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イーケプラ点滴静注５００ｍｇ
| 一般名 | レベチラセタム注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1139402A1025 |
| 剤型・規格 | 液剤・５００ｍｇ５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 1367.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．一時的に経口投与ができない患者における、次記の治療に対するレベチラセタム経口製剤の代替療法：・てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法。・他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法。２）．てんかん重積状態。（効能又は効果に関連する注意）〈てんかん重積状態〉診療ガイドラインを参考とし、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること。
用法・用量
〈一時的に経口投与ができない患者におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法〉［部分発作（二次性全般化発作を含む）］レベチラセタムの経口投与から本剤に切り替える場合：通常、レベチラセタム経口投与と同じ１日用量及び投与回数にて、１回量を１５分かけて点滴静脈内投与する。レベチラセタムの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：成人：通常、成人にはレベチラセタムとして１日１０００ｍｇを１日２回に分け、１回量を１５分かけて点滴静脈内投与する。小児（生後６ヵ月以上）：通常、生後６ヵ月以上の小児にはレベチラセタムとして１日２０ｍｇ／ｋｇを１日２回に分け、１回量を１５分かけて点滴静脈内投与する。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。小児（生後１ヵ月以上６ヵ月未満）：通常、生後１ヵ月以上６ヵ月未満の小児にはレベチラセタムとして１日１４ｍｇ／ｋｇを１日２回に分け、１回量を１５分かけて点滴静脈内投与する。いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、１日最高投与量及び増量方法は次のとおりとすること。成人：成人では１日最高投与量は３０００ｍｇを超えないこととし、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として１０００ｍｇ以下ずつ行う。小児（生後６ヵ月以上）：生後６ヵ月以上の小児では１日最高投与量は６０ｍｇ／ｋｇを超えないこととし、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として２０ｍｇ／ｋｇ以下ずつ行う。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ投与量を用いること。小児（生後１ヵ月以上６ヵ月未満）：生後１ヵ月以上６ヵ月未満の小児では１日最高投与量は４２ｍｇ／ｋｇを超えないこととし、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として１４ｍｇ／ｋｇ以下ずつ行う。［強直間代発作］レベチラセタムの経口投与から本剤に切り替える場合：通常、レベチラセタム経口投与と同じ１日用量及び投与回数にて、１回量を１５分かけて点滴静脈内投与する。レベチラセタムの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：成人：通常、成人にはレベチラセタムとして１日１０００ｍｇを１日２回に分け、１回量を１５分かけて点滴静脈内投与する。小児（４歳以上）：通常、４歳以上の小児にはレベチラセタムとして１日２０ｍｇ／ｋｇを１日２回に分け、１回量を１５分かけて点滴静脈内投与する。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、１日最高投与量及び増量方法は以下のとおりとすること。成人：成人では１日最高投与量は３０００ｍｇを超えないこととし、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として１０００ｍｇ以下ずつ行う。小児（４歳以上）：４歳以上の小児では１日最高投与量は６０ｍｇ／ｋｇを超えないこととし、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として２０ｍｇ／ｋｇ以下ずつ行う。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ投与量を用いること。