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トピナ錠５０ｍｇ
| 一般名 | トピラマート錠 |
|---|---|
| YJコード | 1139008F1027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 51.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法。
用法・用量
成人：通常、成人にはトピラマートとして１回量５０ｍｇを１日１回又は１日２回の経口投与で開始する。以後、１週間以上の間隔をあけて漸増し、維持量として１日量２００～４００ｍｇを２回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日最高投与量は６００ｍｇまでとする。小児：通常、２歳以上の小児にはトピラマートとして１日量１ｍｇ／ｋｇの経口投与で開始し、２週間以上の間隔をあけて１日量２ｍｇ／ｋｇに増量する。以後、２週間以上の間隔をあけて１日量として２ｍｇ／ｋｇ以下ずつ漸増し、維持量として１日量６ｍｇ／ｋｇを経口投与する。症状により適宜増減するが、１日最高投与量は９ｍｇ／ｋｇ又は６００ｍｇのいずれか少ない投与量までとする。なお、いずれも１日２回に分割して経口投与すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．海外では、成人てんかん患者を対象とした試験において１日量５０ｍｇで開始し、１週間ごとに５０ｍｇずつ増量するなど、開始用量及び増量幅を低減することで、投与初期の有害事象発現率が低下したとの報告があることから、本剤の投与開始にあたっては、患者の状態に応じて、成人には１日１回５０ｍｇから開始すること又は増量幅を１日１００ｍｇではなく１日５０ｍｇに低減することについても考慮すること〔１７．１．６、１７．１．７参照〕。７．２．本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。７．３．本剤は主として腎臓より排泄されるため、腎機能障害のある患者では、本剤のクリアランスが低下することがあるので、クレアチニンクリアランスが７０ｍＬ／分未満の場合には、投与量を半量にするなど慎重に投与すること〔９．２．１、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．代謝性アシドーシスがあらわれることがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、重炭酸イオン濃度測定等の検査を患者の状態に応じた適切な間隔で実施することが望ましい〔９．１．２、９．７．２、９．７．３、１１．１．３参照〕。８．２．発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温の上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避けること（なお、あらかじめ水分を補給することにより症状が緩和される可能性がある）〔９．７．２、１１．１．４参照〕。８．３．体重減少を来すことがあるので、本剤投与中、特に長期投与時には、定期的に体重計測を実施するなど患者の状態を慎重に観察すること〔９．７．３参照〕。８．４．連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、発作頻度増加する可能性があるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと〔９．１．５、９．８．２参照〕。８．５．続発性閉塞隅角緑内障を伴う急性近視があらわれることがあるので、定期的に眼科検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．６．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．閉塞隅角緑内障の患者：症状が悪化するおそれがある〔８．５、１１．１．１参照〕。９．１．２．アシドーシス素因を有する患者又はアシドーシスを来しやすい治療を受けている患者：高クロール性代謝性アシドーシスが生じるおそれがある〔８．１、１１．１．３参照〕。９．１．３．自殺企図の既往及び自殺念慮を有するうつ病の患者：自殺企図や自殺念慮が悪化するおそれがある〔１５．１参照〕。９．１．４．結石を生じやすい患者：十分水分を摂取するよう指導すること（腎結石・尿路結石があらわれることがある）〔９．７．２、１１．１．２参照〕。９．１．５．虚弱者：投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること〔８．