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ラミクタール錠小児用２ｍｇ
| 一般名 | ラモトリギン錠 |
|---|---|
| YJコード | 1139009F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 5.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．てんかん患者の次記発作に対する単剤療法：定型欠神発作。２）．他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の次記発作に対する抗てんかん薬との併用療法：部分発作（二次性全般化発作を含む）、強直間代発作、Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群における全般発作。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈定型欠神発作〉１５歳以上の定型欠神発作患者における有効性及び安全性については確立していないため、１５歳未満で本剤の治療を開始した患者において、１５歳以降も継続して本剤を使用する場合には、患者の状態を十分観察し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
用法・用量
小児（１）．単剤療法の場合（定型欠神発作に用いる場合）通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日０．３ｍｇ／ｋｇを１日１回又は２回に分割して経口投与し、次の２週間は１日０．６ｍｇ／ｋｇを１日１回又は２回に分割して経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大０．６ｍｇ／ｋｇずつ漸増する。維持用量は１日１～１０ｍｇ／ｋｇとし、１日１回又は２回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日量として最大０．６ｍｇ／ｋｇずつ、１日用量は最大２００ｍｇまでとし、いずれも１日１回又は２回に分割して経口投与する。（２）．バルプロ酸ナトリウムを併用する場合通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日０．１５ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与し、次の２週間は１日０．３ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大０．３ｍｇ／ｋｇずつ漸増する。維持用量は、バルプロ酸ナトリウムに加えて本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用する場合は１日１～５ｍｇ／ｋｇとし、本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用していない場合は１日１～３ｍｇ／ｋｇとし、１日２回に分割して経口投与する。なお、１日用量は最大２００ｍｇまでとする。（３）．バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合＊（３）－１）．本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用する場合通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日０．６ｍｇ／ｋｇを１日２回に分割して経口投与し、次の２週間は１日１．２ｍｇ／ｋｇを１日２回に分割して経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大１．２ｍｇ／ｋｇずつ漸増する。維持用量は１日５～１５ｍｇ／ｋｇとし、１日２回に分割して経口投与する。なお、１日用量は最大４００ｍｇまでとする。（３）－２）．（３）－１）以外の薬剤※※を併用する場合バルプロ酸ナトリウムを併用する場合に従う。本剤は主としてグルクロン酸転移酵素で代謝される。＊：本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。※：本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤〔７．２、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。※※：本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤：アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド〔７．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。（用法及び用量に関連する注意）７．１．発疹等の皮膚障害の発現率は、定められた用法及び用量を超えて投与した場合に高いことが示されているので、併用する薬剤の組み合わせに留意して、６．用法及び用量を遵守すること。なお、体重換算等により調節した用量に一致する錠剤の組み合わせがない場合には、調節した用量に最も近く、かつ超えない用量になるよう錠剤を組み合わせて投与すること〔１．１．１、１．１．２、７．３、８．１、１１．１．１、１７．３．１、１７．３．２参照〕。７．２．併用する薬剤については次のとおり分類されるので留意すること。なお、本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと〔６．