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ホリナート錠２５ｍｇ「オーハラ」
| 一般名 | ホリナートカルシウム錠 |
|---|---|
| YJコード | 3929004F2099 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 428.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉結腸癌・直腸癌に対するテガフール・ウラシルの抗腫瘍効果の増強。（効能又は効果に関連する注意）〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉通常、成人にはホリナートとして７５ｍｇを、１日３回に分けて（約８時間ごとに）、テガフール・ウラシル配合剤と同時に経口投与する。テガフール・ウラシル配合剤の投与量は、通常、１日量として、テガフール３００～６００ｍｇ相当量（３００ｍｇ／㎡を基準）を１日３回に分けて（約８時間ごとに）、食事の前後１時間を避けて経口投与する。以上を２８日間連日経口投与し、その後７日間休薬する。これを１クールとして投与を繰り返す。（用法及び用量に関連する注意）本療法は食事の影響を受けるので、食事の前後１時間を避けて投与すること〔１６．２．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．ホリナート・テガフール・ウラシル療法は、テガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められているので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を有する医師のもとで、「２．禁忌」、「９．特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い実施すること。１．２．本療法において重篤な下痢が起こることがあり、その結果、致命的経過をたどることがあるので、患者の状態を十分観察し、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、脱水症状があらわれた場合には補液等の適切な処置を行うこと〔８．１、１１．１．４、１１．１．５参照〕。１．３．本療法において劇症肝炎等の重篤な肝障害、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、その結果、致命的経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも１クールに１回以上、特に投与開始から２クールは、各クール開始前及び当該クール中に１回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）を行うなど患者の状態を十分観察し、副作用の早期発見に努めること。また、肝障害の前兆又は自覚症状と考えられる食欲不振を伴う倦怠感等の発現に十分に注意し、黄疸（眼球黄染）があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２、８．３、１１．１．１、１１．１．２参照〕。１．４．本療法とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、本療法との併用を行わないこと〔２．５、１０．１参照〕。（禁忌）２．１．重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある］。２．２．下痢（水様便）のある患者［下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし、致命的となることがある］。２．３．重篤な感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある］。２．４．本剤の成分に対し重篤な過敏症又はテガフール・ウラシル配合剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．５．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後７日以内の患者〔１．４、１０．１参照〕。２．６．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．重篤な下痢・重篤な腸炎等が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．２、１１．１．４、１１．１．５参照〕。８．２．劇症肝炎、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも１クールに１回以上、特に投与開始から２クールは、各クール開始前及び当該クール中に１回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１．３、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．感染症の発現又は感染症悪化・出血傾向の発現又は出血傾向悪化に十分注意すること〔１．３、９．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄抑制＜重篤な骨髄抑制を除く＞のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．感染症＜重篤な感染症を除く＞を合併している患者：骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある〔８．３、１１．１．１参照〕。９．１．３．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔１１．