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ミカファンギンＮａ点滴静注用７５ｍｇ「明治」
| 一般名 | ミカファンギンナトリウム注射用 |
|---|---|
| YJコード | 6179400D2051 |
| 剤型・規格 | 散剤・７５ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 2491.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．アスペルギルス属及びカンジダ属による次記感染症：真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症。２）．造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防。
用法・用量
〈成人〉アスペルギルス症：通常、成人にはミカファンギンナトリウムとして５０～１５０ｍｇ（力価）を１日１回点滴静注する。重症又は難治性アスペルギルス症には症状に応じて増量できるが、１日３００ｍｇ（力価）を上限とする。カンジダ症：通常、成人にはミカファンギンナトリウムとして５０ｍｇ（力価）を１日１回点滴静注する。重症又は難治性カンジダ症には症状に応じて増量できるが、１日３００ｍｇ（力価）を上限とする。造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防：成人にはミカファンギンナトリウムとして５０ｍｇ（力価）を１日１回点滴静注する。点滴静注に際しては、生理食塩液、ブドウ糖注射液又は補液に溶解し、７５ｍｇ（力価）以下では３０分以上、７５ｍｇ（力価）を超えて投与する場合は１時間以上かけて行う。溶解にあたっては、注射用水を使用しないこと［溶液が等張とならないため］。〈小児〉アスペルギルス症：通常、小児にはミカファンギンナトリウムとして１～３ｍｇ（力価）／ｋｇを１日１回点滴静注する。重症又は難治性アスペルギルス症には症状に応じて増量できるが、１日６ｍｇ（力価）／ｋｇを上限とする。カンジダ症：通常、小児にはミカファンギンナトリウムとして１ｍｇ（力価）／ｋｇを１日１回点滴静注する。重症又は難治性カンジダ症には症状に応じて増量できるが、１日６ｍｇ（力価）／ｋｇを上限とする。造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防：小児にはミカファンギンナトリウムとして１ｍｇ（力価）／ｋｇを１日１回点滴静注する。小児への点滴静注に際しては、生理食塩液、ブドウ糖注射液又は補液に溶解し、１時間以上かけて行う。溶解にあたっては、注射用水を使用しないこと［溶液が等張とならないため］。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈成人〉アスペルギルス症及びカンジダ症で体重５０ｋｇ以下の患者に対しては、体重換算で１日あたり６ｍｇ（力価）／ｋｇを超えないこと。７．２．〈成人〉造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防の場合、好中球数が５００個／ｍｍ３以上に回復するなど、適切な時期に投与を終了すること。７．３．〈成人〉造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防で体重５０ｋｇ以下の患者に対しては、体重換算で１日あたり１ｍｇ（力価）／ｋｇを超えないこと。７．４．〈小児〉アスペルギルス症及びカンジダ症で体重５０ｋｇ以上の患者に対しては、１日あたり３００ｍｇ（力価）を超えないこと。７．５．〈小児〉造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防の場合、好中球数が５００個／ｍｍ３以上に回復するなど、適切な時期に投与を終了すること。７．６．〈小児〉造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防で体重５０ｋｇ以上の患者に対しては、１日あたり５０ｍｇ（力価）を超えないこと。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤の使用に際しては、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。８．２．〈効能共通〉本剤投与開始後において、原因菌がアスペルギルス属又はカンジダ属でないことが明確になった場合、又は本剤投与で効果が認められない場合は、漫然と使用せず、他の薬剤に変更するなど適切な処置を行うこと。８．３．〈効能共通〉白血球減少、好中球減少、溶血性貧血（血管内溶血を含む）、血小板減少があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１参照〕。８．４．〈効能共通〉肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分観察すること〔１１．１．３、１５．２．１参照〕。８．５．〈効能共通〉急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．６．