４参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害患者：本剤のクリアランスが低下することがある〔７．３、１６．６．１参照〕。９．２．２．血液透析施行中の腎機能障害患者：透析実施日は本剤の補充投与を考慮すること（本剤は血液透析により除去される）〔１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤のクリアランスが低下することがある〔１６．６．３参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性に使用する場合には、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること〔９．５．１、９．５．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠中に本剤を使用する場合、又は本剤を使用中に妊娠した場合は、本剤投与により出生した児に生じるリスクについて患者に十分説明すること）。次のことが報告されている。９．５．１．妊娠中に本剤を投与された患者が奇形を有する児（口唇裂、口蓋裂、男児尿道下裂）を出産したとの報告があり、動物実験（ラット、ウサギ）で胎仔欠指、胎仔口蓋裂、胎仔血管系異常及び胎仔骨格異常等が報告されており、また、ヒトで胎盤を通過することが認められている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。９．５．２．妊娠中に本剤を投与された患者より出生した児は、神経発達症（自閉スペクトラム症、知的発達症、注意欠如・多動症）の発症に関連する可能性があることが、海外で実施された観察研究において報告されている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）９．７．１．低出生体重児、新生児、乳児、２歳未満の幼児を対象とした国内臨床試験は実施していない。９．７．２．市販後の自発報告において、小児における腎結石・尿路結石、代謝性アシドーシス、乏汗症（発汗減少）の報告が成人に比べて多い傾向が認められている〔８．１、８．２、９．１．４、１１．１．２－１１．１．４参照〕。９．７．３．海外で実施されたてんかんを有する小児患者（６３例）を対象とした本剤（２８例）による慢性的な代謝性アシドーシスに関連するものと考えられている成長、発達、骨密度への影響を検討したレベチラセタムとの比較試験において、両群で継続的な成長は認められたが、体重と骨密度のＺスコアに関してレベチラセタム群に比べ本剤群で統計学的に有意な体重減少と骨密度減少が認められた〔８．１、８．３、１１．１．３、１７．３参照〕。（高齢者）９．８．１．本剤は、主として腎臓より排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い〔１６．６．４参照〕。９．８．２．投与を中止する場合には、徐々に減量するなど特に注意すること〔８．４参照〕。（相互作用）本剤の代謝に関与する主なチトクロームＰ４５０分子種はＣＹＰ３Ａ４である〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．肝代謝酵素＜ＣＹＰ３Ａ４＞誘導作用を有する薬剤（フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［併用中の併用薬剤を減量又は中止する場合には本剤の血中濃度が上昇することがある（併用薬剤により肝代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）が誘導され、併用により本剤の血中濃度は非併用時に比べ低下する）］。２）．フェニトイン〔１６．７．１参照〕［併用薬剤の血中濃度が上昇することがある（本剤が併用薬剤の代謝を阻害することがある）］。３）．中枢抑制薬（バルビツール酸誘導体等）［相互に作用が増強されることがある（本剤及び併用薬剤の中枢神経抑制作用による）］。４）．炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド等）［腎・尿路結石を形成するおそれがある（本剤は弱い炭酸脱水酵素阻害作用を有する）］。５）．リスペリドン〔１６．７．３参照〕［併用薬剤の血中濃度が低下することがある（併用薬剤のクリアランスが上昇することがある）］。６）．メトホルミン〔１６．７．４参照〕［併用薬剤の血中濃度が上昇し血糖降下作用が増強するおそれがある（併用薬剤のクリアランスが低下することがある）］。７）．ピオグリタゾン〔１６．７．５参照〕［併用薬剤のＡＵＣが低下し血糖降下作用が減弱するおそれがある（併用薬剤のクリアランスが上昇することがある）］。８）．アミトリプチリン〔１６．７．