用法及び用量の項、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。・本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤。・本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド。７．３．本剤による発疹等の皮膚症状のために投与を中止した場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合以外は再投与しないこと。再投与にあたっては、いかなる理由で投与を中止した患者においても、維持用量より低い用量から漸増すること。なお、投与中止から本剤の消失半減期の５倍の期間を経過（バルプロ酸ナトリウムを併用した時は投与中止から約３５０時間を経過、バルプロ酸ナトリウムを併用せず本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した時は投与中止から約６５時間を経過（いずれも外国人のデータ）、バルプロ酸ナトリウムも本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤も併用しなかった時は投与中止から約１７０時間を経過）している場合は、初回用量から６．用法及び用量に従って再開することが推奨される〔７．１、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。７．４．本剤投与中に、本剤のグルクロン酸抱合を阻害あるいは誘導する薬剤を投与開始又は投与中止する場合には、本剤の用量調節を考慮すること。７．５．本剤を定型欠神発作以外の小児てんかん患者に用いる場合には、他の抗てんかん薬と併用して使用すること（定型欠神発作以外の国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない）〔９．７．３参照〕。７．６．小児てんかん患者へ投与する場合に、投与初期（１～２週）に体重換算した１日用量が１～２ｍｇの範囲内であった場合は２ｍｇ錠を隔日に１錠服用する。体重換算した１日用量が１ｍｇ未満の場合は本剤を服用してはならない。小児へ本剤投与中は、体重変化を観察し、必要に応じ適切に用量の変更を行うこと。なお、２～６歳の小児の場合は維持用量の上限付近の用量が必要な場合がある。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与により中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、薬剤性過敏症症候群等の全身症状を伴う重篤な皮膚障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、次の事項に注意すること。１．１．用法及び用量を超えて本剤を投与した場合に皮膚障害の発現率が高いことから、本剤の６．用法及び用量を遵守すること。１．１．１．投与開始時は定められた用法及び用量を超えないこと〔７．１参照〕。１．１．２．維持用量までの漸増時も定められた用法及び用量を超えないこと（また、増量時期を早めないこと）〔７．１参照〕。１．２．発疹発現時には早期に皮膚科専門医に相談し、適切な処置を行うこと。また、発疹に加え次に示す症状があらわれた場合には重篤な皮膚障害に至ることがあるので、直ちに本剤の投与を中止すること〔１１．１．１、１１．１．２参照〕：発疹に加え発熱＜３８℃以上＞、発疹に加え眼充血、発疹に加え口唇びらん・発疹に加え口腔粘膜びらん、発疹に加え咽頭痛、発疹に加え全身倦怠感、発疹に加えリンパ節腫脹等。１．３．重篤な皮膚障害の発現率は、小児において高いことが示されているので、特に注意すること〔８．１、９．７．１、１７．３．３参照〕。１．４．患者又は家族に対して、発疹や発熱（３８℃以上）、眼充血、口唇・口腔粘膜のびらん、咽頭痛、全身倦怠感、リンパ節腫脹等の症状があらわれた場合には直ちに受診するよう指導すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与による発疹は斑状発疹・丘疹状発疹としてあらわれることが多く、重篤な皮膚障害の発現率は、本剤投与開始から８週間以内に高く、また、バルプロ酸ナトリウムと併用した場合、あるいは小児において高いことが示されているので、本剤の投与にあたっては十分に注意し、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと〔１．３、７．１、９．７．１、１１．１．１、１７．３．１－１７．３．３参照〕。８．２．双極性障害患者を含め、うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。また、新たな自傷、気分変動、アカシジア／精神運動不穏等の情動不安定の発現、もしくは新たな自傷増悪、気分変動増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪等の情動不安定増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと〔８．３、８．４、９．１．１、１５．１．１参照〕。８．３．自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること〔８．２、８．４、９．１．１、１５．１．１参照〕。８．４．家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．２、８．３、９．１．１、１５．１．１参照〕。８．５．