〈造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防〉本剤の予防投与開始後においてアスペルギルス症が発症又はカンジダ症が発症した場合は、漫然と使用せず、他の薬剤に変更する、又は本剤を増量するなど適切な処置を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．薬物過敏症＜本剤の成分に対する過敏症を除く＞の既往歴のある患者：特に他のキャンディン系抗真菌剤に対し過敏症の既往歴のある患者には注意すること。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝障害を悪化させることがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において母乳中に移行することが報告されている）〔１６．３．１参照〕。（小児等）９．７．１．十分配慮すること。小児では、臨床試験において、成人に比べ肝機能障害の頻度が高いことが観察されている。９．７．２．低出生体重児、新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。９．７．３．海外臨床試験では、低出生体重児において血漿中濃度低下傾向がみられている〔１６．６．１参照〕。（高齢者）用量に留意するなど慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：シロリムス［本剤との併用によりシロリムスのＡＵＣが２１％上昇したとの報告があるので、併用する場合は患者の状態を慎重に観察し、シロリムスの副作用発現に注意し必要に応じてシロリムスの投与量を調節すること（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意本剤は溶解時、泡立ちやすく、泡が消えにくいので強く振り混ぜないこと。１４．２．配合禁忌本剤は他剤と配合したとき、濁りが生じることがある。また、本剤は塩基性溶液中で不安定であるため、力価の低下が生じることがある。次に配合直後に濁りが生じる主な薬剤及び配合直後に力価低下が生じる主な薬剤を示す。［配合直後に濁りが生じる主な薬剤］バンコマイシン塩酸塩、アルベカシン硫酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩、トブラマイシン、ジベカシン硫酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、シプロフロキサシン、パズフロキサシンメシル酸塩、シメチジン、ドブタミン塩酸塩、ドキサプラム塩酸塩水和物、ペンタゾシン、ナファモスタットメシル酸塩、ガベキサートメシル酸塩、チアミンジスルフィド・ピリドキシン塩酸塩・ヒドロキソコバラミン酢酸塩、メナテトレノン、乾燥ペプシン処理人免疫グロブリン、ドキソルビシン塩酸塩。［配合直後に力価低下が生じる主な薬剤］アンピシリンナトリウム、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、アシクロビル、ガンシクロビル、アセタゾラミドナトリウム（本剤は塩基性溶液中で不安定であるため、力価の低下が生じることがある）。１４．３．薬剤投与時の注意光により徐々に分解するので直射日光を避けて使用すること。また、調製後、点滴終了までに６時間を超える場合には点滴容器を遮光すること（点滴チューブを遮光する必要はない）。［溶解後の光安定性］１）．５０ｍｇ（力価）／１００ｍＬ生理食塩液：光分解物；溶解直後－、６時間後４．０９％、２４時間後９．７６％。２）．５０ｍｇ（力価）／１００ｍＬ生理食塩液：力価残存率；溶解直後１００％、６時間後９４．２％、２４時間後８５．５％。３）．３００ｍｇ（力価）／１００ｍＬ生理食塩液：光分解物；溶解直後－、６時間後０．９７％、２４時間後３．６２％。４）．３００ｍｇ（力価）／１００ｍＬ生理食塩液：力価残存率；溶解直後１００％、６時間後９８．８％、２４時間後９５．３％。５）．５０ｍｇ（力価）／１００ｍＬブドウ糖注射液（５ｗ／ｖ％）：光分解物；溶解直後－、６時間後２．００％、２４時間後６．０７％。６）．５０ｍｇ（力価）／１００ｍＬブドウ糖注射液（５ｗ／ｖ％）：力価残存率；溶解直後１００％、６時間後９６．６％、２４時間後９１．７％。－：未検出、保存条件：遮光なし、２５℃、白色蛍光灯下（３０００ルクス）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットに４週間反復静脈内投与した試験において、高用量群の３２ｍｇ／ｋｇ投与群に血中ＡＳＴ上昇及びＡＬＴ上昇等と単細胞壊死等の肝障害像が認められた。なお、３カ月間反復静脈内投与試験の３２ｍｇ／ｋｇ投与群及び６カ月間反復静脈内投与試験の２０及び３２ｍｇ／ｋｇ投与群では、これら所見に加え、肝変異細胞巣増加も認められたが、３カ月間反復静脈内投与試験の２０ｍｇ／ｋｇ投与群では肝変異細胞巣は認められなかった。また、ラットに３２ｍｇ／ｋｇを６カ月間反復静脈内投与し、その後１８カ月間休薬した試験及び３カ月間反復静脈内投与し、その後２１カ月間休薬した試験において、対照群に比べ肝細胞腫瘍の有意な増加が認められた。