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デフェラシロクス顆粒分包９０ｍｇ「サワイ」
| 一般名 | デフェラシロクス顆粒 |
|---|---|
| YJコード | 3929008D1049 |
| 剤型・規格 | 散剤・９０ｍｇ１包 |
| 薬価 | 371.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
輸血による慢性鉄過剰症（注射用鉄キレート剤治療が不適当な場合）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．輸血による慢性鉄過剰症の治療は、まず注射用鉄キレート剤による治療を考慮し、本剤は血小板減少や白血球減少を併発していて注射による出血や感染のおそれがある患者、あるいは頻回の通院治療が困難な場合など、連日の鉄キレート剤注射を実施することが不適当と判断される患者に使用すること。５．２．本剤は、原疾患の支持療法のために現在及び今後も継続して頻回輸血を必要とする患者に使用すること。５．３．本剤による治療を開始するにあたっては、次記の総輸血量及び血清フェリチンを参考にすること。・人赤血球濃厚液約１００ｍＬ／ｋｇ以上（成人では約４０単位以上に相当）の輸血を受けた場合、本剤による治療を開始する。・輸血による慢性鉄過剰症の所見として、血清フェリチンが継続的に高値を示す場合、本剤による治療を開始する〔８．７参照〕。
用法・用量
通常、デフェラシロクスとして１２ｍｇ／ｋｇを１日１回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１日量は１８ｍｇ／ｋｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．１ヵ月あたりの輸血量が人赤血球濃厚液７ｍＬ／ｋｇ未満（成人では４単位／月未満に相当）の場合は、初期投与量（１日量）として６ｍｇ／ｋｇを投与することを考慮すること。７．２．中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ＞の肝機能障害のある患者では、開始用量を約半量に減量すること〔９．３．２参照〕。７．３．投与開始後は血清フェリチンを毎月測定すること。用量調節にあたっては、患者の血清フェリチンの推移を３～６ヵ月間観察し、その他の患者の状態（安全性、輸血量等）及び治療目的（体内鉄蓄積量の維持又は減少）も考慮して３～６ｍｇ／ｋｇの間で段階的に増減を行うこと。なお、本剤投与により血清フェリチンが継続して５００ｎｇ／ｍＬを下回った患者での使用経験は少ないので、本剤による過剰な鉄除去には注意すること。７．４．本剤投与によって血清クレアチニン増加があらわれることがあるので、投与開始前に血清クレアチニンを２回測定し、投与開始後は４週毎に測定すること。腎機能障害のある患者や、腎機能を低下させる薬剤投与中の患者では、腎機能が悪化するおそれがあるので、治療開始又は投与量変更後１ヵ月間は毎週血清クレアチニンを測定すること。本剤投与後、成人患者では、連続２回の来院時において、本剤に起因した血清クレアチニン増加＜治療前の平均値の３３％を超える＞が認められた場合には、デフェラシロクスとして６ｍｇ／ｋｇ減量すること（減量後も更に血清クレアチニンが増加し、かつ施設基準値を超える場合には休薬すること）。小児患者では、連続２回の来院時において血清クレアチニンが基準範囲の上限を超えている場合には、デフェラシロクスとして６ｍｇ／ｋｇ減量すること（減量後も更に血清クレアチニンの増加が認められる場合には休薬すること）〔９．２．２参照〕。７．５．本剤投与によって肝機能検査値異常があらわれることがあるので、投与開始前、投与開始後１ヵ月間は２週毎、投与開始１ヵ月以降は４週毎に血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、ＡＬＰの測定を行うこと。本剤に起因した血清トランスアミナーゼの持続的上昇等が認められた場合には休薬し、適切な処置を行うこと（肝機能検査値異常の原因が本剤によらないと判明し、肝機能検査値が正常化した場合に本剤による治療を再開する際には、本剤を減量して治療を再開すること）〔９．３．１、９．３．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．デフェラシロクス製剤の投与により、重篤な肝障害、腎障害、胃腸出血を発現し死亡に至った例も報告されていることから、投与開始前、投与中は定期的に血清トランスアミナーゼや血清クレアチニン等の血液検査を行うこと（これらの副作用は、特に高齢者、高リスク骨髄異形成症候群の患者、肝障害又は腎障害のある患者、血小板数５００００／ｍｍ３未満の患者で認められる）。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．高度腎機能障害のある患者〔９．２．１参照〕。２．３．全身状態の悪い高リスク骨髄異形成症候群の患者〔９．１．２参照〕。２．４．全身状態の悪い進行した悪性腫瘍の患者〔９．１．