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．６．てんかん患者では、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、発疹の発現等安全性の観点から直ちに投与を中止しなければならない場合を除き、少なくとも２週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者〔８．２－８．４、１５．１．１参照〕。９．１．２．脳器質的障害又は統合失調症素因のある患者：精神症状を増悪させることがある。９．１．３．他の抗てんかん薬に対しアレルギー歴又は発疹発現の既往歴がある患者：重篤ではない発疹の発現頻度が約３倍になる。９．１．４．Ｂｒｕｇａｄａ症候群の患者：Ｂｒｕｇａｄａ症候群に特徴的な心電図変化が顕在化（右脚ブロック顕在化及び右側胸部誘導＜Ｖ１～Ｖ３＞ｃｏｖｅｄ型ＳＴ上昇が顕在化）したとの報告がある。９．１．５．心不全、基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）、刺激伝導障害のある患者：刺激伝導障害を起こす又は悪化させる可能性がある（Ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてヒト心筋型電位依存性Ｎａ＋チャネル電流を抑制し、抗不整脈薬クラス１ｂ群に属する薬剤と同様の特性を有することが示された）。（腎機能障害患者）９．２．１．腎不全患者：腎クリアランスが低下しているために、主代謝物（グルクロン酸抱合体）の血漿中濃度が健康成人よりも高くなることがある〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：減量を考慮すること（肝機能障害の程度に応じて本剤のクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがある）〔１６．６．２参照〕。（妊婦）９．５．１．次の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。・海外での複数のプロスペクティブ調査において、妊娠第１三半期に本剤を単独投与された総計２０００例以上の妊婦の情報が収集されている（本剤使用による大奇形発現リスクの実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性口蓋口唇裂奇形発現リスクの増加が報告されている）。ケースコントロール研究においては、他の奇形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られていない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の影響について評価するのに十分なものではない。・動物（ラット）において本剤の胎仔への移行が認められたとの報告がある。・動物を用いた生殖発生毒性試験において催奇形性作用は認められなかったが、本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、妊娠中に本剤を投与した場合、胎児奇形を誘発する危険性が考えられる。また、ラットでヒト最大用量である４００ｍｇ／日の０．１２倍以上の投与量［体表面積換算（ｍｇ／㎡）に基づく］において母動物の一般状態悪化に関連した胎仔体重低値、着床後胚死亡率増加・胎仔死亡率増加及び死産仔数増加、胎仔骨格変異の発現頻度増加、出生仔における神経行動学的異常、出生仔回収率低下（哺育中の巣から出生仔を離し、５分以内に母動物が巣内に出生仔を連れ戻す）又は出生後の生存率低下がみられた。９．５．２．妊娠により本剤の血中濃度や治療効果に影響がみられる可能性があるため（妊娠中に本剤の血中濃度低下したという報告がある）、妊婦に対し本剤を投与する場合には、患者の状態等に十分注意すること。（授乳婦）本剤投与中は授乳を避けさせること（本剤はヒト乳汁中へ移行し、授乳中の乳児における血中濃度は、授乳中の女性の血中濃度の最大約５０％に達したとの報告がある。また、授乳されている新生児、乳児において、無呼吸、傾眠、体重増加不良等を起こすことが報告されている）。（小児等）９．７．１．重篤な皮膚障害の発現率は、小児において高いことが示されている〔１．３、８．１参照〕。９．７．２．小児において、発疹の初期徴候は感染と誤診されやすいので、本剤投与開始８週間以内に発疹及び発熱等の症状が発現した場合には特に注意すること。９．７．３．低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児、及び定型欠神発作以外のてんかんの単剤療法に対する国内臨床試験は実施していない〔７．５参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。（相互作用）ラモトリギンは主としてグルクロン酸転移酵素（主にＵＧＴ１Ａ４）で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．バルプロ酸ナトリウム〔７．２、７．３、１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の消失半減期が約２倍延長するとの報告がある（肝におけるグルクロン酸抱合が競合する）］。２）．本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤）〔７．２、７．３、１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下する（肝における本剤のグルクロン酸抱合が促進される）］。３）．