また、ラットに６カ月間反復静脈内投与した試験において、高用量群である３２ｍｇ／ｋｇ投与群に尿量増加、尿中Ｎａ増加及び尿中Ｃｌ増加が認められた。一方、１０ｍｇ／ｋｇ投与群にこれらの所見は認められなかった。なお、ラットに２０及び３２ｍｇ／ｋｇを３カ月及び６カ月間反復静脈内投与したときの平均ＡＵＣは、ヒトに３００ｍｇ／日を投与したときのＡＵＣのそれぞれ２．２倍及び３．５倍に相当する〔８．４参照〕。１５．２．２．イヌに長期間反復静脈内投与した試験（３．２、１０及び３２ｍｇ／ｋｇ、９カ月間）において、中及び高用量群に精子細胞及び精母細胞の障害による精細管萎縮あるいは精巣上体中精子数減少が認められ、高用量群ではこれら所見に加え精細管上皮空胞化（セルトリ細胞空胞化）が認められた。また、ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（３．２、１０及び３２ｍｇ／ｋｇ）における全ての用量群で、雌雄親動物の受胎能及び初期胚発生は正常であったが、中及び高用量群に精巣上体頭部管上皮の空胞化、また高用量群には精巣上体中精子数減少が認められた。１５．２．３．Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤はイトラコナゾールとの併用によりイトラコナゾールのクリプトコックス・ネオフォルマンスに対する作用を減弱させた（クリプトコックス属は本剤の適応外菌種である）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血液障害：白血球減少（頻度不明）、好中球減少（１．１％）、溶血性貧血（血管内溶血を含む）、血小板減少（いずれも頻度不明）があらわれることがある。なお、溶血性貧血については、投与開始直後にあらわれることもあるので、溶血が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：血圧低下、口内異常感、呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、必要に応じて気道の確保、アドレナリン、ステロイド、抗ヒスタミン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．３．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．４．急性腎障害：急性腎障害等の重篤な腎障害（頻度不明）があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．５．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。２）．代謝異常：（０．１～５％未満）カリウム上昇、カリウム低下、（頻度不明）低カルシウム血症、低マグネシウム血症。３）．血液：（０．１～５％未満）好酸球増多。４）．皮膚：（０．１～５％未満）発疹。５）．循環器：（０．１～５％未満）高血圧、動悸。６）．消化器：（０．１～５％未満）下痢、軟便、（頻度不明）悪心、嘔吐。７）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、（頻度不明）クレアチニンクリアランス低下。８）．その他：（０．１～５％未満）静脈炎、関節炎、血管痛、悪寒、頭痛、（頻度不明）ＣＫ上昇、ミオグロビン上昇、発熱、注射部位反応（注射部位腫脹、注射部位疼痛、注射部位紅斑等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序真菌細胞壁の主要構成成分である１，３‐β‐Ｄ‐ｇｌｕｃａｎの生合成を非競合的に阻害する。１８．２抗真菌作用深在性真菌症の主要起因菌であるカンジダ属及びアスペルギルス属に対して幅広い抗真菌スペクトルを有し、フルコナゾール耐性のカンジダ属に対しても強力なｉｎｖｉｔｒｏ活性を示す。カンジダ属に対する作用は殺菌的であり、アスペルギルス属に対しては発芽抑制及び菌糸の伸長抑制作用を示す。マウスの播種性カンジダ症、口腔・食道カンジダ症、播種性アスペルギルス症及び肺アスペルギルス症において高い防御又は治療効果を示す。１８．３耐性菌カンジダ属において本剤に低感受性もしくは耐性を示す株が報告されている。キャンディン系抗真菌剤に対する感受性低下にはグルカン合成酵素複合体の構成要素であるＦＫＳタンパクの変異が関与しているとの報告がある。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈アスペルギルス症及びカンジダ症〉１７．１．１国内臨床試験（成人）表１疾患別臨床効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－菌種疾患名有効例／症例数有効率（％）アスペルギルス属侵襲性肺アスペルギルス症６／１０６０．０慢性壊死性肺アスペルギルス症６／８－肺アスペルギローマ１０／１６６２．５小計２２／３４６４．７カンジダ属カンジダ血症３／３－食道カンジダ症５／５－小計８／８－合計３０／４２７１．４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－成人を対象とした国内臨床試験において、副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が６７例中３３件報告された。