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セララ錠５０ｍｇ
| 一般名 | エプレレノン錠 |
|---|---|
| YJコード | 2149045F2025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 44.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．高血圧症。２）．次記の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン２受容体拮抗薬、β遮断薬、利尿薬等の基礎治療を受けている患者：慢性心不全。
用法・用量
〈高血圧症〉通常、成人にはエプレレノンとして１日１回５０ｍｇから投与を開始し、効果不十分な場合は１００ｍｇまで増量することができる。〈慢性心不全〉通常、成人にはエプレレノンとして１日１回２５ｍｇから投与を開始し、血清カリウム値、患者の状態に応じて、投与開始から４週間以降を目安に１日１回５０ｍｇへ増量する。ただし、中等度の腎機能障害のある患者では、１日１回隔日２５ｍｇから投与を開始し、最大用量は１日１回２５ｍｇとする。なお、血清カリウム値、患者の状態に応じて適宜減量又は中断する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉ＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用する場合には、本剤の投与量は１日１回２５ｍｇを超えないこと〔１０．２、１６．７．２参照〕。７．２．〈高血圧症〉本剤の投与中に血清カリウム値が５．０ｍＥｑ／Ｌを超えた場合には減量を考慮し、高血圧症の場合、血清カリウム値が５．５ｍＥｑ／Ｌを超えた場合は減量ないし中止し、高血圧症の場合、血清カリウム値が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上の場合には直ちに中止すること。７．３．〈慢性心不全〉慢性心不全で中等度腎機能障害（慢性心不全でクレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分以上５０ｍＬ／分未満）のある患者においては、１日１回隔日２５ｍｇから投与を開始し、血清カリウム値、患者の状態に応じて、投与開始から４週間以降を目安に１日１回２５ｍｇへ増量し、なお、最大用量は１日１回２５ｍｇとすること。臨床試験で使用されたｅＧＦＲに基づく調節については「１７．１．１３、１７．１．１４臨床成績」を参照すること。７．４．〈慢性心不全〉定期的に血清カリウム測定を行い、次に従って用法・用量を調節すること〔８．１、１１．１．１参照〕。［血清カリウム値による用法・用量調節］１）．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．０ｍＥｑ／Ｌ未満：①．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．０ｍＥｑ／Ｌ未満：５０ｍｇ１日１回の場合；維持。②．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．０ｍＥｑ／Ｌ未満：２５ｍｇ１日１回の場合；５０ｍｇ１日１回に増量。③．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．０ｍＥｑ／Ｌ未満：２５ｍｇ隔日の場合；２５ｍｇ１日１回に増量。２）．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．０～５．４ｍＥｑ／Ｌ：維持。３）．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．５～５．９ｍＥｑ／Ｌ：①．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．５～５．９ｍＥｑ／Ｌ：５０ｍｇ１日１回の場合；２５ｍｇ１日１回に減量。②．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．５～５．９ｍＥｑ／Ｌ：２５ｍｇ１日１回の場合；２５ｍｇ隔日に減量。③．〈慢性心不全〉血清カリウム値５．５～５．９ｍＥｑ／Ｌ：２５ｍｇ隔日の場合；中断（中断後、血清カリウム値が５．０未満に下がった場合は、２５ｍｇ隔日にて再開することができる）。４）．〈慢性心不全〉血清カリウム値６．０ｍＥｑ／Ｌ以上：中断（中断後、血清カリウム値が５．０未満に下がった場合は、２５ｍｇ隔日にて再開することができる）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．