６参照〕［併用薬剤の血中濃度が上昇することがあるので、必要に応じて用量を調節すること（機序は不明である）］。９）．リチウム〔１６．７．７参照〕［併用薬剤の血中濃度が上昇又は低下することがある（機序は不明である）］。１０）．ジゴキシン〔１６．７．８参照〕［ジゴキシンのＡＵＣが低下することがある（機序は不明である）］。１１）．ヒドロクロロチアジド〔１６．７．９参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、必要に応じて本剤の用量を調節すること（併用薬剤により本剤の腎排泄が低下し、血中濃度が上昇すると考えられる）］。１２）．経口避妊薬（エチニルエストラジオール等）〔１６．７．１０参照〕［併用薬剤の血中濃度が低下し効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある（本剤により誘導された代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）が併用薬剤の代謝を促進することがある）］。１３）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（セイヨウオトギリソウ含有食品により誘導された代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）が本剤の代謝を促進することがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、痙攣、傾眠、精神障害、昏迷、激越、めまい、抑うつ、会話障害、代謝性アシドーシス、協調運動異常、霧視、複視、低血圧、腹痛等があらわれることがある。１３．２．処置過量投与時には、必要に応じて血液透析を行う（なお、ｉｎｖｉｔｒｏでは、活性炭が本剤を吸着することが示されている）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔９．１．３参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．続発性閉塞隅角緑内障及びそれに伴う急性近視（頻度不明）：視力の急激な低下、眼痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと（なお、投与１ヵ月以内にあらわれることが多い）〔８．５、９．１．１参照〕。１１．１．２．腎結石・尿路結石（２．３％）：腎仙痛、腹部痛等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．４、９．７．２参照〕。１１．１．３．代謝性アシドーシス（１．８％）：過換気、不整脈、昏睡等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、疲労、食欲不振等の症状があらわれた場合には必要に応じて重炭酸イオン濃度の測定を行うこと〔８．１、９．１．２、９．７．２、９．７．３参照〕。１１．１．４．乏汗症及びそれに伴う高熱（０．３％）：発汗減少、体温上昇等の症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．２、９．７．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（１０％以上）傾眠（３０．３％）、めまい、摂食異常、（５～１０％未満）しびれ感、頭痛、思考力低下、（０．１～５％未満）会話障害、不安、易刺激性、抑うつ、歩行異常、不眠、記憶力低下、妄想、幻覚、振戦、味覚異常、動作緩慢、眼振、けいれん増悪・てんかん増悪、筋緊張、自殺企図、気分不良、平衡障害、感覚異常、躁状態、思考異常、協調運動異常、多動、昏迷、認知障害、（頻度不明）錯乱、離人症、興奮。２）．消化器：（０．１～５％未満）腹痛、悪心、便秘、下痢、嘔吐、腹部不快感、口内炎、胃腸炎、歯肉腫脹、（頻度不明）鼓腸放屁、嚥下障害、唾液分泌過多、便失禁。３）．代謝及び栄養：（１０％以上）血中重炭酸塩減少、電解質異常（カリウム異常、カルシウム異常、リン異常、クロール異常、ナトリウム異常）、（０．１～５％未満）トリグリセリド上昇、血中アンモニア値上昇、血中コレステロール増加、総蛋白減少、（頻度不明）低血糖。４）．眼：（０．１～５％未満）複視、視覚異常、眼痛、視力低下、羞明、眼精疲労、涙液減少。５）．肝臓：（１０％以上）肝機能異常［ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇］、（０．１～５％未満）ウロビリノーゲン陽性、胆石症。６）．血液：（０．１～５％未満）白血球分画異常、白血球減少、貧血、血小板減少、白血球増加、（頻度不明）プロトロンビン量増加、鼻出血。７）．腎臓・泌尿器：（０．１～５％未満）尿沈渣陽性、血尿、尿蛋白陽性、頻尿、尿中リン増加、尿失禁。