１．７参照〕。９．１．４．消化管潰瘍又は消化管出血のある患者：症状が悪化するおそれがある〔１１．１．１２参照〕。９．１．５．耐糖能異常のある患者：耐糖能異常が悪化するおそれがある。９．１．６．水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。９．１．７．前化学療法を受けていた患者：下痢・骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．肝障害又はその既往歴のある患者：肝障害が悪化するおそれがある。（生殖能を有する者）小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（テガフール・ウラシル配合剤を投与された女性において奇形を有する児を出産したとの報告があり、また、動物実験で催奇形作用の報告（妊娠ラットで胎仔骨格変異、胎仔化骨遅延等が認められている）がある）〔２．６参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（テガフール・ウラシル配合剤の動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること（小児等を対象とした臨床試験は実施していない）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しているので、特に消化器障害（下痢、口内炎等）、骨髄抑制があらわれやすい）。（相互作用）１０．１．併用禁忌：テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤＜ティーエスワン＞〔１．４、２．５参照〕［早期に重篤な血液障害や下痢・口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後少なくとも７日以内は本療法を施行しないこと（ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する）］。１０．２．併用注意：１）．フェニトイン［フェニトイン中毒＜嘔気・嘔吐・眼振・運動障害等＞が発現することがあるので、必要に応じてフェニトインの血中濃度を測定し、フェニトインの用量調節を行い、注意して投与し、異常が認められた場合には本療法を中止するなど適切な処置を行うこと（テガフールによってフェニトインの代謝が抑制され、フェニトインの血中濃度が上昇する）］。２）．ワルファリンカリウム［テガフールがワルファリンカリウムの作用を増強することがあるので、凝固能の変動に注意すること（機序は不明である）］。３）．他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射［消化管障害・血液障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと（副作用が相互に増強される）］。４）．葉酸代謝拮抗剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム等）［これらの薬剤の作用が減弱することがある（ホリナートによって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤と併用されるテガフール・ウラシル配合剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が発生したとの報告がある。１５．１．２．フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。１５．１．３．葉酸の投与により、ビタミンＢ１２欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。（取扱い上の注意）アルミピロー包装開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制（頻度不明＊）、溶血性貧血等の血液障害（頻度不明＊）：汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）、白血球減少、血小板減少、貧血、出血傾向、溶血性貧血等があらわれることがある〔１．３、８．２、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．劇症肝炎等の重篤な肝障害（頻度不明＊）〔１．３、８．２参照〕。１１．１．３．肝硬変（頻度不明＊）：長期投与においてＡＳＴ、ＡＬＴの明らかな上昇を伴わずに肝硬変があらわれることがあるので、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止すること。１１．１．４．脱水症状（頻度不明＊）：激しい下痢があらわれ、脱水症状まで至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．１参照〕。１１．１．５．重篤な腸炎（頻度不明＊）：出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、激しい腹痛・激しい下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．２、８．１参照〕。１１．１．６．白質脳症等を含む精神神経障害（頻度不明＊）：白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等があらわれることがある。１１．１．７．狭心症（頻度不明＊）、心筋梗塞（頻度不明＊）、不整脈（頻度不明＊）：狭心症、心筋梗塞、不整脈（心室頻拍等を含む）があらわれることがあるので、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。１１．１．８．急性腎障害（頻度不明＊）、ネフローゼ症候群（頻度不明＊）。１１．