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ガバペンシロップ５％
| 一般名 | ガバペンチンシロップ |
|---|---|
| YJコード | 1139007Q1023 |
| 剤型・規格 | 液剤・５％１ｍＬ |
| 薬価 | 17.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法。
用法・用量
通常、成人及び１３歳以上の小児にはガバペンチンとして初日１日量６００ｍｇ、２日目１日量１２００ｍｇをそれぞれ３回に分割経口投与する。３日目以降は、維持量として１日量１２００ｍｇ～１８００ｍｇを３回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日最高投与量は２４００ｍｇまでとする。通常、３～１２歳の幼児及び小児にはガバペンチンとして初日１日量１０ｍｇ／ｋｇ、２日目１日量２０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ３回に分割経口投与する。３日目以降は維持量として、３～４歳の幼児には１日量４０ｍｇ／ｋｇ、５～１２歳の幼児及び小児には１日量２５～３５ｍｇ／ｋｇを３回に分割経口投与する。症状により適宜増減するが、１日最高投与量は５０ｍｇ／ｋｇまでとする。なお、いずれの時期における投与量についても、成人及び１３歳以上の小児での投与量を超えないこととする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること（国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない）。７．２．投与初期に傾眠、ふらつき等の症状があらわれることがあるので、投与初期においては傾眠、ふらつき等の発現に十分注意しながら用量を調節すること。７．３．１日３回投与の場合に、各投与間隔は１２時間を超えないものとする。７．４．腎機能障害のある成人患者に対する本剤の投与腎機能障害のある成人患者に本剤を投与する場合は、次に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること（なお、ここで示している用法・用量は成人でのシミュレーション結果に基づくものであるので、腎機能低下者を対象とした国内外試験成績も踏まえて、患者ごとに慎重に観察しながら用法・用量を調節すること）〔９．２．１、１６．６．１参照〕［１）Ｃｃｒ≧６０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量６００～２４００ｍｇ／日；初日１回２００ｍｇ１日３回；維持量１回４００ｍｇ１日３回、１回６００ｍｇ１日３回；最高投与量１回８００ｍｇ１日３回、２）Ｃｃｒ３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量４００～１０００ｍｇ／日；初日１回２００ｍｇ１日２回；維持量１回３００ｍｇ１日２回、１回４００ｍｇ１日２回；最高投与量１回５００ｍｇ１日２回、３）Ｃｃｒ１５～２９ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量２００～５００ｍｇ／日；初日１回２００ｍｇ１日１回；維持量１回３００ｍｇ１日１回、１回４００ｍｇ１日１回；最高投与量１回５００ｍｇ１日１回、４）Ｃｃｒ５～１４ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量１００～２００ｍｇ／日；Ｃｃｒ５～１４ｍＬ／ｍｉｎ：初日１回２００ｍｇ１日１回；Ｃｃｒ５～１４ｍＬ／ｍｉｎ：維持量１回３００ｍｇ２日１回（Ｃｃｒが５ｍＬ／ｍｉｎに近い患者では、１回２００ｍｇ２日に１回を考慮）、シロップ剤では、１回１５０ｍｇ１日１回（Ｃｃｒが５ｍＬ／ｍｉｎに近い患者では、１回７５ｍｇ１日１回を考慮）の投与も考慮できる；Ｃｃｒ５～１４ｍＬ／ｍｉｎ：最高投与量１回２００ｍｇ１日１回（Ｃｃｒが５ｍＬ／ｍｉｎに近い患者では、１回３００ｍｇ２日に１回を考慮）、シロップ剤では、Ｃｃｒが５ｍＬ／ｍｉｎに近い患者において、１回１５０ｍｇ１日１回投与も考慮できる］。７．５．血液透析を受けている成人患者に対する本剤の投与血液透析を受けている成人患者に本剤を投与する際、Ｃｃｒが５ｍＬ／ｍｉｎ以上の場合には、「７．４腎機能障害のある成人患者に対する本剤の投与」の投与量に加え、血液透析を実施した後に本剤２００ｍｇを追加投与し、また、Ｃｃｒが５ｍＬ／ｍｉｎ未満の場合には、初日に２００ｍｇを単回投与したのち、血液透析を実施した後に本剤１回２００、３００又は４００ｍｇを追加投与する（それぞれＣｃｒ６０ｍＬ／ｍｉｎ以上の患者における１回４００、６００又は８００ｍｇ１日３回投与に相当）。なお、ここで示している用法・用量は、４８時間ごとに４時間血液透析した場合の成人でのシミュレーション結果に基づくものであるので、腎機能低下者を対象とした国内外試験成績も踏まえて、患者ごとに慎重に観察しながら用法・用量を調節すること〔９．２．２、１６．６．２参照〕。Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．連用中における投与量の急激な減量ないし投与の中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、最低１週間をかけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。８．２．