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は難治性貧血の治療について十分な知識・経験を持つ医師が使用すること。また、本剤の投与にあたっては、最新の情報を参考にし、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。８．２．尿蛋白を４週毎に測定し、尿蛋白／クレアチニン比が１．０ｍｇ／ｍｇを超えた場合は休薬すること。８．３．下痢又は嘔吐を発現した場合は、腎機能が悪化するおそれがあるので、十分な水分補給を行うこと。８．４．デフェラシロクス製剤の投与により難聴及び水晶体混濁、視神経炎が報告されているので、投与開始前及び投与後は定期的（６ヵ月毎）に聴力検査及び眼科的検査（眼底検査を含む）を行うこと〔１１．１．６、１１．１．７参照〕。８．５．本剤と他の鉄キレート剤療法との併用は、安全性が確立されていないため、推奨されない。８．６．本剤投与中にめまい、視覚・聴力障害があらわれることがあるので、患者に注意喚起し、本剤投与中は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に注意させること。８．７．血清フェリチンが１０００又は２５００ｎｇ／ｍＬを超えた場合には、臓器障害や生存期間に影響することが示唆されている〔５．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血小板数５００００／ｍｍ３未満の患者：重篤な胃腸出血が発現するおそれがある。９．１．２．高リスク骨髄異形成症候群の患者：重篤な副作用が発現するおそれがある〔２．３参照〕。９．１．３．進行した悪性腫瘍の患者：重篤な副作用が発現するおそれがある〔２．４参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．高度腎機能障害のある患者：投与しないこと（腎機能が悪化するおそれがある）〔２．２参照〕。９．２．２．腎機能障害のある患者及び腎機能を低下させる薬剤投与中の患者：腎機能が悪化するおそれがある〔７．４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．高度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ＞の肝機能障害のある患者：投与を避けることが望ましい（また、血中濃度の上昇が報告されている）〔７．５参照〕。９．３．２．軽度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＡ＞の肝機能障害及び中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ＞の肝機能障害のある患者：肝機能障害が悪化するおそれがある（また、血中濃度の上昇が報告されている）〔７．２、７．５参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットにおいて、高用量で胎仔骨格変異の発現頻度（１００ｍｇ／ｋｇ／日）及び死産仔数増加（９０ｍｇ／ｋｇ／日）したとの報告があり、動物実験において、胎仔へ移行したとの報告がある（ラット・３０ｍｇ／ｋｇ投与・母体の１５％量の移行、ウサギ・４０ｍｇ／ｋｇ投与・母体の１．２％量の移行））。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ラットで母乳中へ移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．デフェラシロクス懸濁用錠の海外臨床試験において、小児患者に投与した場合、小児患者の曝露量の方が成人の曝露量に比べて約２０～３０％低かったとの報告がある。９．７．２．小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。９．７．３．小児の投与量については、体重の変化を考慮すること。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している、重篤な副作用が発現するおそれがある）、なお、海外において、デフェラシロクス製剤の投与によって、消化器症状（特に下痢）が高齢者で多くあらわれることが報告されている。（相互作用）本剤は主にＵＧＴ１Ａ１及びＵＧＴ１Ａ３により代謝されるので、本剤の血中濃度はＵＧＴに影響を及ぼす薬剤により影響を受ける可能性がある。本剤はＣＹＰ３Ａ４の弱い誘導作用を有することから、ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある。また、本剤はＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ８の阻害作用を有することから、ＣＹＰ１Ａ２で代謝される薬剤又はＣＹＰ２Ｃ８で代謝される薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。１０．２．併用注意：１）．