８）．循環器：（０．１～５％未満）胸痛、心電図異常、起立性低血圧、動悸、（頻度不明）徐脈、血圧上昇。９）．呼吸器：（０．１～５％未満）呼吸困難、咳嗽、鼻炎。１０）．皮膚：（５～１０％未満）発汗減少、（０．１～５％未満）発疹、脱毛、皮膚炎、多汗、多毛、（頻度不明）脂漏。１１）．感覚器：（０．１～５％未満）耳鳴、聴力低下。１２）．筋骨格：（０．１～５％未満）筋肉痛、関節痛、四肢重感、筋痙攣。１３）．内分泌：（０．１～５％未満）月経異常、（頻度不明）乳房痛。１４）．その他：（１０％以上）体重減少（２１．３％）、（５～１０％未満）倦怠感、（０．１～５％未満）発熱、ＣＫ上昇、脱力、浮腫、口渇、熱感、四肢冷感、体重増加、（頻度不明）悪寒、性欲減退、体臭。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤により、持続性脱分極パルスによって起こる頻回発火の抑制、Ｌ型カルシウム電流の抑制、カイニン酸誘発内向き電流の抑制、ＧＡＢＡＡ受容体を介したＧＡＢＡによるクロライドイオン流入の促進及びヒト炭酸脱水酵素（ＩＩ型及びＩＶ型）の阻害が認められた。これらの事実から、本剤の抗てんかん作用は電位依存性ナトリウムチャネル抑制作用、電位依存性Ｌ型カルシウムチャネル抑制作用、ＡＭＰＡ（α‐Ａｍｉｎｏ‐３‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐５‐ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ‐４‐ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ）／カイニン酸型グルタミン酸受容体機能抑制作用、ＧＡＢＡ存在下におけるＧＡＢＡＡ受容体機能増強作用及び炭酸脱水酵素阻害作用に基づくと推定されている。１８．２薬理作用１８．２．１最大電撃痙攣を抑制する（ラット、マウス）。１８．２．２部分てんかんモデルのキンドリング痙攣を抑制する（ラット）。１８．２．３遺伝性てんかんモデルの強直性痙攣及び欠神様発作（自然発症てんかんラット）、聴原発作（ＤＢＡ／２マウス）を抑制する。１８．２．４一過性全脳虚血及び出生後低酸素負荷誘発痙攣を抑制する（ラット）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（成人）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分てんかん患者１２７例（プラセボ群６５例、トピラマート群６２例）を対象とした二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）において、トピラマート群（４００ｍｇ／日）はプラセボ群と比較し、発作発現頻度の有意な減少が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作発現頻度減少率ａ）プラセボ群（６５例ｂ））トピラマート群（６１例ｂ））優越性検定ｃ）中央値１３．７％３３．４％０．００６最小値～最大値－１０２．２～８２．３％－１７８．３～９６．６％ａ）発作発現頻度減少率は、観察期（１２週間）と有効性評価期（漸増期３週間＋固定期１２週間）の期間中に発現した発作回数をそれぞれ２８日あたりの発現頻度に換算して算出した。ｂ）有効性評価症例ｃ）Ｗｉｌｃｏｘｏｎの二標本検定のｐ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は８０．６％（５０／６２例）であった。主な副作用は、傾眠３０．６％（１９／６２例）、浮動性めまい及び感覚減退各１７．７％（１１／６２例）、体重減少１６．１％（１０／６２例）、無食欲および大食症候群１４．５％（９／６２例）、頭痛１２．９％（８／６２例）、倦怠感及び易刺激性各１１．３％（７／６２例）であった。１７．１．２国内第ＩＩ相試験（成人）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られないてんかん患者を対象として、非盲検試験３試験（他の抗てんかん薬との併用療法）を実施した。各試験の部分てんかん患者における最終全般改善度の改善割合（「中等度改善」以上）は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験用量（ｍｇ／日）投与例数最終全般改善度改善割合ｃ）前期第ＩＩ相試験１００～４００３９４１．２％（１４／３４例）前期第ＩＩ相試験その２２００～６００１８ａ）５０．０％（６／１２例）後期第ＩＩ相試験１００～６００１２２ｂ）４１．１％（３９／９５例）ａ）全般てんかん４例含むｂ）全般てんかん７例含むｃ）部分てんかん患者での有効性評価症例における最終全般改善度が「中等度改善」以上であった症例の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－各試験の副作用発現頻度は次のとおりであった。