〈効能共通〉高カリウム血症の患者もしくは本剤投与開始時に血清カリウム値が５．０ｍＥｑ／Ｌを超えている患者［高カリウム血症を増悪させるおそれがある］。２．３．〈効能共通〉重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分未満）のある患者〔９．２．１参照〕。２．４．〈効能共通〉重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣの肝硬変に相当＞のある患者〔９．３．１参照〕。２．５．〈効能共通〉カリウム保持性利尿薬投与中及びミネラルコルチコイド受容体拮抗薬投与中の患者〔１０．１参照〕。２．６．〈効能共通〉イトラコナゾール投与中、リトナビル含有製剤投与中及びエンシトレルビルフマル酸投与中の患者〔１０．１参照〕。２．７．〈高血圧症〉高血圧症で微量アルブミン尿を伴う糖尿病又は高血圧症で蛋白尿を伴う糖尿病患者［高カリウム血症を誘発させるおそれがある］。２．８．〈高血圧症〉高血圧症で中等度以上の腎機能障害（高血圧症でクレアチニンクリアランス５０ｍＬ／分未満）のある患者〔９．２．３参照〕。２．９．〈高血圧症〉高血圧症でカリウム製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．高カリウム血症があらわれることがあるので、血清カリウム値を原則として投与開始前、投与開始後（又は用量調節後）の１週間以内及び１ヵ月後に観察し、その後も定期的に観察すること〔７．４、１１．１．１参照〕。８．２．肝機能異常がみられることがあるので、投与開始後１ヵ月を目処に肝機能検査値を観察し、その後も定期的に観察すること。８．３．低ナトリウム血症があらわれることがあるので、血清ナトリウム値を定期的に観察すること。８．４．降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈慢性心不全〉慢性心不全で微量アルブミン尿を伴う糖尿病又は慢性心不全で蛋白尿を伴う糖尿病患者：より頻回に血清カリウム値を測定すること（高カリウム血症のリスクが高まるおそれがある）。（腎機能障害患者）９．２．１．〈効能共通〉重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分未満）のある患者：投与しないこと（高カリウム血症を誘発させるおそれがある）〔２．３参照〕。９．２．２．〈効能共通〉軽度腎機能障害のある患者：より頻回に血清カリウム値を測定すること（高カリウム血症のリスクが高まるおそれがある）。９．２．３．〈高血圧症〉高血圧症で中等度以上の腎機能障害（高血圧症でクレアチニンクリアランス５０ｍＬ／分未満）のある患者：投与しないこと（高カリウム血症を誘発させるおそれがある）〔２．８参照〕。９．２．４．〈慢性心不全〉慢性心不全で中等度腎機能障害のある患者：より頻回に血清カリウム値を測定すること（高カリウム血症のリスクが高まるおそれがある）。（肝機能障害患者）９．３．１．〈効能共通〉重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣの肝硬変に相当＞のある患者：投与しないこと（高カリウム血症等の電解質異常が発現するおそれがある）〔２．４参照〕。９．３．２．〈効能共通〉軽度～中等度肝機能障害のある患者：高カリウム血症等の電解質異常の発現頻度が高まるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラット及びウサギにエプレレノンを経口投与した試験において、胎仔に移行することが確認され、この時、催奇形性はみられなかったが、ウサギでは早期吸収胚数増加が認められた）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおける本剤の乳汁中移行性については不明であるが、分娩後の哺育中ラットに１４Ｃ－エプレレノンを経口投与した後の放射能は乳汁に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。９．８．２．より頻回に血清カリウム値を測定すること（一般的に腎機能が低下していることが多く、高カリウム血症のリスクが高まるおそれがある）。（相互作用）本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。１０．１．併用禁忌：１）．〈効能共通〉①．