アルミニウム含有制酸剤＜経口＞［両剤の作用が減弱する可能性がある（本剤とキレートを形成する）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（シクロスポリン、シンバスタチン、ミダゾラム、経口避妊薬等）［これらの薬剤の作用が減弱するおそれがある（本剤の弱いＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進されると考えられる）。健康成人にデフェラシロクス懸濁用錠とミダゾラム（経口投与、国内未承認の用法）を併用投与した場合、ミダゾラムのＡＵＣが１７％低下したとの報告がある（本剤の弱いＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進されると考えられる）］。３）．レパグリニド、トレプロスチニル［これらの薬剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが上昇しこれらの薬剤の副作用が発現するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これらの薬剤の代謝が抑制されると考えられる）。健康成人にデフェラシロクス懸濁用錠を反復投与後にレパグリニドを併用投与した場合、レパグリニドのＡＵＣが１３１％・Ｃｍａｘが６２％増加したとの報告がある（本剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これらの薬剤の代謝が抑制されると考えられる）］。４）．テオフィリン［健康成人にデフェラシロクス懸濁用錠とテオフィリンを併用投与した場合、テオフィリンのＡＵＣが８４％上昇したとの報告があり、テオフィリンの作用を増強させる可能性があるので、併用する場合にはテオフィリンの血中濃度を測定し、テオフィリンの用量を調節すること（本剤のＣＹＰ１Ａ２阻害作用により、テオフィリンの代謝が阻害されると考えられる）］。５）．ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ＜ＵＧＴ＞を強力に誘導する薬剤（リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビル等）［健康成人にリファンピシンを反復投与後にデフェラシロクス懸濁用錠を併用投与した場合、デフェラシロクスのＡＵＣが４４％低下したとの報告がある（これらの薬剤のＵＧＴ誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。６）．消化管潰瘍を誘発する可能性のある薬剤（非ステロイド性消炎鎮痛剤、副腎皮質ステロイド剤、経口ビスホスホネート等）［デフェラシロクス懸濁用錠投与中に消化管穿孔、胃潰瘍＜多発性潰瘍＞、十二指腸潰瘍、胃腸出血があらわれたとの報告がある（胃腸刺激のリスクが高まる可能性がある）］。７）．抗凝血剤［胃腸出血があった場合、併用により出血が助長されたとの報告がある（抗凝血剤の作用による）］。８）．コレスチラミン＜経口＞［健康成人においてデフェラシロクス懸濁用錠投与４時間及び１０時間後にコレスチラミンを投与した場合、デフェラシロクスのＡＵＣが４５％低下したとの報告がある（コレスチラミンの吸着作用により本剤の吸収が阻害されるおそれがある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）１２．１．化学的便潜血検査で、本剤により排泄された鉄により偽陽性を示す可能性がある。１２．２．本剤投与中に血清鉄及び不飽和鉄結合能の測定値が見かけ上、高値を示す可能性がある。（過量投与）１３．１．症状海外において、鉄過剰のβサラセミア患者におけるデフェラシロクス懸濁用錠８０ｍｇ／ｋｇの単回投与で、軽度の悪心及び下痢が認められた。また、海外において、処方量の２～３倍量を数週間服用したとの報告があり、そのうちの１例に軽症の肝炎が認められたが、投与中止後、長期に及ぶ影響なく回復した。過量投与時、急性の症状として悪心、嘔吐、頭痛及び下痢があらわれる可能性がある。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．因果関係は明らかではないが、デフェラシロクス製剤の投与中に好中球減少、血小板減少、貧血増悪等の血球減少が、主として骨髄不全を合併しやすい血液疾患患者においてあらわれたとの報告がある。本剤投与中は、定期的に血液検査を行い、原因が明らかでない血球減少があらわれた場合には休薬し、本剤による治療の再開については、血球減少の原因が本剤以外の要因であることが判明した場合とすること。１５．１．２．１日５００ｍｇ以上＜経口＞のビタミンＣと類薬であるデフェロキサミンとの併用では心機能の低下がみられたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：血管神経性浮腫、アナフィラキシー等の異常があらわれることがある。１１．１．２．急性腎障害（頻度不明）、腎尿細管障害（ファンコニー症候群、尿細管壊死）（０．１％～１％未満）。１１．１．３．肝炎（０．