１．９．嗅覚脱失（頻度不明＊）：嗅覚障害があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがある。１１．１．１０．間質性肺炎（頻度不明＊）：間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部Ｘ線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。１１．１．１１．急性膵炎（頻度不明＊）：腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１２．重篤な口内炎（頻度不明＊）、消化管潰瘍（頻度不明＊）、消化管出血（頻度不明＊）〔９．１．４参照〕。１１．１．１３．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明＊）、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明＊）。１１．１．１４．ショック（頻度不明＊）、アナフィラキシー（頻度不明＊）：発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．血液：（５％以上）赤血球減少、血色素減少、ヘマトクリット値減少、好中球減少、好酸球増多、リンパ球減少、（０．１～５％未満）好塩基球増多、（頻度不明＊）平均赤血球容積増加（ＭＣＶ増加）。２）．肝臓：（５％以上）肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）、総ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（頻度不明＊）黄疸、脂肪肝。３）．腎臓：（５％以上）蛋白尿、（０．１～５％未満）腎機能障害（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）、（頻度不明＊）血尿。４）．消化器：（５％以上）食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、口内炎、便秘、味覚異常、（０．１～５％未満）腹痛、心窩部痛、腹部膨満感、胃不快感、胃重感、舌炎、口唇炎、（頻度不明＊）胸やけ、口角炎、口渇、胃炎、嚥下困難、腹鳴。５）．精神神経系：（５％以上）倦怠感、（０．１～５％未満）頭痛、頭重感、耳鳴、（頻度不明＊）眩暈、しびれ、興奮、末梢性ニューロパチー。６）．皮膚：（５％以上）皮膚色素沈着、（０．１～５％未満）皮膚炎、皮膚乾燥、手足症候群、（頻度不明＊）皮膚びらん、皮膚角化、紅潮、光線過敏症、皮膚水疱、ＤＬＥ様皮疹、爪異常、脱毛、皮膚浮腫［色素沈着、皮膚炎等の皮膚障害は手のひら、足裏等に発現しやすいとの報告がある］。７）．過敏症：（５％以上）発疹、そう痒、（頻度不明＊）蕁麻疹、発赤。８）．循環器：（頻度不明＊）動悸、胸痛、胸内苦悶感、心電図異常（ＳＴ上昇等）。９）．その他：（５％以上）総蛋白低下、ＬＤＨ上昇、発熱、血糖値上昇、糖尿、血清ナトリウム低下、血清カルシウム低下、（０．１～５％未満）頻尿、血清カリウム上昇、血清カリウム低下、血清クロール上昇、血清クロール低下、血清カルシウム上昇、（頻度不明＊）血痰、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、無月経、関節痛、灼熱感、結膜充血、咳・痰、血清尿酸値上昇、女性型乳房、筋肉痛、ＣＫ上昇。＊）テガフール・ウラシル配合剤又はレボホリナート・フルオロウラシル療法において認められた副作用のため、本療法においては頻度不明。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序テガフール・ウラシルはフルオロウラシルのプロドラッグであるテガフールにフルオロウラシルの分解阻害作用を有するウラシルをモル比１：４（テガフール：ウラシル）で配合した抗悪性腫瘍剤である。ホリナートの光学活性体（ｌ体）であるレボホリナートはＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＭｏｄｕｌａｔｉｏｎによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（ＦｄＵＭＰ）が、チミジル酸合成酵素（Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ：ＴＳ）と結合し、ＴＳ活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しＤＮＡ合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、５，１０‐ＣＨ２‐ＴＨＦとなる。この５，１０‐ＣＨ２‐ＴＨＦはＦｄＵＭＰ、ＴＳと強固な三元複合体（Ｔｅｒｎａｒｙｃｏｍｐｌｅｘ）を形成し、ＴＳの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。従って、ホリナートとテガフール・ウラシルの併用により、テガフールの分解産物であるフルオロウラシルの抗腫瘍効果が増強される。１８．２抗腫瘍効果増強作用１８．２．１ｉｎｖｉｔｒｏ試験ヒト結腸癌細胞（ＣＯＬＯ２０５）に対して、レボホリナートとして０．００６μＭ濃度のホリナートを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験で、フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強作用が認められている。１８．２．２ｉｎｖｉｖｏ試験（併用投与による抗腫瘍効果増強作用）ヒト結腸癌細胞（ＫＭ２０Ｃ、ＫＭ１２Ｃ、Ｃｏ‐３）を移植したヌードマウスに対し、ホリナート（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）とテガフール・ウラシル（テガフール２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の併用でテガフール・ウラシル単独投与群に比較して抗腫瘍効果増強作用を示す。