〈効能共通〉カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン＜アルダクトンＡ＞、トリアムテレン＜トリテレン＞、カンレノ酸カリウム＜ソルダクトン＞）、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬＜フィネレノン以外＞（エサキセレノン＜ミネブロ＞）〔２．５参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがある（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。②．〈効能共通〉イトラコナゾール＜イトリゾール＞、リトナビル含有製剤＜ノービア、パキロビッド＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞〔２．６、１６．７．１参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇し血清カリウム値の上昇を誘発するおそれがある（強力なＣＹＰ３Ａ４阻害薬は本剤の代謝を阻害する）］。２）．〈高血圧症〉カリウム製剤（塩化カリウム＜製剤＞、グルコン酸カリウム＜製剤＞＜グルコンサンＫ＞、アスパラギン酸カリウム＜製剤＞＜アスパラカリウム、アスパラ＞、ヨウ化カリウム＜製剤＞、酢酸カリウム＜製剤＞）〔２．９参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがある（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．〈効能共通〉①．〈効能共通〉ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、リシノプリル水和物等）、アンジオテンシン２受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン等）、アリスキレンフマル酸塩、シクロスポリン、タクロリムス水和物、ドロスピレノン［血清カリウム値が上昇する可能性があるので、より頻回に血清カリウム値を測定するなど十分に注意すること（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。②．〈効能共通〉フィネレノン［血清カリウム値上昇及び高カリウム血症が発現する危険性が増大するおそれがあるので、治療上必要と判断される場合にのみ併用し、併用する場合には、より頻回に血清カリウム値を測定するなど患者の状態を慎重に観察すること（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。③．〈効能共通〉ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、サキナビルメシル酸塩、ベラパミル塩酸塩等）〔７．１、１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇し血清カリウム値の上昇を誘発するおそれがあるので、より頻回に血清カリウム値を測定するなど十分に注意すること（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は本剤の代謝を阻害する）］。④．〈効能共通〉ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（デキサメタゾン、フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．４参照〕［本剤の血漿中濃度が減少するおそれがあるので、本剤投与時は、これらの薬剤及びセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないことが望ましい（これらの薬剤及びセイヨウオトギリソウにより誘導された代謝酵素により、本剤の代謝が促進されるおそれがある）］。⑤．〈効能共通〉リチウム製剤（炭酸リチウム）［利尿薬又はＡＣＥ阻害薬との併用によりリチウム中毒を起こすことが報告されているので、血中リチウム濃度に注意すること（明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、ナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる）］。⑥．〈効能共通〉非ステロイド性消炎鎮痛薬（インドメタシン等）［カリウム保持性利尿薬との併用によりその降圧作用の減弱、腎機能障害患者における重度の高カリウム血症の発現が報告されている（明確な機序は不明であるが、プロスタグランジン産生が抑制されることによって、ナトリウム貯留作用による降圧作用の減弱、カリウム貯留作用による血清カリウム値の上昇が起こると考えられる＜危険因子＞腎機能障害）］。