〈てんかん重積状態〉通常、成人にはレベチラセタムとして１回１０００～３０００ｍｇを静脈内投与（投与速度は２～５ｍｇ／ｋｇ／分で静脈内投与）するが、１日最大投与量は３０００ｍｇとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤は、希釈してから投与すること〔１４．１．１参照〕。７．２．〈効能共通〉腎機能障害＜てんかん重積状態を除く＞を有する成人患者に本剤を投与する場合は、次に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること（また、血液透析を受けている成人患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた１日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと）、なお、ここで示している用法及び用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、患者ごとに慎重に観察しながら、用法及び用量を調節すること〔９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１６．６．１、１６．６．２参照〕［１）クレアチニンクリアランス≧８０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量１０００～３０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日２回、最高投与量１回１５００ｍｇ１日２回、２）クレアチニンクリアランス≧５０－＜８０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量１０００～２０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日２回、最高投与量１回１０００ｍｇ１日２回、３）クレアチニンクリアランス≧３０－＜５０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量５００～１５００ｍｇ、通常投与量１回２５０ｍｇ１日２回、最高投与量１回７５０ｍｇ１日２回、４）クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量５００～１０００ｍｇ、通常投与量１回２５０ｍｇ１日２回、最高投与量１回５００ｍｇ１日２回、５）透析中の腎不全患者：１日投与量５００～１０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日１回、最高投与量１回１０００ｍｇ１日１回、６）血液透析後の補充用量：通常投与量２５０ｍｇ、最高投与量５００ｍｇ］。また、腎機能障害を有する小児患者についても腎機能の程度に応じて、本剤の投与量及び投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。７．３．〈効能共通〉重度肝機能障害のある患者では、肝臓でのクレアチン産生が低下しており、クレアチニンクリアランス値からでは腎機能障害の程度を過小評価する可能性があることから、より低用量から開始するとともに、慎重に症状を観察しながら用法及び用量を調節すること〔９．３．１、１６．６．３参照〕。７．４．〈一時的に経口投与ができない患者におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法〉本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること（強直間代発作に対する本剤単独投与での臨床試験は実施していない）。７．５．〈一時的に経口投与ができない患者におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法〉点滴静脈内投与から経口投与に切り替える際の経口投与の用法及び用量は、点滴静脈内投与と同じ１日用量及び投与回数とすること。７．６．〈一時的に経口投与ができない患者におけるレベチラセタム経口製剤の代替療法〉経口投与が可能になった場合は速やかにレベチラセタム経口製剤に切り替えること（国内外の臨床試験において、５日間以上の点滴静脈内投与は実施していない）。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、レベチラセタムの投与を中止する場合には、少なくとも２週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。８．２．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．３．易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔８．４、１１．１．６、１５．１．１参照〕。８．４．患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．３、１１．１．６、１５．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害のある患者〔７．２、１６．６．１参照〕。９．２．２．