認められた注）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名有効率（％）［有効以上］関節リウマチ６６．２（４５０／６８０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）多施設臨床試験及び施設別臨床試験の合算である。