アタザナビル＋リトナビル〔１６．７．２参照〕［アタザナビル及びリトナビル両剤と本剤を併用した場合に本剤の血中濃度が低下したとの報告があり、本剤維持用量投与中にアタザナビルとリトナビルを投与開始又は投与中止する場合には、本剤の用量調節を考慮すること（肝における本剤のグルクロン酸抱合が促進される）］。４）．カルバマゼピン〔６．用法及び用量の項参照〕［本剤とカルバマゼピンの併用により、めまい、失調、複視、霧視、嘔気等が発現したという報告があり、通常、これらの症状はカルバマゼピンの減量により回復する（機序不明）］。５）．リスペリドン〔１６．７．２参照〕［本剤とリスペリドンの併用時には、それぞれの単独投与時に比較して、傾眠の報告が多いとの報告がある（機序不明）］。６）．経口避妊薬（卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤）：①．経口避妊薬（卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤）〔１６．７．２参照〕［本剤とエチニルエストラジオール・レボノルゲストレル配合剤との併用において、本剤の血中濃度が減少したとの報告があるので、本剤維持用量投与中に経口避妊薬を投与開始又は投与中止する場合には、本剤の用量調節を考慮すること（肝における本剤のグルクロン酸抱合が促進される）］。②．経口避妊薬（卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤）〔１６．７．２参照〕［本剤とエチニルエストラジオール・レボノルゲストレル配合剤との併用において、レボノルゲストレルの血中濃度が減少し、血中卵胞ホルモン＜ＦＳＨ＞及び黄体形成ホルモン＜ＬＨ＞が上昇し、エストラジオールが僅かに上昇したとの報告がある（機序不明）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、ＱＲＳ延長の発現が報告されている。用量上限の１０～２０倍量により眼振、失調、意識障害、大発作痙攣、昏睡等の症状の発現が報告されている。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は少量の水と共にそのまま服用する、あるいは咀嚼又は少なくとも錠剤が浸る程度の少量の水に溶かして服用するよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．２－８．４、９．１．１参照〕。１５．１．２．本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、長期投与により葉酸代謝を阻害する可能性がある。なお、ヒトにおける長期投与の成績において、投与１年目まではヘモグロビン値、平均赤血球容積、血清中及び赤血球中の葉酸濃度に有意な変化は認められず、また、投与５年目まで赤血球中の葉酸濃度に有意な変化は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．５％）、多形紅斑（頻度不明）：発熱、眼充血、顔面腫脹、口唇びらん・口腔粘膜びらんや陰部びらん、皮膚水疱や粘膜水疱、紅斑、咽頭痛、そう痒、全身倦怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．２、７．１、８．１参照〕。１１．１．２．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：発疹、発熱等が初期にみられることがあり、更にリンパ節腫脹、顔面浮腫、血液障害（好酸球増多、白血球増加、異型リンパ球出現）及び臓器障害（肝機能障害等）の種々の全身症状があらわれることがある（薬剤性過敏症症候群の徴候又は症状は遅発性に発現する）ので、薬剤性過敏症症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと（また、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがある）、なお、過敏症の初期症状は、発疹を伴わないこともあるので、発疹以外の症状（発熱又はリンパ節腫脹等）の発現にも注意が必要である〔１．２参照〕。１１．１．３．再生不良性貧血（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）。１１．１．４．血球貪食症候群（頻度不明）：発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．５．肝炎、肝機能障害及び黄疸（０．１％）。１１．１．６．無菌性髄膜炎（頻度不明）：項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐又は意識混濁等の症状を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。本剤の再投与により、さらに重篤な症状を伴う無菌性髄膜炎が投与後すぐに再発したとの報告がある。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（５％以上）発疹、（１％未満）脱毛。２）．全身症状：（１％未満）発熱、疲労、疼痛。３）．精神神経系：（５％以上）傾眠（１５％）、めまい、（１～５％未満）頭痛、不眠、不安・焦燥・興奮、てんかん発作回数増加、（１％未満）易刺激性、運動障害、失調、振戦、幻覚、眼振、攻撃性、（頻度不明）平衡障害、チック、錯乱、パーキンソン症状悪化、錐体外路症状、舞踏病アテトーゼ、悪夢。４）．消化器：（５％以上）胃腸障害（嘔気・嘔吐、下痢等）、（１～５％未満）食欲不振。５）．肝臓：（５％以上）肝機能検査値異常。