・前期第ＩＩ相試験の副作用発現頻度は３４．２％（１３／３８例）であった。主な副作用は、傾眠１０．５％（４／３８例）、倦怠感、体重減少、運動緩慢、感覚減退及び精神的機能障害各５．３％（２／３８例）であった。・前期第ＩＩ相試験その２の副作用発現頻度は３８．９％（７／１８例）であった。主な副作用は、体重減少１１．１％（２／１８例）であった。・後期第ＩＩ相試験の副作用発現頻度は５７．４％（７０／１２２例）であった。主な副作用は、傾眠１８．９％（２３／１２２例）、倦怠感及び体重減少各７．４％（９／１２２例）、浮動性めまい６．６％（８／１２２例）及び無食欲および大食症候群５．７％（７／１２２例）であった。１７．１．３国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験における発作型別レスポンダー率（成人）第ＩＩ相試験及び第ＩＩＩ相試験成績を統合した結果、部分発作を有するてんかん患者２１０例における発作型別レスポンダー率（発作発現頻度が５０％以上減少した症例の割合）は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作型ａ）レスポンダー率単純部分発作３３．８％（２７／８０例）複雑部分発作３２．０％（５８／１８１例）二次性全般化強直間代発作２７．８％（１０／３６例）ａ）観察期に発現した発作型（重複あり）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４国内第ＩＩ相長期投与試験（成人）第ＩＩ相試験終了後、継続投与が必要と認められたてんかん患者５８例注）を対象として、長期投与試験（最高用量６００ｍｇ／日、最長５６９週）を実施した。評価例数は１年目が５１例、２年目が４２例、３年目が２７例、４年目が２４例、５年目が１９例であり、５年目の最終全般改善度が「中等度改善」以上であった症例の改善割合は８４．２％（１６／１９例）であった。副作用発現頻度は７２．４％（４２／５８例）であった。主な副作用は、傾眠１７．２％（１０／５８例）、体重減少１３．８％（８／５８例）及び浮動性めまい１２．１％（７／５８例）であった。注）全般てんかん３例含む１７．１．５国内第ＩＩＩ相長期投与試験（成人）第ＩＩＩ相試験（延長投与を含む）における本剤の長期投与（最高用量６００ｍｇ／日、最長２３３週）の有効性評価症例（１２４例）では、「投与開始～６ヵ月目」は１２４例、「６ヵ月目～１年目」は１０２例、「１年目～２年目」は３６例であり、「１年目～２年目」の発作発現頻度減少率の中央値は４７．１５％であった。副作用発現頻度は９７．６％（１２２／１２５例）であった。主な副作用は、体重減少４６．４％（５８／１２５例）、傾眠４４．８％（５６／１２５例）、浮動性めまい２５．６％（３２／１２５例）、感覚減退及び無食欲および大食症候群各１７．６％（２２／１２５例）、頭痛１５．２％（１９／１２５例）、倦怠感１４．４％（１８／１２５例）、血中重炭酸塩減少１２．８％（１６／１２５例）、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加１２．０％（１５／１２５例）、複視及び腹痛各１１．２％（１４／１２５例）、易刺激性１０．４％（１３／１２５例）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験（成人）海外で部分てんかん患者１８８例を対象として、通常の漸増法（開始用量１００ｍｇ／日、１週ごとに２００、４００ｍｇ／日と増量）と緩徐な漸増法（開始用量５０ｍｇ／日、１週ごとに５０ｍｇ／日ずつ増量）とで目標用量を４００ｍｇ／日とした二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）が実施された。その結果、最終来院時点における発作発現頻度減少率の中央値は、通常の漸増法３３．３％（９２例）及び緩徐な漸増法４２．０％（９３例）であった。副作用発現頻度は通常の漸増法９５．７％（８９／９３例）及び緩徐な漸増法８８．４％（８４／９５例）であった。主な副作用は、通常の漸増法、緩徐な漸増法でそれぞれ、注意集中困難１９．４％（１８／９３例）、１３．７％（１３／９５例）、記憶障害１７．２％（１６／９３例）、５．３％（５／９５例）、傾眠１６．１％（１５／９３例）、２１．１％（２０／９５例）、浮動性めまい１４．０％（１３／９３例）、１７．９％（１７／９５例）、頭痛１４．０％（１３／９３例）、９．５％（９／９５例）、錯感覚１２．９％（１２／９５例）、７．４％（７／９５例）であった。トピラマートの治療を変更（中止、中断又は減量）した有害事象発現頻度は、通常の漸増法３７．