⑦．〈効能共通〉ミトタン［ミトタンの作用を阻害するおそれがある（ミトタンの薬効を類薬（スピロノラクトン）が阻害するとの報告がある）］。２）．〈慢性心不全〉カリウム製剤（塩化カリウム＜製剤＞、グルコン酸カリウム＜製剤＞、アスパラギン酸カリウム＜製剤＞、ヨウ化カリウム＜製剤＞、酢酸カリウム＜製剤＞等）［血清カリウム値が上昇する可能性があるので、血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高カリウム血症（高血圧症の場合（１．７％））、高カリウム血症（慢性心不全の場合（７．３％））〔７．４、８．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．〈高血圧症〉①．〈高血圧症〉血液およびリンパ系障害：（０．５％未満）貧血、溢血斑。②．〈高血圧症〉代謝および栄養障害：（１％以上）高尿酸血症、（０．５～１％未満）高トリグリセリド血症、（０．５％未満）高血糖、口渇、痛風、高カルシウム血症、脱水、糖尿病悪化、低ナトリウム血症、食欲亢進。③．〈高血圧症〉精神障害：（０．５％未満）不眠症、うつ病、神経過敏、不安。④．〈高血圧症〉神経系障害：（１％以上）頭痛、めまい、（０．５％未満）異常感覚、起立性低血圧、傾眠、知覚減退、眩暈、片頭痛、失神、健忘。⑤．〈高血圧症〉心臓障害：（０．５～１％未満）心悸亢進、（０．５％未満）頻脈、期外収縮、不整脈、狭心症。⑥．〈高血圧症〉血管障害：（０．５％未満）低血圧、脳血管障害。⑦．〈高血圧症〉呼吸器、胸郭および縦隔障害：（０．５～１％未満）咳、感冒症状・上気道感染、（０．５％未満）呼吸困難、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、鼻出血、喘息・喘鳴。⑧．〈高血圧症〉胃腸障害：（１％以上）嘔気、消化不良、（０．５～１％未満）下痢、腹痛、便秘、（０．５％未満）嘔吐、口内乾燥、胃食道逆流、鼓腸放屁、味覚倒錯。⑨．〈高血圧症〉肝胆道系障害：（０．５％未満）脂肪肝、肝機能異常。⑩．〈高血圧症〉皮膚および皮下組織障害：（０．５～１％未満）発疹、多汗、（０．５％未満）皮膚そう痒症、皮膚疾患、蕁麻疹、皮膚乾燥、血管神経性浮腫。⑪．〈高血圧症〉筋骨格系および結合組織障害：（１％以上）筋痙攣、（０．５％未満）関節痛、筋痛、四肢疼痛、背部痛、筋脱力、攣縮。⑫．〈高血圧症〉腎および尿路障害：（０．５～１％未満）頻尿、（０．５％未満）多尿、蛋白尿、夜間頻尿、血尿、尿路感染。⑬．〈高血圧症〉一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上）疲労、（０．５～１％未満）末梢性浮腫、無力症、胸痛、（０．５％未満）潮紅、ほてり、疼痛、倦怠感。⑭．〈高血圧症〉臨床検査：（１％以上）ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、（０．５～１％未満）ＣＫ上昇、ＢＵＮ上昇、（０．５％未満）ＥＣＧ異常、血中クレアチニン上昇、単球増多、コレステロール増加、尿比重減少、Ａｌ－Ｐ上昇、好酸球増多、プロトロンビン減少、尿比重増加、リンパ球増多、好塩基球増多、ＬＤＨ上昇、白血球増多、尿糖、ビリルビン増加、ヘモグロビン増加。⑮．〈高血圧症〉眼障害：（０．５％未満）眼痛、視覚異常、眼球乾燥、霧視。⑯．〈高血圧症〉耳および迷路障害：（０．５％未満）耳鳴。⑰．〈高血圧症〉生殖系および乳房障害：（０．５～１％未満）勃起障害、（０．５％未満）女性化乳房、リビドー減退、月経異常。２）．〈慢性心不全〉①．〈慢性心不全〉感染症および寄生虫症：（０．５％未満）限局性感染、ウイルス感染、耳感染、上気道感染、（頻度不明）咽頭炎。②．〈慢性心不全〉血液およびリンパ系障害：（０．５％未満）貧血、（頻度不明）好酸球増加症。③．〈慢性心不全〉内分泌障害：（頻度不明）甲状腺機能低下症。④．〈慢性心不全〉代謝および栄養障害：（０．５％未満）脱水、痛風、高尿酸血症、食欲減退、高カルシウム血症、糖尿病、高トリグリセリド血症、低ナトリウム血症、（頻度不明）高コレステロール血症。⑤．〈慢性心不全〉精神障害：（０．５％未満）不眠症、うつ病。⑥．〈慢性心不全〉神経系障害：（１％以上）めまい、（０．５～１％未満）頭痛、（０．５％未満）失神、感覚鈍麻、末梢性ニューロパチー、記憶障害。⑦．〈慢性心不全〉心臓障害：（０．５～１％未満）心不全増悪、（０．５％未満）動悸、徐脈、心室細動、心房細動、頻脈、（頻度不明）左室不全。⑧．〈慢性心不全〉血管障害：（１％以上）低血圧、（０．５％未満）起立性低血圧、静脈障害。⑨．〈慢性心不全〉呼吸器、胸郭および縦隔障害：（０．５％未満）呼吸困難、咳嗽。⑩．