その内訳は、静脈炎２件（３．０％）、関節炎、血管痛、悪寒、頭痛、高血圧、動悸、下痢、軟便、発疹、丘疹性皮疹各１件（１．５％）、Ａｌ‐Ｐ上昇３件（４．５％）、ＢＵＮ上昇３件（４．５％）、γ‐ＧＴＰ上昇２件（３．０％）、ＡＬＴ上昇２件（３．０％）、クレアチニン上昇２件（３．０％）等であった。１７．１．２国内臨床試験（小児）表２疾患別臨床効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－菌種疾患名有効例／症例数有効率（％）アスペルギルス属侵襲性肺アスペルギルス症２／２－侵襲性肺アスペルギルス症（疑）※１１／１－小計３／３－カンジダ属カンジダ血症１／２－カンジダ血症（疑）※２４／５－肺カンジダ症（疑）※３２／３－小計７／１０７０．０合計１０／１３７６．９※１：臨床症状及び画像所見から侵襲性肺アスペルギルス症が強く疑われたもの。※２：血清診断（β‐Ｄ‐グルカン陽性）及び臨床症状からカンジダ血症が強く疑われたもの。※３：血清診断（β‐Ｄ‐グルカン陽性あるいは抗原検査陽性）、臨床症状及び画像所見から肺カンジダ症が強く疑われたもの。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－小児を対象とした国内臨床試験において、副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が２０例※中１４件報告された。その内訳は、アナフィラキシー様反応１件（５．０％）、ＡＳＴ上昇３件（１５．０％）、ＡＬＴ上昇３件（１５．０％）、γ‐ＧＴＰ上昇２件（１０．５％）等であった。※γ‐ＧＴＰ上昇については、調査例数は１９例であった。１７．１．３海外臨床試験（侵襲性アスペルギルス症に対する第ＩＩ相試験（小児））表３疾患別臨床効果（本剤単独投与例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象疾患名有効例／症例数有効率（％）小児侵襲性肺アスペルギルス症１／３－アスペルギルス血症２／２－合計３／５－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４海外臨床試験（カンジダ血症及び侵襲性カンジダ症に対する第ＩＩ相試験（小児））表４疾患別臨床効果（本剤単独投与例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象疾患名有効例／症例数有効率（％）小児カンジダ血症８／１２６６．７食道カンジダ症４／４－合計１２／１６７５．０－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防〉１７．１．５海外臨床試験（第ＩＩＩ相比較試験）表５全身性真菌感染症予防成功率（ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ミカファンギン群フルコナゾール群予防成功率の差（ミカファンギン群－フルコナゾール群）９５％ＣＩ全例３４０／４２５（８０．０）３３６／４５７（７３．５）＋６．５％（０．９％、１２．０％）移植の型同種移植１５７／２２０（７１．４）１７５／２５６（６８．４）＋３．０％－自家・同系移植１８１／２０３（８９．２）１６１／２０１（８０．１）＋９．１％－移植なし２／２－－－予防成功例数※／症例数（％）※：予防成功例数：治療薬投与終了時までに全身性真菌感染症の確定診断（Ｐｒｏｖｅｎ）、強い疑い（Ｐｒｏｂａｂｌｅ）、あるいは疑い（Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ）が認められず、かつ試験終了時（治験薬投与終了後４週間）までに全身性真菌感染症の確定診断（Ｐｒｏｖｅｎ）あるいは強い疑い（Ｐｒｏｂａｂｌｅ）が認められなかった症例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－造血幹細胞移植患者で安全性が評価された症例４２５例（成人３８６例、小児３９例）中６４例（１５．１％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、高ビリルビン血症１４例（３．３％）、嘔気１０例（２．４％）、下痢９例（２．１％）、低カリウム血症８例（１．９％）、発疹８例（１．９％）等であった。１７．２製造販売後調査等〈アスペルギルス症及びカンジダ症〉１７．２．１使用成績調査（成人）表６疾患別臨床効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名有効例／症例数有効率（％）アスペルギルス症９２／１３０７０．８カンジダ症３９０／４５２８６．３－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）本剤の承認された成人の１日用量はカンジダ症：５０ｍｇ（重症又は難治性では３００ｍｇまで）である。成人を対象とした市販後の使用成績調査では、１，０７４例中３０６例（２８．５％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。