血液透析を受けている末期腎機能障害のある患者〔７．２、１６．６．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）〔７．３、１６．６．３参照〕。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、次のようなリスクを考慮し治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。・ヒトにおいて、妊娠中にレベチラセタムの血中濃度低下したとの報告があり、第３トリメスター期間に多く、最大で妊娠前の６０％となったとの報告がある。・ラットにおいて胎仔移行性が認められている。・動物実験において、ラットではヒトへの曝露量と同程度以上の曝露で骨格変異及び軽度の骨格異常増加、成長遅延、仔死亡率増加が認められ、ウサギでは、ヒトへの曝露量の４～５倍の曝露で胚致死、骨格異常の増加及び奇形増加が認められている。９．５．２．本剤を投与した妊婦から出生した児において、新生児薬物離脱症候群があらわれることがある。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児、４歳未満の幼児に対する国内臨床試験は実施していない（生後１ヵ月以上１６歳未満での国内臨床試験は経口剤に限られる）。（高齢者）クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること（高齢者では腎機能が低下していることが多い）〔７．２、１６．６．１、１６．６．４参照〕。（過量投与）１３．１．症状外国の市販後報告において、レベチラセタムを一度に１５～１４０ｇ服用した例があり、傾眠、激越、攻撃性、意識レベル低下、呼吸抑制及び昏睡が報告されている。１３．２．処置過量投与時、本剤は血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること〔１６．６．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤の１回投与量（５００～１５００ｍｇ）を１００ｍＬの生理食塩液、乳酸リンゲル液又は５％ブドウ糖注射液で希釈すること。小児では、成人での希釈濃度を目安に希釈液量の減量を考慮すること〔７．１参照〕。１４．１．２．希釈後は、速やかに使用すること。１４．１．３．希釈後、変色又は溶液中に異物を認める場合は使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．３、８．４、１１．１．６参照〕。１５．１．２．外国人成人てんかん患者１２０８例を対象としたプラセボ対照臨床試験の併合解析において、非精神病性行動症状の有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で１３．３％、プラセボ群で６．２％であった。同様に、外国人小児てんかん＜４～１６歳＞患者１９８例を対象としたプラセボ対照臨床試験における当該有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で３７．６％、プラセボ群で１８．６％であった。また、外国人小児てんかん＜４～１６歳＞患者９８例を対象とした認知機能及び行動に対する影響を評価するプラセボ対照臨床試験において、探索的な検討であるが、プラセボ群と比較して攻撃的行動悪化が示唆された。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．２．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．３．重篤な血液障害（頻度不明）：汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがある。１１．１．４．肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）：肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがある。１１．１．５．膵炎（頻度不明）：激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．６．攻撃性、自殺企図（いずれも１％未満）：易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもある〔８．３、８．４、１５．１．１参照〕。１１．１．７．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．８．急性腎障害（頻度不明）。１１．１．９．悪性症候群（頻度不明）：発熱、筋強剛、血清ＣＫ上昇、頻脈、血圧変動、意識障害、発汗過多、白血球増加等があらわれた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと（また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（３％以上）浮動性めまい（１０．４％）、頭痛（１１．８％）、不眠症、傾眠（２７．