〈慢性心不全〉胃腸障害：（０．５～１％未満）腹痛、嘔気、（０．５％未満）下痢、腹部不快感、嘔吐、胃炎、口内炎、便秘、口内乾燥、放屁。⑪．〈慢性心不全〉肝胆道系障害：（０．５％未満）肝機能異常、（頻度不明）胆嚢炎。⑫．〈慢性心不全〉皮膚および皮下組織障害：（０．５～１％未満）皮膚そう痒症、（０．５％未満）多汗症、発疹、（頻度不明）血管浮腫。⑬．〈慢性心不全〉筋骨格系および結合組織障害：（０．５～１％未満）筋骨格痛、筋痙縮、（０．５％未満）背部痛。⑭．〈慢性心不全〉腎および尿路障害：（１％以上）腎機能障害、（０．５～１％未満）腎不全、（０．５％未満）頻尿、慢性腎臓病。⑮．〈慢性心不全〉一般・全身障害および投与部位の状態：（０．５～１％未満）疲労、（０．５％未満）疼痛、倦怠感、胸痛、発熱、（頻度不明）無力症。⑯．〈慢性心不全〉臨床検査：（０．５～１％未満）血中クレアチニン増加、ＢＵＮ上昇、（０．５％未満）上皮成長因子受容体減少、糸球体濾過率減少、体重増加、（頻度不明）血中ブドウ糖増加。⑰．〈慢性心不全〉耳および迷路障害：（０．５％未満）耳鳴。⑱．〈慢性心不全〉生殖系および乳房障害：（０．５％未満）女性化乳房。⑲．〈慢性心不全〉良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：（０．５％未満）膀胱新生物。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エプレレノンはミネラルコルチコイド受容体に結合し、レニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系（ＲＡＡＳ）のホルモンであるアルドステロンの結合を阻害する。アルドステロンは腎などの上皮組織並びに心臓、血管及び脳などの非上皮組織におけるミネラルコルチコイド受容体に結合し、ナトリウム再吸収及びその他の機序を介して血圧を上昇させる。エプレレノンはこれらのアルドステロンの作用を阻害することで降圧作用を発揮するものと考えられる。エプレレノンはレニン分泌へのアルドステロンによるネガティブフィードバックを抑制するため、血漿中レニン活性及び血清中アルドステロン濃度を持続的に上昇させるが、これらの上昇はエプレレノンの作用を減弱しない。１８．２受容体結合の選択性エプレレノンは、ラット及びヒトのミネラルコルチコイド受容体に選択的に結合する。糖質コルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体等、他のステロイドホルモン受容体に対する親和性は、ミネラルコルチコイド受容体に対する親和性と比べて１／２０以下であった。ラットを用いた試験で、臨床投与量のエプレレノンには、ミネラルコルチコイド受容体以外のステロイドホルモン受容体への作用に起因する副作用は認められなかった。１８．３高血圧に対する作用１８．３．１エプレレノンは、アルドステロン持続投与／食塩負荷を行った一側腎摘出高血圧ラットにおいて、収縮期血圧に対し持続的な降圧作用を示した。１８．３．２エプレレノンは、脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲＳＰ）において、２週間の投与期間中、収縮期血圧に対し持続的な降圧作用を示した。また、ＡＣＥ阻害薬であるリシノプリルとの併用により、降圧作用は顕著に増強された。１８．３．３食塩感受性低レニン型高血圧の動物モデルであるＤａｈｌ食塩感受性ラットにおいて、エプレレノンは４週間の持続投与で収縮期血圧に対し用量依存的な降圧作用を示した。１８．４慢性心不全に対する作用エプレレノンは心不全動物モデル（マウス、ラット、イヌ）において、心機能関連のパラメータ（左室駆出分画など）を改善し、心保護作用（心肥大、左室リモデリングの抑制）を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈高血圧症〉１７．１．１国内第ＩＩ相試験（用量反応）本態性高血圧症患者に本剤を８週間投与した二重盲検比較試験において、本剤を１日１回５０～１００ｍｇ投与した９４例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は、本剤５０ｍｇ群－６．８／－５．１ｍｍＨｇ、本剤１００ｍｇ群－９．７／－６．９ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は２３．１％（３３／１４３例）であった。本剤群の主な副作用は、ＡＬＴ上昇４．９％（７／１４３例）、ＡＳＴ上昇４．２％（６／１４３例）、γ‐ＧＴＰ上昇３．５％（５／１４３例）、高尿酸血症３．５％（５／１４３例）であった（４０３試験）。１７．１．