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験本療法は国内外のブリッジング試験（国内：４４例、外国：４５例）及び外国臨床試験で検討されたものである。１７．１．１国内第ＩＩ相試験（ブリッジング試験）結腸・直腸癌患者４４例を対象に本療法※１を実施した結果、奏効率は３６．４％（１６／４４例）であった。副作用評価可能症例数は４４例であり、主な副作用は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率下痢（グレード３）注１）３８．６％（９．１％）食欲不振３１．８％倦怠感２９．５％白血球減少２５．０％赤血球減少（グレード３）５０．０％（４．５％）血小板減少（グレード３）４．５％（２．３％）ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇（グレード３以上）３６．４％（２．３％）口内炎（グレード３）３４．１％（４．５％）悪心２９．５％色素沈着１８．２％好中球減少２７．３％ヘマトクリット値減少４０．９％ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇（グレード３以上）２９．５％（２．３％）総ビリルビン上昇（グレード３）４７．７％（２．３％）注１）グレード分類は、ＮＣＩ‐ＣＴＣ（１９９８年）を基準とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－※１：ＬＶ：７５ｍｇ／日とＵＦＴ：３００ｍｇ／ｍ２／日（テガフール相当量）を併用連日２８日間経口投与し、その後７日間休薬を１クールとする１７．１．２海外第ＩＩ相試験（ブリッジング試験）結腸・直腸癌患者４５例を対象に本療法※１を実施した結果、奏効率は３４．１％（１５／４４例）であった。副作用評価可能症例数は４５例であり、主な副作用は、下痢６８．９％（３１／４５例）、倦怠感６６．７％（３０／４５例）、悪心６４．４％（２９／４５例）、嘔吐３１．１％（１４／４５例）、腹痛２６．７％（１２／４５例）であった。このうちグレード３以上の副作用は、下痢２２．２％（１０／４５例）、腹痛６．７％（３／４５例）、悪心及び嘔吐４．４％（２／４５例）であった。※１：ＬＶ：７５ｍｇ／日とＵＦＴ：３００ｍｇ／ｍ２／日（テガフール相当量）を併用連日２８日間経口投与し、その後７日間休薬を１クールとする１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、５‐ＦＵ／ＬＶ）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、ＵＦＴ／ＬＶ）との生存期間の同等性検証を主目的とした非盲検デザインの比較試験を実施した。結果は次のとおりで、生存期間はＵＦＴ／ＬＶと５‐ＦＵ／ＬＶで同等であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－生存期間病勢進行までの期間ＵＦＴ／ＬＶ※１５‐ＦＵ／ＬＶ※２ＵＦＴ／ＬＶ５‐ＦＵ／ＬＶ例数４０９４０７４０９４０７中央値（月）［９５％信頼区間］１２．４［１１．２、１３．６］１３．４［１１．６、１５．４］３．５［３．０、４．４］３．８［３．６、５．０］ハザード比※３［９５％信頼区間］０．９６４［０．８２６、１．１２５］※４０．８２３［０．７０８、０．９５８］※５層併合ログランク検定※６ｐ＝０．６３０ｐ＝０．０１１※１ＬＶ：７５ｍｇ又は９０ｍｇ／日とＵＦＴ：３００ｍｇ／ｍ２／日（テガフール相当量）を併用連日２８日間経口投与し、その後７日間休薬を１クールとする※２ＬＶ：２０ｍｇ／ｍ２／日と５‐ＦＵ：４２５ｍｇ／ｍ２／日を週５日間連日静脈内投与し、その後２３日間休薬を１クールとする注２）※３ハザード比（５‐ＦＵ／ＬＶ：ＵＦＴ／ＬＶ）※４９５．６％信頼区間※５９５．１％信頼区間※６層別因子：前補助療法の有無、ＥＣＯＧＰＳの０、１対２、測定可能病変の有無注２）本試験における５‐ＦＵ／ＬＶは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、５‐ＦＵ／ＬＶ）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、ＵＦＴ／ＬＶ）との病勢進行までの期間の優越性検証を主目的とした非盲検デザインの比較試験を実施した。結果は次のとおりで、病勢進行までの期間はＵＦＴ／ＬＶと５‐ＦＵ／ＬＶで有意差は認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－生存期間病勢進行までの期間ＵＦＴ／ＬＶ※１５‐ＦＵ／ＬＶ※２ＵＦＴ／ＬＶ５‐ＦＵ／ＬＶ例数１９０１９０１９０１９０中央値（月）［９５％信頼区間］１２．２［１０．４、１３．８］１０．３［８．２、１３．０］３．４［２．６、３．８］３．３［２．５、３．７］ハザード比※３［９５％信頼区間］１．１４４［０．９２０、１．４２４］０．９４１［０．７５３、１．１７５］層併合ログランク検定※４ｐ＝０．２２７ｐ＝０．５９１※１ＬＶ：９０ｍｇ／日とＵＦＴ：３００ｍｇ／ｍ２／日（テガフール相当量）を併用連日２８日間経口投与し、その後７日間休薬を１クールとする※２ＬＶ：２０ｍｇ／ｍ２／日と５‐ＦＵ：４２５ｍｇ／ｍ２／日を週５日間連日静脈内投与し、その後３０日間休薬を１クールとする注３）※３ハザード比（５‐ＦＵ／ＬＶ：ＵＦＴ／ＬＶ）※４層別因子：前補助療法の有無、ＥＣＯＧＰＳの０対１、２注３）本試験における５‐ＦＵ／ＬＶは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－