９％）、（１～３％未満）感覚鈍麻、気分変動、振戦、易刺激性、痙攣、抑うつ、（１％未満）激越、健忘、注意力障害、幻覚、運動過多、記憶障害、錯感覚、思考異常、平衡障害、感情不安定、異常行動、協調運動異常、怒り、ジスキネジー、不安、体位性めまい、睡眠障害、緊張性頭痛、精神病性障害、パニック発作、譫妄、（頻度不明）錯乱状態、敵意、気分動揺、神経過敏、人格障害、精神運動亢進、舞踏アテトーゼ運動、嗜眠、てんかん増悪、強迫性障害。２）．眼：（１～３％未満）複視、結膜炎、（１％未満）霧視、眼精疲労、眼そう痒症、麦粒腫。３）．血液：（３％以上）好中球数減少、（１～３％未満）貧血、血中鉄減少、鉄欠乏性貧血、血小板数減少、白血球数増加、白血球数減少。４）．循環器：（１％未満）心電図ＱＴ延長、高血圧。５）．消化器：（３％以上）腹痛、便秘、下痢、胃腸炎、悪心、口内炎、嘔吐、齲歯、（１～３％未満）歯肉炎、痔核、胃不快感、歯痛、（１％未満）消化不良、口唇炎、歯肉腫脹、歯周炎。６）．肝臓：（１～３％未満）ＡＬＰ増加、（１％未満）肝機能異常。７）．泌尿・生殖器：（１～３％未満）膀胱炎、尿中ブドウ糖陽性、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、月経困難症、（１％未満）頻尿。８）．呼吸器：（３％以上）鼻咽頭炎（３０．２％）、咽喉頭疼痛、上気道炎症、（１～３％未満）気管支炎、咳嗽、鼻漏、咽頭炎、インフルエンザ、鼻炎、（１％未満）鼻出血、肺炎。９）．代謝及び栄養：（３％以上）食欲不振。１０）．皮膚：（３％以上）湿疹、（１～３％未満）皮膚炎、皮膚そう痒症、発疹、ざ瘡、（１％未満）脱毛症、単純ヘルペス、帯状疱疹、皮膚白癬感染、（頻度不明）多形紅斑、血管性浮腫。１１）．筋骨格系：（３％以上）背部痛、（１～３％未満）肩痛、筋肉痛、筋骨格硬直、関節痛、（１％未満）頸部痛、四肢痛、筋力低下。１２）．感覚器：（１～３％未満）耳鳴、（１％未満）回転性めまい。１３）．その他：（３％以上）倦怠感、発熱、体重減少、注射部位炎症、注射部位疼痛、注射部位腫脹、（１～３％未満）血中トリグリセリド増加、胸痛、体重増加、（１％未満）無力症、疲労、末梢性浮腫、抗痙攣剤濃度増加、（頻度不明）事故による外傷（事故による皮膚裂傷等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序レベチラセタムは、各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しないが、神経終末のシナプス小胞たん白質２Ａ（ＳＶ２Ａ）との結合、Ｎ型Ｃａ２＋チャネル阻害、細胞内Ｃａ２＋の遊離抑制、ＧＡＢＡ及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制、神経細胞間の過剰な同期化の抑制などが確認されている。ＳＶ２Ａに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとＳＶ２Ａの結合が、発作抑制作用に寄与しているものと考えられる。１８．２てんかん発作に対する作用古典的スクリーニングモデルである最大電撃けいれんモデル及び最大ペンチレンテトラゾール誘発けいれんモデルなどでは、けいれん抑制作用を示さなかったが、角膜電気刺激キンドリングマウス、ペンチレンテトラゾールキンドリングマウス、ピロカルピン又はカイニン酸を投与のラット、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット（ＧＡＥＲＳ）、聴原性発作マウスなどの部分発作、全般発作を反映したてんかん動物モデルにおいて、発作抑制作用を示した。１８．３抗てんかん原性作用扁桃核電気刺激キンドリングラットにおいて、キンドリング形成を抑制した。１８．４中枢神経に対するその他の作用ラットのＭｏｒｒｉｓ水迷路試験において認知機能に影響を及ぼさず、ローターロッド試験では運動機能に影響を及ぼさなかった。また、中大脳動脈結紮ラットにおいて神経細胞保護作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）〉１７．１．１国内第ＩＩ相試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）部分発作を有する１６歳以上のてんかん患者１６例を対象に、レベチラセタム１０００～３０００ｍｇ／日を経口投与から１５分間点滴静脈内投与（４日間、１日２回）に切り替えたとき、経口投与時及び点滴静脈内投与時における１日あたりの部分発作回数の中央値（第１四分位点－第３四分位点）は、０．５９（０．０４－１．１２）回及び０．３８（０．００－１．００）回であった。副作用発現頻度は１８．８％（３／１６例）であった。副作用は、注射部位炎症６．３％（１／１６例）、注射部位疼痛６．３％（１／１６例）、注射部位腫脹６．３％（１／１６例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（成人、単剤療法）最近てんかんと診断された部分発作を有する１６歳以上の患者を対象として、レベチラセタム１０００～２０００ｍｇ／日（１０００ｍｇ／日を投与中に発作がみられた場合は２０００ｍｇ／日に増量）又は３０００ｍｇ／日（発作の有無にかかわらず、３０００ｍｇ／日に強制漸増）を単剤にて経口投与したとき、主要評価項目である１０００～２０００ｍｇ／日群の最終評価用量における６ヵ月間発作消失患者の割合は、７３．