２海外第ＩＩ相試験（用量反応）本態性高血圧症患者に本剤を８週間投与した二重盲検比較試験において、本剤を１日１回５０～１００ｍｇ投与した１０２例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は、本剤５０ｍｇ群－４．４／－４．５ｍｍＨｇ、本剤１００ｍｇ群－７．９／－４．４ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は２３．７％（７５／３１６例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛７．６％（２４／３１６例）、めまい２．２％（７／３１６例）、ＣＫ上昇１．６％（５／３１６例）であった（０１０試験）。１７．１．３海外第ＩＩ相試験（用量反応）本態性高血圧症患者に本剤を１２週間投与した二重盲検比較試験において、本剤を１日１回２５～１００ｍｇ投与した２１６例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は、本剤５０ｍｇ群－６．７／－４．６ｍｍＨｇ、本剤１００ｍｇ群－１０．４／－６．３ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は１９．４％（６０／３１０例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛５．８％（１８／３１０例）、めまい１．９％（６／３１０例）、嘔気１．０％（３／３１０例）、心悸亢進１．０％（３／３１０例）であった（０４９試験）。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（単独投与）本態性高血圧症患者に本剤を１６週間投与した二重盲検比較試験において、本剤を１日１回５０ｍｇ投与した１７４例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は、本剤群－１２．８／－１０．３ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は１５．９％（２９／１８２例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛５．５％（１０／１８２例）、めまい２．２％（４／１８２例）、疲労２．２％（４／１８２例）であった（０２０試験）。１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験（単独投与）本態性高血圧症患者に本剤を１６週間投与した二重盲検比較試験において、本剤を１日１回５０～２００ｍｇ注）投与した８４例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は－１５．０／－１０．５ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は１９．３％（１７／８８例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛３．４％（３／８８例）、腹痛３．４％（３／８８例）、めまい２．３％（２／８８例）、嘔気２．３％（２／８８例）であった（０２６試験）。注）本剤の国内承認用量は高血圧症では１日１回５０～１００ｍｇである。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験（単独投与）本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤を１日１回５０～２００ｍｇ注）投与した２５０例の患者におけるベースラインに対する投与２４週間後のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は－１４．５／－１１．２ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は２９．２％（７４／２５３例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛１０．７％（２７／２５３例）、めまい２．４％（６／２５３例）、嘔気１．６％（４／２５３例）、咳１．６％（４／２５３例）であった（０１６試験）。注）本剤の国内承認用量は高血圧症では１日１回５０～１００ｍｇである。