６）．血液：（１～５％未満）白血球減少、好中球減少、貧血、（１％未満）血小板減少、リンパ節症、（頻度不明）低ガンマグロブリン血症。７）．眼：（１～５％未満）複視、（１％未満）霧視、結膜炎。８）．筋骨格系：（１％未満）背部痛、関節痛。９）．その他：（頻度不明）ループス様反応。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序Ｎａ＋チャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定化させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより抗痙攣作用を示すと考えられている。１８．２抗痙攣作用各種てんかん動物モデルにおいて抗痙攣作用を示すことが報告されている。１８．２．１マウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制する。１８．２．２薬物（ペンチレンテトラゾール、４‐アミノピリジン及び６，７‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ‐４‐ｅｔｈｙｌ‐β‐ｃａｒｂｏｌｉｎｅ‐３‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（ＤＭＣＭ））によりマウスに誘発される強直性痙攣を抑制する。１８．２．３ラット及びイヌの海馬における電気刺激誘発後発射を抑制する。１８．２．４扁桃核及び海馬キンドリングラットにおいて、キンドリング発作を抑制し、後発射持続時間を短縮する。また、扁桃核キンドリングラットにおいてはキンドリングの形成を抑制する。１８．２．５各種遺伝的てんかん動物モデル（聴原性発作マウス及びラット、ＥＬマウス、ｌｅｔｈａｒｇｉｃマウス）のてんかん様発作を抑制する。１８．２．６ラットにおける協調性運動障害作用は弱く、治療係数（協調性運動障害を示すＥＤ５０値／抗痙攣作用のＥＤ５０値の比）は、フェニトインやジアゼパムよりも高い値を示す。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈各種てんかんの治療〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（成人、単剤療法）成人における部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）６５例（日本人３９例）を対象に、日本及び韓国において非対照非盲検試験を実施した。維持用量を２００ｍｇ／日となるよう設定して実施した。発作型別の維持療法期（漸増期終了時から２４週間）における発作消失維持率は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作型評価例数発作消失維持例発作消失維持率注）（％）［９５％信頼区間］すべての発作型６５２８４３．１［３０．８５、５５．９６］部分発作５５２２４０．０［２７．０２、５４．０９］強直間代発作１０８８０．０［４４．３９、９７．４８］注）維持療法期に発作消失が維持された症例数／本剤投与症例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－維持投与期を終了した後の継続投与期（２４週間）における発作消失維持率は、次表のとおりであった。なお、継続投与期は日本のみで実施された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作型評価例数発作消失維持例発作消失維持率注）（％）［９５％信頼区間］すべての発作型１９１６８４．２［６０．４２、９６．６２］部分発作１３１２９２．３［６３．９７、９９．８１］強直間代発作６５８３．３［３５．８８、９９．５８］注）継続投与期に発作消失が維持された症例数／本剤投与症例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、３１％（２０／６５例）であった。主な副作用は、発疹１５％（１０／６５例）、頭痛、めまい、及び胃腸障害各３％（２／６５例）であった（承認時）。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（小児、単剤療法）小児における定型欠神発作を有する新たに診断された４歳から１２歳のてんかん患者（未治療）２０例（日本人１６例）を対象に、日本及び韓国において単剤投与による非対照非盲検試験を実施した。維持用量は発作の状態や安全性を考慮して１．２～１０．２ｍｇ／ｋｇ／日又は４００ｍｇ／日（いずれか低い用量）注）の範囲内で増減可能とした。維持療法期終了時（維持療法期における１２週時）においてＨＶ‐ＥＥＧにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、治験薬投与症例数２０例中７例であり、その割合（９５％信頼区間）は、３５．０（１５．３９～５９．２２）％であった。維持療法期を終了した後の継続投与期１２週時において、ＨＶ‐ＥＥＧにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、継続投与期に移行した７例中６例であり、その割合（９５％信頼区間）は８５．７（４２．１３～９９．６４）％であった。副作用発現頻度は、３５％（７／２０例）であった。その内訳は、発疹２５％（５／２０例）、肝機能検査値異常及び頭痛各５％（１／２０例）であった（承認時）。注）小児の定型欠神発作に対する承認された本剤の単剤投与の維持用量は１日１～１０ｍｇ／ｋｇ、最大２００ｍｇである。