８％（４５／６１例）であった。１０００～２０００ｍｇ／日群の最終評価用量での１年間発作消失患者の割合は５９．０％（３６／６１例）であった。また、３０００ｍｇ／日群における６ヵ月間発作消失患者の割合は２２．２％（２／９例）、１年間発作消失患者の割合は１１．１％（１／９例）であった。副作用発現頻度は５４．９％（３９／７１例）であった。主な副作用は傾眠３２．４％（２３／７１例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、ＡＬＴ増加１．４％（１／７１例）、γ‐ＧＴＰ増加１．４％（１／７１例）、好中球数減少１．４％（１／７１例）、尿中ケトン体陽性１．４％（１／７１例）であった。１７．１．３国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人、併用療法）レベチラセタム１０００ｍｇ／日、３０００ｍｇ／日及びプラセボを１２週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）した場合、主要評価項目である週あたりの部分発作回数減少率は次表のとおりであり、プラセボ群とレベチラセタム群（１０００及び３０００ｍｇ／日）並びにレベチラセタム１０００ｍｇ／日群の間で統計学的な有意差が認められた（それぞれｐ＜０．００１並びにｐ＝０．００６、投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析）。なお、各群における５０％レスポンダーレート（週あたりの部分発作回数が観察期間と比べて５０％以上改善した患者の割合）は、プラセボ群１３．８％（９／６５例）、１０００ｍｇ／日群３１．３％（２０／６４例）、３０００ｍｇ／日群２８．６％（１８／６３例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ａ）週あたりの部分発作回数ｂ）プラセボ群に対する減少率ｃ）ｄ）［９５％信頼区間］（ｐ値）観察期間評価期間減少率（％）プラセボ群６５２．７３２．６７６．１１／／１０００ｍｇ／日群６４３．５８２．２５１９．６１２０．９［１０．２、３０．４］（ｐ＜０．００１）１８．８［６．０、２９．９］（ｐ＝０．００６）３０００ｍｇ／日群６３３．４４２．０８２７．７２２３．０［１０．７、３３．６］ａ）観察期間及び評価期間の両データが揃っている症例数ｂ）中央値ｃ）対数化調整済平均値に基づく減少率ｄ）投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－増量期間及び評価期間の副作用発現頻度は１０００ｍｇ／日投与群で５６．９％（４１／７２例）、３０００ｍｇ／日投与群で５４．９％（３９／７１例）であった。主な副作用は１０００ｍｇ／日投与群で、傾眠１３．９％（１０／７２例）、鼻咽頭炎８．３％（６／７２例）、浮動性めまい８．３％（６／７２例）、３０００ｍｇ／日投与群で傾眠９．９％（７／７１例）、鼻咽頭炎８．５％（６／７１例）、浮動性めまい５．６％（４／７１例）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（成人、併用療法）レベチラセタム５００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、２０００ｍｇ／日、３０００ｍｇ／日及びプラセボを１２週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）した場合、評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率（中央値）は、それぞれ１２．９２％、１８．００％、１１．１１％、３１．６７％及び１２．５０％であり、主要評価項目であるレベチラセタム１０００ｍｇ／日群、３０００ｍｇ／日群及びプラセボ群の３群間での評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率に、統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＝０．０６７、Ｋｒｕｓｋａｌ‐Ｗａｌｌｉｓ検定）。なお、各群における５０％レスポンダーレートは、プラセボ群１１．６％（８／６９例）、５００ｍｇ／日群１９．１％（１３／６８例）、１０００ｍｇ／日群１７．６％（１２／６８例）、２０００ｍｇ／日群１６．２％（１１／６８例）、３０００ｍｇ／日群３３．３％（２２／６６例）であった。増量期間及び評価期間の副作用発現頻度は、５００ｍｇ／日投与群６０．６％（４３／７１例）、１０００ｍｇ／日投与群６１．４％（４３／７０例）、２０００ｍｇ／日投与群５８．６％（４１／７０例）、３０００ｍｇ／日投与群６４．３％（４５／７０例）であった。主な副作用は５００ｍｇ／日投与群で、鼻咽頭炎１４．