６％（３５／９３例）及び緩徐な漸増法２５．３％（２４／９５例）であり、変更までの投与期間を考慮したとき、緩徐な漸増法で有意に低かった（ｐ＝０．０４８）。［７．１参照］１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験（成人）海外で既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分てんかん患者２６３例を対象に、緩徐な漸増法（開始用量５０ｍｇ／日、１週ごとに５０ｍｇ／日ずつ増量）とより緩徐な漸増法（開始用量２５ｍｇ／日、１週ごとに２５ｍｇ／日ずつ増量）とで目標用量を２００ｍｇ／日としたプラセボ対照二重盲検比較試験（他の抗てんかん薬との併用療法）が実施された。その結果、トピラマート群（１６８例）の発作発現頻度減少率の中央値はプラセボ群（９１例）よりも有意に高く（ｐ＜０．００１）、緩徐な漸増法（８３例）とより緩徐な漸増法（８５例）では有意差は認められなかった（ｐ＝０．０６５）。副作用発現頻度は緩徐な漸増法６４．０％（５５／８６例）、より緩徐な漸増法５８．８％（５０／８５例）であった。主な副作用は、緩徐な漸増法、より緩徐な漸増法でそれぞれ、頭痛１１．６％（１０／８６例）、１１．８％（１０／８５例）、錯感覚１０．５％（９／８６例）、５．９％（５／８５例）、傾眠１４．０％（１２／８６例）、１５．３％（１３／８５例）、無食欲および大食症候群１０．５％（９／８６例）、８．２％（７／８５例）であった。［７．１参照］１７．１．８国内第ＩＩＩ相試験（小児）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない２歳から１５歳のてんかん患児５９例を対象とした非盲検試験（他の抗てんかん薬との併用療法、トピラマート１～６ｍｇ／ｋｇ／日）において、有効性評価期間（漸増期間８週間及び用量維持期間８週間）における観察期間からの４週あたりの部分発作発現頻度減少率の中央値［９５％信頼区間］は３４．０［１６．３、５０．３］％であり、部分発作発現頻度の減少が認められた。副作用発現頻度は５０．８％（３０／５９例）であった。主な副作用は、血中重炭酸塩減少２０．３％（１２／５９例）、傾眠１５．３％（９／５９例）、乏汗症１０．２％（６／５９例）、食欲減退５．１％（３／５９例）、尿中リン増加及び抗痙攣剤濃度増加各３．４％（２／５９例）であった。１７．１．９国内第ＩＩＩ相長期投与試験（小児）第ＩＩＩ相試験終了後、継続投与が必要と認められたてんかん患児４８例を対象として、長期投与試験（最高用量９ｍｇ／ｋｇ／日又は６００ｍｇ／日のいずれか低い投与量まで、最長３６週）を実施した。各評価期間の部分発作発現頻度減少率の中央値は、１２週後で４６．２％、２４週後で４９．５％、３６週後で５５．６％であった。副作用発現頻度は６４．６％（３１／４８例）であった。主な副作用は、血中重炭酸塩減少２９．２％（１４／４８例）、傾眠２２．９％（１１／４８例）、乏汗症１２．５％（６／４８例）、発汗障害８．３％（４／４８例）、尿中リン増加及び食欲減退各４．２％（２／４８例）であった。１７．３その他海外でてんかんを有する小児患者６３例を対象として、本剤（２８例、６～１５歳）とレベチラセタム（３５例、４～１５歳）の単剤療法が成長（身長、体重）、発達、骨密度に及ぼす影響を評価する実薬対照非盲検試験が実施された。ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ‐ｍｏｄｅｌｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ）注）を用いた解析の結果、腰椎骨密度、頭を除く全身（ＴＢＬＨ）の骨密度、及び体重のＺスコアのベースラインからの変化量に関して本剤群とレベチラセタム群との間で統計学的に有意差が認められた。［９．７．３参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目Ｚスコアのベースラインからの変化量の群間差（本剤－レベチラセタム）最小二乗平均［９５％信頼区間］腰椎骨密度ａ）－０．２９６［－０．４９１０、－０．１０２０］ＴＢＬＨ骨密度ａ）－０．３９４［－０．５８０７、－０．２０８１］体重－０．２０［－０．３１２、－０．０８８］ａ）二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ法）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）投与群、治験施設、年齢群、来院、投与群と来院の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と来院の交互作用を共変量とし、分散共分散行列を無構造としたＭＭＲＭ解析