１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験（単独投与、低レニン性高血圧症での検討）低レニン性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験において、本剤を１日１回１００～２００ｍｇ注）投与した８０例の患者におけるベースラインに対する投与８週間後のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は－１５．８／－９．３ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は３３．７％（２９／８６例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛１１．６％（１０／８６例）、めまい４．７％（４／８６例）、多汗３．５％（３／８６例）、両下腿痙直３．５％（３／８６例）、高尿酸血症３．５％（３／８６例）であった（０１９試験）。注）本剤の国内承認用量は高血圧症では１日１回５０～１００ｍｇである。１７．１．８海外第ＩＩＩ相試験（単独投与、収縮期高血圧での検討）収縮期高血圧症患者に本剤を２４週間投与した二重盲検比較試験において、本剤を１日１回５０～２００ｍｇ注）投与した１２８例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は－２０．５／－４．５ｍｍＨｇであった。本剤群の副作用の発現率は２８．４％（３８／１３４例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛９．０％（１２／１３４例）、両下腿痙直３．０％（４／１３４例）、末梢性浮腫３．０％（４／１３４例）であった（０２２試験）。注）本剤の国内承認用量は高血圧症では１日１回５０～１００ｍｇである。１７．１．９海外第ＩＩＩ相試験（併用療法）本態性高血圧症患者に本剤を８週間投与した二重盲検比較試験において、ＡＣＥ阻害薬又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬に追加して本剤又はプラセボを１日１回５０～１００ｍｇ投与した３３６例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は、本剤とＡＣＥ阻害薬の併用群－１３．４／－９．９ｍｍＨｇ（８５例）、ＡＣＥ阻害薬の単独群－７．５／－８．０ｍｍＨｇ（８９例）、本剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の併用群－１６．０／－１２．７ｍｍＨｇ（８２例）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の単独群－９．２／－９．３ｍｍＨｇ（８０例）であった。本剤群の副作用の発現率は、本剤とＡＣＥ阻害薬の併用群で２４．１％（２１／８７例）、本剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の併用群で３０．１％（２５／８３例）であった。本剤群の主な副作用は、本剤とＡＣＥ阻害薬の併用群で頭痛１０．３％（９／８７例）、めまい４．６％（４／８７例）、嘔気４．６％（４／８７例）、本剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の併用群で頭痛２０．５％（１７／８３例）、嘔気７．２％（６／８３例）、腹痛２．４％（２／８３例）、消化不良２．４％（２／８３例）、高尿酸血症２．４％（２／８３例）、無力症２．４％（２／８３例）であった（０２３試験）。１７．１．１０海外第ＩＩＩ相試験（併用療法）本態性高血圧症患者に本剤を８週間投与した二重盲検比較試験において、カルシウム拮抗薬又はβ遮断薬に追加して本剤又はプラセボを１日１回５０～１００ｍｇ投与した２６８例の患者におけるベースラインに対する最終投与時のトラフ時血圧の変化（収縮期／拡張期）は、本剤とカルシウム拮抗薬の併用群－１７．２／－１１．７ｍｍＨｇ（６７例）、カルシウム拮抗薬の単独群－１０．５／－９．８ｍｍＨｇ（６６例）、本剤とβ遮断薬の併用群－１９．１／－１２．３ｍｍＨｇ（６９例）、β遮断薬の単独群－１１．０／－８．８ｍｍＨｇ（６６例）であった。本剤群の副作用の発現率は、本剤とカルシウム拮抗薬の併用群で１２．９％（９／７０例）、本剤とβ遮断薬の併用群で１１．６％（８／６９例）であった。本剤群の主な副作用は、本剤とカルシウム拮抗薬の併用群で頭痛７．１％（５／７０例）、嘔気４．３％（３／７０例）、疲労２．９％（２／７０例）、本剤とβ遮断薬の併用群で高カリウム血症５．８％（４／６９例）、疲労２．９％（２／６９例）、頭痛１．４％（１／６９例）、嘔気１．４％（１／６９例）、無力症１．４％（１／６９例）であった（０２４試験）。１７．１．