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（小児及び成人、単剤療法）部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）３４３例（１２～７２歳）を対象に、カルバマゼピン対照非盲検試験を実施した。本剤の維持用量を１００ｍｇ／日又は２００ｍｇ／日と設定した。維持投与期（漸増期終了時から２４週間）における発作消失維持率は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１００ｍｇ／日群本剤２００ｍｇ／日群カルバマゼピン群評価例数１１５１１１１１７発作消失維持例５９６７６４発作消失維持率注）（％）［９５％信頼区間］５１．３［４１．８１、６０．７３］６０．４［５０．６３、６９．５２］５４．７［４５．２３、６３．９２］注）維持投与期に発作消失が維持された症例数／本剤投与症例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は、２６％（５８／２２６例）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（成人、併用療法）成人における部分発作及び全般発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）を実施した。本剤の維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には１５０ｍｇ、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には３００ｍｇ、維持用量期間８週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数最終全般改善度検定Ｗｉｌｃｏｘｏｎ著明改善改善やや改善不変悪化判定不能ラモトリギン群８７１０（１１％）２０（２３％）１６（１８％）２６（３０％）１２（１４％）３（３％）ｐ＝０．０１１９プラセボ群８９８（９％）１３（１５％）９（１０％）３４（３８％）２３（２６％）２（２％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作型投与群症例数著明改善改善やや改善不変悪化判定不能改善率部分発作ラモトリギン群６６６１７９２２１０２２３（３５％）プラセボ群６６６１２７２０２０１１８（２７％）強直間代発作ラモトリギン群７０３２１１０３（４３％）プラセボ群１１１１１７１０２（１８％）Ｌｅｎｎｏｘ‐Ｇａｓｔａｕｔ症候群の全般発作ラモトリギン群１１１３３２２０４（３６％）プラセボ群１６１０１１０４０１（６％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は、３７％（３２／８７例）であった。主な副作用は、傾眠２０％（１７／８７例）、浮動性めまい１３％（１１／８７例）、頭痛及び複視各５％（４／８７例）であった。１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（小児、併用療法）小児における部分発作及び全般発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による第ＩＩＩ相試験（単盲検比較試験）を実施した。本剤の維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には約１～５ｍｇ／ｋｇ／日（バルプロ酸ナトリウムを併用し、グルクロン酸抱合を誘導する薬剤を非併用の患者には約１～３ｍｇ／ｋｇ／日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約５～１５ｍｇ／ｋｇ／日、維持用量期間８週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数最終全般改善度検定Ｗｉｌｃｏｘｏｎ著明改善改善やや改善不変悪化判定不能ラモトリギン群８６１２（１４％）２６（３０％）１８（２１％）１８（２１％）９（１０％）３（３％）ｐ＝０．０００９ゾニサミド群８２３（４％）１７（２１％）１７（２１％）２２（２７％）２０（２４％）３（４％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－発作型投与群症例数著明改善改善やや改善不変悪化判定不能改善率部分発作ラモトリギン群３３５７７９５０１２（３６％）ゾニサミド群３９３１１９８６２１４（３６％）強直間代発作ラモトリギン群１７３９１２１１１２（７１％）ゾニサミド群１２０１３４４０１（８％）Ｌｅｎｎｏｘ‐Ｇａｓｔａｕｔ症候群の全般発作ラモトリギン群３３３１１８６４１１４（４２％）ゾニサミド群３４０５６１１１２０５（１５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は、４３％（３７／８７例）であった。主な副作用は、傾眠２６％（２３／８７例）、浮動性めまい７％（６／８７例）であった。１７．１．６海外臨床試験（成人、併用療法）成人における部分発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検クロスオーバー比較試験を実施した。本剤の維持用量を４００ｍｇ／日（バルプロ酸ナトリウム非併用）、維持用量期間９週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。本剤投与期における副作用発現頻度は、７０％（６６／９４例）であった。主な副作用は、浮動性めまい３０％（２８／９４例）、失調２７％（２５／９４例）、複視１８％（１７／９４例）であった。