１％（１０／７１例）、下痢９．９％（７／７１例）、浮動性めまい７．０％（５／７１例）、傾眠７．０％（５／７１例）、１０００ｍｇ／日投与群で、鼻咽頭炎１８．６％（１３／７０例）、傾眠１０．０％（７／７０例）、２０００ｍｇ／日投与群で、傾眠１７．１％（１２／７０例）、鼻咽頭炎１５．７％（１１／７０例）、挫傷７．１％（５／７０例）、３０００ｍｇ／日投与群で鼻咽頭炎２１．４％（１５／７０例）、傾眠１７．１％（１２／７０例）、好中球数減少７．１％（４／７０例）であった。１７．１．５国内長期継続投与試験国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人、併用療法）を完了した患者１５１例を対象として、レベチラセタム１０００～３０００ｍｇ／日を１日２回に分けて経口投与したときの部分発作回数は次のとおりであった。本試験に参加した被験者のうち、７６例がその後計画された継続試験に移行し本試験を終了した（３３～３６ヵ月で１例、３６～４８ヵ月で４７例、４８ヵ月以降で２８例）。＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は９２．１％（１３９／１５１例）であった。主な副作用は鼻咽頭炎５５．６％（８４／１５１例）、頭痛２４．５％（３７／１５１例）、傾眠２２．５％（３４／１５１例）であった。１７．１．６国内第ＩＩＩ相試験（小児、４歳以上）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する４歳以上１６歳未満の小児てんかん患者７３例を対象として、レベチラセタム４０又は６０ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇ以上は２０００又は３０００ｍｇ／日）を１日２回に分けて１４週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率の中央値（９５％信頼区間）は、４３．２１％（２６．１９％、５２．１４％）であり、発作頻度の減少が認められた。また、小児てんかん患者５５例に１４週以降もレベチラセタム２０～６０ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇ以上は１０００～３０００ｍｇ／日）を１日２回に分けて継続投与したときの部分発作回数は次のとおりであった。＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は５８．９％（４３／７３例）であった。主な副作用は、傾眠４２．５％（３１／７３例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、好中球数減少１．４％（１／７３例）、白血球数増加１．４％（１／７３例）であった。１７．１．７国内第ＩＩＩ相試験（小児、生後１ヵ月以上４歳未満）部分発作を有する生後１ヵ月以上４歳未満の小児てんかん患者３８例を対象として、レベチラセタムを生後１ヵ月以上６ヵ月未満の患者には１４～４２ｍｇ／ｋｇ／日、生後６ヵ月以上４歳未満の患者には２０～６０ｍｇ／ｋｇ／日を１日２回に分けて経口投与（既存の抗てんかん薬との併用又は単剤）したときの有効性及び安全性を評価した。併用療法既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する小児てんかん患者３２例を対象として、レベチラセタムを６週間経口投与（既存の抗てんかん薬と併用）したとき、主要評価項目である週あたりの部分発作回数のベースラインからの減少率の中央値（９５％信頼区間）は、２４．２４％（－２５．４８％、５１．８５％）であり、この９５％信頼区間の下限値は事前に規定した閾値１５％よりも低かった。また、投与６週目における週あたりの部分発作回数の完全消失例の割合（ベースラインから週あたりの部分発作回数が１００％減少した被験者の割合）は１５．６％（５／３２例）であった。副作用発現頻度は４３．８％（１４／３２例）であり、主な副作用は傾眠２１．９％（７／３２例）、激越６．３％（２／３２例）であった。単剤療法最近てんかんと診断された小児てんかん患者６例を対象として、レベチラセタムを６週間単剤にて経口投与したときの部分発作回数のベースラインからの減少率の中央値は、５１．１０％であった。また、６ヵ月間継続して発作消失となった被験者の割合は３３．３％（２／６例）であった。副作用発現頻度は１６．７％（１／６例）であり、副作用は激越、頻尿であった。１７．１．８海外第ＩＩＩ相試験（小児、生後１ヵ月以上４歳未満）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する生後１ヵ月以上４歳未満の小児てんかん患者を対象として、レベチラセタム注）又はプラセボを１日２回に分けて５日間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である５０％レスポンダーレート（１日平均発作回数が観察期間と比べて５０％以上減少した患者の割合）は、レベチラセタム群４３．１％（２５／５８例）、プラセボ群で１９．