１１国内第ＩＩＩ相試験（長期投与）本態性高血圧症患者に本剤を最長６０週間投与したオープン試験において、本剤を１日１回５０～２００ｍｇ注）単独又は他の降圧剤と併用投与した１０３例の患者におけるトラフ時血圧（収縮期／拡張期）は、２４週間まで経時的に低下し、２４週以降はほぼ一定であった。本剤群の副作用の発現率は５５．８％（５８／１０４例）であった。本剤群の主な副作用は、尿異常１４．４％（１５／１０４例）、高トリグリセライド血症１２．５％（１３／１０４例）、γ‐ＧＴＰ上昇１０．６％（１１／１０４例）であった（０６１試験）。注）本剤の国内承認用量は高血圧症では１日１回５０～１００ｍｇである。１７．１．１２海外第ＩＩＩ相試験（長期投与）本態性高血圧症患者に本剤を最長６４週間投与したオープン試験において、本剤を１日１回５０～２００ｍｇ注）単独又は他の降圧剤と併用投与した５８２例の患者におけるトラフ時血圧（収縮期／拡張期）は、１２週間まで経時的に低下し、１２週以降はほぼ一定であった。本剤群の副作用の発現率は２９．９％（１７５／５８６例）であった。本剤群の主な副作用は、頭痛６．３％（３７／５８６例）、嘔気３．６％（２１／５８６例）、めまい３．２％（１９／５８６例）であった（０２５試験）。注）本剤の国内承認用量は高血圧症では１日１回５０～１００ｍｇである。〈慢性心不全〉１７．１．１３国内第ＩＩＩ相試験収縮不全を伴う慢性心不全患者（ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ～ＩＶ）を対象に、標準治療に加えて本剤を投与した二重盲検比較試験を実施した。本剤１日１回２５ｍｇで投与開始し（ただし、ｅＧＦＲが３０～＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の被験者には、本剤隔日２５ｍｇで投与開始）、試験期間を通して投与量の調節は、直近の血清カリウム値に基づいて決定した。なお、ｅＧＦＲ≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合は１日１回５０ｍｇを、ｅＧＦＲ３０～＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合は１日１回２５ｍｇを超えないこととした。［７．３参照］主要評価項目である心血管死又は心不全による入院は、本剤群で２９．７％（３３／１１１例）、プラセボ群で３２．７％（３６／１１０例）にみられ、本剤群のプラセボ群に対するハザード比（９５％信頼区間）は０．８５（０．５３－１．３６）であった。投与期間（中央値）は本剤群で７４９．０日、プラセボ群で７４１．５日であった。本剤群の副作用の発現率は３０．６％であった。本剤群の主な副作用は、浮動性めまい５．４％（６／１１１例）、血圧低下３．６％（４／１１１例）、脱水３．６％（４／１１１例）、高カリウム血症３．６％（４／１１１例）、低血圧３．６％（４／１１１例）であった（Ａ６１４１１１４試験、Ｊ‐ＥＭＰＨＡＳＩＳ‐ＨＦ試験）。１７．１．１４海外第ＩＩＩ相試験収縮不全を伴う慢性心不全患者（ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ）を対象に、標準治療に加えて本剤を投与した二重盲検比較試験を実施した。本剤１日１回２５ｍｇで投与開始し（ただし、ｅＧＦＲが３０～＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の被験者には、本剤隔日２５ｍｇで投与開始）、試験期間を通して投与量の調節は、直近の血清カリウム値に基づいて決定した。なお、ｅＧＦＲ≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合は１日１回５０ｍｇを、ｅＧＦＲ３０～＜５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合は１日１回２５ｍｇを超えないこととした。［７．３参照］主要評価項目である心血管死又は心不全による入院は、本剤群で１８．３％（２４９／１３６４例）、プラセボ群で２５．９％（３５６／１３７３例）にみられ、本剤群のプラセボ群に対するハザード比（９５％信頼区間）は０．６３（０．５４－０．７４）であり、本剤群でプラセボ群と比較し統計的に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０００１、Ｗａｌｄ検定）。投与期間（中央値）は本剤群で５３３．０日、プラセボ群で４９４．０日であった。本剤群の副作用の発現率は２０．６％（２８０／１３６０例）であり、２％以上の被験者に認められた副作用は高カリウム血症６．６％（９０／１３６０例）のみであった（Ａ６１４１０７９試験、ＥＭＰＨＡＳＩＳ‐ＨＦ試験）。