また、本剤の維持用量を３００ｍｇ／日（バルプロ酸ナトリウム非併用）又は１５０ｍｇ／日（バルプロ酸ナトリウム併用）、維持用量期間１２週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。本剤投与期における副作用発現頻度は、７１％（２９／４１例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１７％（７／４１例）、悪心１５％（６／４１例）、頭痛及び失調各１２％（５／４１例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量症例数発作頻度減少率中央値注１）４００ｍｇ８８２５％＊＊＊１５０ｍｇ注２）又は３００ｍｇ４１２６％＊＊＊注１）プラセボとの差注２）バルプロ酸ナトリウム併用の場合＊＊＊：ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．７海外臨床試験（小児、併用療法）小児における部分発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤の維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約５ｍｇ／ｋｇ／日（最大２５０ｍｇ／日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約１５ｍｇ／ｋｇ／日（最大７５０ｍｇ／日）、維持用量期間１２週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数発作頻度減少率中央値ラモトリギン群９８３６％＊＊プラセボ群１０１７％＊＊：ｐ＜０．０１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は、６５％（６４／９８例）であった。主な副作用は、傾眠１８％（１８／９８例）、浮動性めまい１５％（１５／９８例）、失調１０％（１０／９８例）であった。１７．１．８海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）Ｌｅｎｎｏｘ‐Ｇａｓｔａｕｔ症候群（３～２５歳）における全般発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤の維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約５ｍｇ／ｋｇ／日（最大２００ｍｇ／日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約１５ｍｇ／ｋｇ／日（最大４００ｍｇ／日）、維持用量期間１０週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数発作頻度減少率中央値ラモトリギン群７８３２％＊プラセボ群８９９％＊：ｐ＜０．０５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は、３０％（２４／７９例）であった。主な副作用は、発疹８％（６／７９例）、嘔吐、悪心及び失調各４％（３／７９例）であった。１７．１．９海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）強直間代発作（２～５５歳）に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤の維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者では、２～１２歳には約３ｍｇ／ｋｇ／日（最大２００ｍｇ／日）、１２歳超には２００ｍｇ／日、バルプロ酸ナトリウム非併用患者では、２～１２歳には１２ｍｇ／ｋｇ／日（最大４００ｍｇ／日）、１２歳超には４００ｍｇ／日、維持用量期間１２週間と設定して実施した結果、本剤群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群症例数発作頻度減少率中央値ラモトリギン群５８８２％＊＊プラセボ群５９４３％＊＊：ｐ＝０．００６－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群における副作用発現頻度は、２２％（１３／５８例）であった。主な副作用は、浮動性めまい、傾眠及び悪心各５％（３／５８例）であった。〈双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉１７．１．１０国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）双極Ｉ型障害を有する患者（２１５例）を対象に、第１期（８～１６週間）として非盲検下で本剤２００ｍｇを投与し、第２期（２６週間）として、症状が安定した患者を対象にプラセボ対照ランダム化治療中止試験を実施した。主要評価項目である第２期開始から治験を中止・脱落するまでの期間（Ｔｉｍｅｔｏｗｉｔｈｄｒａｗａｌｆｒｏｍｓｔｕｄｙ：ＴＷＳ）は、添付文書の図と次表のとおりであり、イベント発現までの時間は、ラモトリギン群ではプラセボ群と比較して長く、統計学的な有意差が認められた（ｐ＝０．０１０、ログランク検定）。図１第ＩＩ／ＩＩＩ相試験におけるＴＷＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞表１第ＩＩ／ＩＩＩ相試験におけるＴＷＳ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ群ラモトリギン群評価例数５８例４５例イベント発現割合７４．１％（４３例）５３．