６％（１０／５１例）であり、レベチラセタム群とプラセボ群との間に統計学的有意差が認められた（ｐ＝０．０１３、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定）。副作用発現頻度は、レベチラセタム群で２１．７％（１３／６０例）であった。主な副作用は傾眠８．３％（５／６０例）及び易刺激性５．０％（３／６０例）であった。注）本試験において、レベチラセタムは生後１ヵ月以上６ヵ月未満では２０ｍｇ／ｋｇ／日から投与を開始し、投与２日目に４０ｍｇ／ｋｇ／日へ増量した。生後６ヵ月以上４歳未満では２５ｍｇ／ｋｇ／日から投与を開始し、投与２日目に５０ｍｇ／ｋｇ／日へ増量した。当該用法及び用量は、国内で承認された用法及び用量とは異なる。〈他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法〉１７．１．９国際共同第ＩＩＩ相試験（成人）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する１６歳以上のてんかん患者２５１例（日本人４３例を含む）を対象として、レベチラセタム１０００若しくは３０００ｍｇ／日（１０００ｍｇ／日から投与を開始し、投与８週までに発作がみられた場合は２週間隔で１０００ｍｇ／日ずつ３０００ｍｇ／日に増量）又はプラセボを２８週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの強直間代発作回数減少率は次表のとおりであり、プラセボ群とレベチラセタム群の間で統計学的な有意差が認められた（ｐ＜０．０００１、投与群及び国を因子、観察期間における週あたりの強直間代発作回数を共変量とする共分散分析）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ａ）週あたりの強直間代発作回数ｂ）プラセボ群との差ｃ）［９５％信頼区間］（ｐ値）観察期間治療期間減少率（％）プラセボ群１０９０．８３０．６５１９．６４５６．１３［４４．０２、６８．２４］（ｐ＜０．０００１）レベチラセタム群１１７０．８９０．１６７６．９８ａ）ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔｂ）中央値ｃ）投与群及び国を因子、観察期間における週あたりの強直間代発作回数を共変量とする共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は２３．８％（３０／１２６例）であった。主な副作用は傾眠２．４％（３／１２６例）であった。また、主な臨床検査値異常（副作用）は、尿中蛋白陽性７．１％（９／１２６例）、血小板数減少４．０％（５／１２６例）、好中球数減少３．２％（４／１２６例）であった。１７．１．１０国内第ＩＩＩ相試験（小児）既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する４歳以上１６歳未満の小児てんかん患者１３例を対象として、レベチラセタム４０又は６０ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇ以上は２０００又は３０００ｍｇ／日）を２４週間経口投与（既存の抗てんかん薬との併用）したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの強直間代発作回数減少率の中央値（９５％信頼区間）は、５６．５２％（－１５．７４％、９８．１８％）であった。副作用発現頻度は３８．５％（５／１３例）であった。副作用は傾眠２３．１％（３／１３例）、運動緩慢７．７％（１／１３例）、頭痛７．７％（１／１３例）、下痢７．７％（１／１３例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、心電図ＱＴ延長７．７％（１／１３例）であった。１７．１．１１長期継続投与試験（成人及び小児）国際共同第ＩＩＩ相試験若しくは小児国内第ＩＩＩ相試験を完了、又は国際共同第ＩＩＩ相試験を効果不十分のため投与２０週以降に中止した日本人患者４４例を対象として、成人（１６歳以上）ではレベチラセタム１０００～３０００ｍｇ／日、小児ではレベチラセタム２０～６０ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇ以上は１０００～３０００ｍｇ／日）を経口投与したとき、強直間代発作回数は次のとおりであった。＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は３８．６％（１７／４４例）であった。主な副作用は傾眠１１．４％（５／４４例）であった。また、臨床検査値異常（副作用）は、心電図ＱＴ延長４．５％（２／４４例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加２．３％（１／４４例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加２．３％（１／４４例）、Ｃ‐反応性蛋白増加２．３％（１／４４例）、体重増加２．３％（１／４４例）であった。