本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。特に、投与量の増加、あるいは長期投与に伴い体重増加が認められることがあるため、定期的に体重計測を実施すること。８．３．傾眠、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．４．本剤の投与により、弱視、視覚異常、霧視、複視等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔１５．２．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害患者〔７．４、１６．６．１参照〕。９．２．２．血液透析患者〔７．５、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験で、胎仔骨化遅延・出生仔骨化遅延（マウス）、尿管拡張・腎盂拡張（ラット）、着床後胚死亡率増加（ウサギ）が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へ移行することが認められている）。（小児等）９．７．１．低出生体重児、新生児、乳児又は３歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。なお、外国で実施された３～１２歳の幼児及び小児患者を対象とした臨床試験では、本剤投与時の感情不安定、敵意、運動過多及び思考障害の発現率がプラセボ群と比較して、有意に高かったと報告されている。９．７．２．腎機能障害のある小児患者及び透析を受けている小児患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること（高齢者では腎機能が低下していることが多い）〔１６．６．４参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．制酸剤＜服用＞（水酸化アルミニウム＜服用＞、水酸化マグネシウム＜服用＞）〔１６．７．１参照〕［同時に投与することにより、ガバペンチンの最高血漿中濃度＜Ｃｍａｘ＞が１７％低下及びガバペンチンの血漿中濃度－時間曲線下面積＜ＡＵＣ＞が２０％低下したので、制酸剤服用後少なくとも２時間以降に本剤を服用することが望ましい（機序不明）］。２）．オピオイド系鎮痛剤（モルヒネ）〔１６．７．６参照〕［傾眠・鎮静・呼吸抑制等の中枢神経抑制症状に注意し、必要に応じて本剤又はオピオイド系鎮痛剤の用量を減量すること。モルヒネとの併用により、ガバペンチンのＣｍａｘが２４％・ＡＵＣが４４％それぞれ増加したとの報告がある（機序不明）］。（過量投与）１３．１．症状外国においてガバペンチンを４９ｇまで経口投与した例が報告されている。過量投与後にみられた主な症状は、浮動性めまい、複視、不明瞭発語、傾眠状態、嗜眠、軽度の下痢である。１３．２．処置過量投与時、これまでの例では血液透析を実施することなく回復した症例も報告されているが、本剤は血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること。また、過量投与時には、重度腎障害患者に対しても、血液透析の実施を考慮すること〔１６．６．２参照〕。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている。１５．１．２．外国において、本剤投与例に原因不明の突然死が報告されている。突然死の頻度は、てんかん患者における推定値の範囲内であった。１５．１．３．臨床試験において、本剤の依存性の可能性は評価されていない。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．非臨床薬物動態試験において、本薬はラット、マウス、サルの水晶体に投与後１０～１２時間以上にわたって分布したが、投与１２０時間後に水晶体から消失することがラットで確認され（マウス、サルでは消失時間を検討しなかった）、ラット及びサルの５２週間反復投与毒性試験において水晶体の変化は認められなかった。眼に関する副作用の発現率はプラセボ群より有意に高く、１２週間投与の国内臨床試験のプラセボ群では３．７％に対し、本剤１２００ｍｇ／日群で１１．６％、１８００ｍｇ／日群で７．３％、長期投与では５．７％であり、１２週間投与の外国臨床試験のプラセボ群では６．２％に対し、本剤６００ｍｇ／日から１８００ｍｇ／日投与群で９．５％から２９．６％、長期投与では１７．３％であった〔８．４参照〕。１５．２．２．がん原性試験（２年間経口投与）において、ラットの雄のみに２０００ｍｇ／ｋｇ／日（最大臨床用量２４００ｍｇ／日におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の１１倍に相当）で膵臓腺房細胞腫瘍の発生が増加したとの報告がある。雄ラットの膵臓腺房細胞腫瘍は１０００ｍｇ／ｋｇ／日（最大臨床用量２４００ｍｇ／日におけるヒト全身曝露量の７倍に相当）で発生の増加は認められず、また、雌のラット及び雌雄マウスでは発がん性は認められなかった。１５．２．３．幼若ラットの７週間投与試験において、雄の２０００ｍｇ／ｋｇ／日で前立腺発育抑制、雌の１０００ｍｇ／ｋｇ／日以上で副腎発育抑制が認められた。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．急性腎障害（頻度不明）。１１．１．２．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．３．