３％（２４例）ＴＷＳ中央値［９５％信頼区間］（日）６７．５［３２．０、１２７．０］１６９．０［１１１．０、ｎ／ｃ］プラセボ群との比較注）／ｐ＝０．０１０ｎ／ｃ：算出不能注）ログランク検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、３４％（７４／２１５例）であった。主な副作用は、発疹７％（１５／２１５例）、頭痛４．２％（９／２１５例）、胃腸障害及び傾眠各３．７％（８／２１５例）であった。１７．１．１１国内長期投与試験（成人）第ＩＩ／ＩＩＩ相試験に継続して実施した５２週間の非盲検長期投与試験において、併用薬により調節した用法及び用量（５０～４００ｍｇ／日）で本剤を投与した結果は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時期例数ＣＧＩ‐Ｓ注１）ＨＡＭ‐Ｄ１７注２）ＹＭＲＳ注３）合計点変化量合計点変化量合計点変化量試験開始時９２２．９±１．１－９．７±８．０－３．０±５．５－６週８４２．２±０．９－０．７±１．０４．３±４．９－４．７±７．２２．６±４．４－０．３±５．９１６週７８２．１±０．９－０．７±１．２５．２±６．０－３．８±７．５１．７±３．０－１．３±６．１２８週７７２．１±１．０－０．７±１．２４．５±５．１－４．５±７．７２．０±５．２－１．１±５．８４０週７０２．１±１．０－０．６±１．２４．７±５．５－３．９±７．７１．７±４．０－１．１±６．７５２週６８１．８±０．８－１．０±１．１３．９±５．３－４．４±６．９０．８±１．７－２．１±６．０最終評価時注４）９２２．１±１．２－０．８±１．２５．５±７．３－４．３±７．２１．９±５．６－１．１±７．１平均値±標準偏差注１）対象疾患の重症度注２）ハミルトンうつ病評価尺度（１７項目）注３）ヤング躁病評価尺度注４）ＬＯＣＦ（ＬａｓｔＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎＣａｒｒｉｅｄＦｏｒｗａｒｄ）にて欠測値を補完、ＨＡＭ‐Ｄ１７及びＹＭＲＳについては９１例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－長期投与試験に移行した症例における副作用発現頻度は、２１％（１９／９２例）であった。主な副作用は、胃腸障害５．４％（５／９２例）であった（承認時）。１７．３その他１７．３．１国内臨床試験における用量の違いによる発疹等の皮膚障害の発現率（バルプロ酸ナトリウム併用患者）承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）より高い用量で投与した国内臨床試験（バルプロ酸ナトリウム併用患者）での発疹等の皮膚障害の発現率は１０．４％（１８／１７３例）であったのに対し、バルプロ酸ナトリウム併用患者において承認用量で投与した第ＩＩＩ相臨床試験では２．９％（３／１０２例）であった。［７．１、８．１参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験症例数発疹等の皮膚障害の発現例数（発現率）承認用量で投与した第ＩＩＩ相臨床試験１０２３（２．９％）承認用量より高い用量で投与した国内臨床試験１７３１８（１０．４％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．３．２国内臨床試験における皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ‐Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）の発現率成人及び小児てんかん患者を対象とした第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験において、５４７例中３例（０．５％）に皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ‐Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）が認められ、いずれもバルプロ酸ナトリウムを併用し、承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）より高い用量を投与した症例であった（成人：３３５例中１例（０．３％）、小児：２１２例中２例（０．９％））。［７．１、８．１参照］１７．３．３海外臨床試験における重篤な皮膚障害の発現率（小児及び成人）てんかん患者を対象としたＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検比較試験８試験における重篤な皮膚障害の発現率は次のとおりであった。［１．３、８．１参照］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験重篤な皮膚障害の発現例数（発現率）バルプロ酸ナトリウム併用バルプロ酸ナトリウム非併用合計承認用量注）で投与した海外臨床試験成人０／１６（０％）０／３０（０％）０／４６（０％）小児０／８（０％）０／４（０％）０／１２（０％）承認用量より高い用量で投与した海外臨床試験成人０／２７（０％）４／６０５（０．７％）４／６３２（０．６％）小児３／９５（３．２％）２／８２（２．４％）５／１７７（２．８％）合計成人０／４３（０％）４／６３５（０．６％）４／６７８（０．６％）小児３／１０３（２．９％）２／８６（２．３％）５／１８９（２．６％）注）国内承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－