１％～１％未満）、肝不全（頻度不明）：肝硬変や多臓器不全等を合併している患者で、肝不全が認められている。１１．１．４．消化管穿孔（頻度不明）、胃潰瘍（多発性胃潰瘍を含む）、十二指腸潰瘍、胃腸出血（いずれも０．１％～１％未満）。１１．１．５．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。１１．１．６．聴力障害（難聴）（０．１％～１％未満）〔８．４参照〕。１１．１．７．水晶体混濁（初期白内障）（０．１％～１％未満）、視神経炎（０．０１％～０．１％未満）〔８．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）食欲不振。２）．精神障害：（０．１～１％未満）不安、睡眠障害。３）．神経系障害：（１～１０％未満）頭痛、（０．１～１％未満）浮動性めまい。４）．眼障害：（０．１～１％未満）黄斑症。５）．呼吸器系障害：（０．１～１％未満）咽喉頭痛。６）．胃腸障害：（１～１０％未満）下痢、便秘、嘔吐、悪心、腹痛、腹部膨満、消化不良、（０．１～１％未満）胃炎、急性膵炎、（０．０１～０．１％未満）食道炎。７）．肝胆道系障害：（１～１０％未満）臨床検査値異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、ＡＬＰ増加、ＬＤＨ増加、血中ビリルビン増加）、（０．１～１％未満）胆石症。８）．皮膚及び皮下組織障害：（１～１０％未満）発疹［重度発疹があらわれたときには休薬し、適切な処置を行うこと（投与を再開する場合には、低用量から開始すること）］、皮膚そう痒症、（０．１～１％未満）皮膚色素沈着障害、（頻度不明）白血球破砕性血管炎、蕁麻疹、脱毛症。９）．腎及び尿路障害：（１０％以上）血中クレアチニン増加、（１～１０％未満）蛋白尿。１０）．全身障害：（０．１～１％未満）発熱、浮腫、疲労。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序デフェラシロクスは３価の鉄に高い選択性を示す３座キレート剤であり、３価の鉄と２：１で結合し、肝臓・心臓・細網内皮系細胞などに存在する過剰な鉄とキレートを形成し、主に胆汁を介し糞中に鉄を排泄させる。１８．２肝臓鉄への影響デフェラシロクスは、ラット及びマーモセットへの経口投与により、主要な鉄貯蔵臓器である肝臓の鉄濃度を低下させる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第Ｉ相臨床試験輸血による鉄過剰症患者（２６例）にデフェラシロクス懸濁用錠５～３０ｍｇ／ｋｇを１日１回７日間反復経口投与したとき、尿及び糞中への鉄排泄は次の通りであった。デフェラシロクス懸濁用錠を１日１回７日間反復経口投与時の鉄排泄－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量（ｍｇ／ｋｇ）鉄排泄（ｍｇ／ｋｇ／日）糞中鉄排泄尿中鉄排泄総鉄排泄５（ｎ＝６）０．０６９０±０．０９７５※０．００４５０±０．０００８００．０７３８±０．０９７７※１０（ｎ＝７）０．１２０±０．１１８０．０１３１±０．００３５０．１３３±０．１１７２０（ｎ＝６）０．３２６±０．１１７０．０１５８±０．００２１０．３４２±０．１１８３０（ｎ＝７）０．５８２±０．３８５０．０２３１±０．０１１４０．６０５±０．３８７（平均値±標準偏差）※ｎ＝５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、２３．１％（６／２６例）であった。主な副作用は、下痢７．７％（２／２６例）、悪心７．７％（２／２６例）及び血中クレアチニン増加７．７％（２／２６例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（０１０７試験）デフェラシロクス懸濁用錠の有効性は、肝鉄濃度（肝臓の乾燥重量１ｇあたりの鉄含有量、以下ＬＩＣとする）を指標に、投与１年後のＬＩＣが７ｍｇ／ｇ未満に減少した場合を有効（治療開始前のＬＩＣが１０ｍｇ／ｇ以上の場合、開始前と比較して１年で３ｍｇ／ｇ以上の減少を有効）と定義し、有効率を評価した。βサラセミア患者にデフェラシロクス懸濁用錠（５～３０ｍｇ／ｋｇ）及びデフェロキサミン（２０～５０ｍｇ／ｋｇ以上）を１年間投与したとき、有効率はそれぞれ５２．９％（１４６／２７６例）及び６６．４％（１８４／２７７例）であった。デフェラシロクス懸濁用錠の副作用発現頻度は、３６．５％（１０８／２９６例）であった。主な副作用は、血中クレアチニン増加９．８％（２９／２９６例）、発疹５．７％（１７／２９６例）、悪心５．４％（１６／２９６例）であった。１７．１．３海外第ＩＩ相臨床試験（０１０８試験）難治性貧血患者及びβサラセミア患者にデフェラシロクス懸濁用錠（５～３０ｍｇ／ｋｇ）を１年間投与したときの有効率は５０．５％（９３／１８４例）であった。難治性貧血患者でのデフェラシロクス懸濁用錠の副作用発現頻度は、６４．６％（６４／９９例）であった。主な副作用は、下痢２５．３％（２５／９９例）、悪心１９．２％（１９／９９例）、血中クレアチニン増加１６．２％（１６／９９例）であった。