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害等の臓器障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．４．肝炎（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）。１１．１．５．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．６．アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（血管性浮腫、呼吸困難等）があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神・神経系：（３％以上）傾眠、浮動性めまい、頭痛、（３％未満）痙攣、てんかん増悪、失調、会話障害、感覚減退、記憶障害、振戦、体位性めまい、易刺激性、錯乱状態、神経過敏、不眠、不安、感情不安定、激越、攻撃性、チック、（頻度不明）運動障害、幻覚、ミオクローヌス、意識消失。２）．眼：（３％以上）複視、（３％未満）眼振、眼異常感、霧視、（頻度不明）弱視、視覚異常。３）．皮膚：（３％未満）脱毛、発疹、湿疹、じん麻疹、皮膚そう痒、（頻度不明）多形紅斑。４）．消化器：（３％未満）悪心、嘔吐、上腹部痛、食欲減退、食欲不振、便秘、消化不良、下痢、流涎過多、食欲亢進。５）．血液：（３％未満）白血球数減少、白血球数増加、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、好中球数減少、好塩基球数増加、単球数増加、好酸球数増加、血小板数減少。６）．循環器：（３％未満）高血圧、動悸。７）．泌尿・生殖器：（３％未満）尿失禁、尿蛋白増加、勃起機能不全、（頻度不明）性欲変化、射精障害、無オルガズム症。８）．肝臓：（３％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、Ａｌ－Ｐ増加、γ－ＧＴＰ増加。９）．その他：（３％以上）ＣＫ増加、サイロキシン減少、抗核因子陽性、（３％未満）倦怠感、関節痛、胸痛、発熱、無力症、顔面浮腫、回転性めまい、呼吸困難、背部痛、体重増加、鼻炎、耳鳴、異常歩行、ＬＤＨ増加、尿酸減少、血糖増加、血糖減少、転倒・転落、鼻咽頭炎、（頻度不明）血管浮腫、浮腫、膵炎、低ナトリウム血症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ガバペンチンの抗けいれん作用の作用機序は不明であるが、ガバペンチンはＧＡＢＡ関連受容体を含めて各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合せず、既存のてんかん薬とは異なる機序で抗けいれん作用を発現することが示唆されている。電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットに結合して前シナプスでカルシウムの流入を抑制し、興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することが寄与しているものと考えられている。また、脳内ＧＡＢＡ量を増加させることが認められたが、その寄与は不明である。１８．２薬理作用１８．２．１電撃けいれんモデルにおける抗けいれん作用ガバペンチンは、マウス及びラットにおける最大電撃による強直性伸展けいれんを用量依存的に抑制した。また、ガバペンチンはフェニトイン、カルバマゼピン及びバルプロ酸のマウスにおける最大電撃けいれん抑制作用のＥＤ５０値を減少させた。１８．２．２薬物誘発モデルにおける抗けいれん作用ガバペンチンは、ペンチレンテトラゾール、ビククリン、ピクロトキシン、ストリキニーネ及びチオセミカルバジド誘発強直性伸展けいれんを抑制した。また、ペンチレンテトラゾール誘発間代性けいれんも抑制したが、ビククリン及びピクロトキシン誘発間代性けいれんを抑制しなかった。１８．２．３キンドリングモデルにおける抗けいれん作用ガバペンチンは、海馬キンドリングラットにおいて、けいれん発作行動を改善し、後発射持続時間を短縮した。１８．２．４遺伝動物モデルにおける抗けいれん作用ガバペンチンは、マウスの聴原発作及びスナネズミの反射性てんかんを抑制した。一方、ラット欠神発作（小発作）及びヒヒ光原性ミオクロニー発作には効果を示さなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（成人）既存の抗てんかん薬治療では十分に抑制できない部分発作を有するてんかん患者２０９例を対象として、二重盲検比較試験を実施した。ガバペンチン１２００ｍｇ／日、１８００ｍｇ／日及びプラセボを１２週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）した場合、主要評価項目であるＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏ注１）の評価において、いずれのガバペンチン群もプラセボ群と比較して統計的に有意な発作頻度の減少が認められた。主要評価項目ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏ注１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群ガバペンチン群１２００ｍｇ／日群１８００ｍｇ／日群有効性評価例数７５８０３５ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏの平均値－０．０３７－０．１４４－０．１６０９５％信頼区間［－０．０８６、０．０１２］［－０．１９５、－０．０９３］［－０．２３０、－０．０９０］プラセボ群との比較（ＡＮＯＶＡ）－ｐ＝０．００３２ｐ＝０．００４９てんかん発作頻度減少率ａ）－７．１％－２５．２％－２７．６％注１）ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏは、本薬の投与前２８日あたりの発作頻度を「Ｂ」、投与後２８日あたりの発作頻度を「Ｔ」とし、（Ｔ－Ｂ）／（Ｔ＋Ｂ）で算出した。その値は、－１から＋１になり、０は発作頻度に変化がないこと、－１は発作が完全に消失したことを示し、正の値は発作頻度が増加したことを示す。なお、ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏ：－０．３３３は、発作頻度が５０％減少したことに相当する。ａ：ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏの平均値から算出したてんかん発作頻度減少率（％）［＝２００×ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏ／（１－ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏ）］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏは、本薬の投与前２８日あたりの発作頻度を「Ｂ」、投与後２８日あたりの発作頻度を「Ｔ」とし、（Ｔ－Ｂ）／（Ｔ＋Ｂ）で算出した。その値は、－１から＋１になり、０は発作頻度に変化がないこと、－１は発作が完全に消失したことを示し、正の値は発作頻度が増加したことを示す。なお、ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏ：－０．３３３は、発作頻度が５０％減少したことに相当する。副作用の発現率は、１２００ｍｇ／日群で６４．０％（５５／８６例）、１８００ｍｇ／日群で６５．９％（２７／４１例）であった。主な副作用は、傾眠（１２００ｍｇ／日群：５１．２％（４４／８６例）、１８００ｍｇ／日群：４３．９％（１８／４１例））、浮動性めまい（１２００ｍｇ／日群：１８．６％（１６／８６例）、１８００ｍｇ／日群：１９．５％（８／４１例））であった。１７．１．２国内長期投与試験（成人）既存の抗てんかん薬治療では十分に抑制できない部分発作を有するてんかん患者２１１例を対象として、長期投与試験（最長２００週）を実施した。評価例数は２４週で１７０例、４８週で１２９例、９６週で５５例であり、９６週のガバペンチン投与において、ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏの平均は－０．３８９～－０．２２１（ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏから算出したてんかん発作頻度減少率：－５６．０～－３６．２％）で推移した。副作用の発現率は、５５．５％（１１７／２１１例）であった。主な副作用は、傾眠２１．３％（４５／２１１例）、浮動性めまい１２．８％（２７／２１１例）及び頭痛１１．４％（２４／２１１例）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（小児）既存の抗てんかん薬治療では十分に抑制できない部分発作を有する３～１５歳の小児てんかん患者８９例を対象として、非盲検試験を実施した。ガバペンチンを１２週間経口投与した場合、主要評価項目であるＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏの平均値は主解析対象集団である８６例において－０．１５８（ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏから算出したてんかん発作頻度減少率：－２７．３％）であり、発作頻度の減少が示された。副作用の発現率は、５２．８％（４７／８９例）であった。主な副作用は、傾眠３９．３％（３５／８９例）、食欲亢進３．４％（３／８９例）及び痙攣３．４％（３／８９例）であった。１７．１．４国内長期投与試験（小児）第ＩＩＩ相試験から移行した小児てんかん患者６５例を対象として、長期投与試験（５２週）を実施した。長期投与試験に移行後のＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏの平均値及びＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏから算出したてんかん発作頻度減少率は次表のように推移した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１２週（開始時）２０週２８週３６週４８週６４週評価例数６５６５６０５８５４４７ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏの平均値－０．２１１－０．２６３－０．２５６－０．３００－０．２８０－０．３２７てんかん発作頻度減少率ｂ）－３４．８％－４１．７％－４０．８％－４６．１％－４３．７％－４９．３％ｂ：ＲｅｓｐｏｎｓｅＲａｔｉｏの平均値から算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用の発現率は、２０．０％（１３／６５例）であった。主な副作用は、傾眠１０．８％（７／６５例）であった。