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プレミネント配合錠ＨＤ
| 一般名 | ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド配合剤（２）錠 |
|---|---|
| YJコード | 2149110F2020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 76.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/useful/ronbun/cg004802_001.html
添付文書
効能・効果
高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。
用法・用量
成人には１日１回１錠（ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジドとして１００ｍｇ／１２．５ｍｇ）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。（用法及び用量に関連する注意）原則として、ロサルタンカリウム５０ｍｇで効果不十分な場合にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジドとして５０ｍｇ／１２．５ｍｇの投与を検討、ロサルタンカリウム１００ｍｇ又はロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジドとして５０ｍｇ／１２．５ｍｇで効果不十分な場合にロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジドとして１００ｍｇ／１２．５ｍｇの投与を検討すること〔８．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．チアジド系薬剤又はその類似化合物（例えばクロルタリドン等のスルフォンアミド誘導体）に対する過敏症の既往歴のある患者。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．４．重篤な肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．５．無尿の患者又は透析患者〔９．２．１参照〕。２．６．急性腎障害の患者〔９．２．２参照〕。２．７．体液中のナトリウム減少・体液中のカリウム減少が明らかな患者［低ナトリウム血症、低カリウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある］〔９．１．２、１１．１．７、１１．１．１５参照〕。２．８．アリスキレン投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。２．９．デスモプレシン酢酸塩水和物投与中＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤はロサルタンカリウム１００ｍｇとヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇの配合剤であり、ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジド双方の副作用が発現するおそれがあり、適切に本剤の使用を検討すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。８．２．一過性血圧低下（ショック症状、意識消失、呼吸困難等を伴う）を起こすおそれがあるので、本剤投与中は定期的（投与開始時：２週間ごと、安定後：月１回程度）に血圧のモニタリングを実施すること。８．３．本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは低カリウム血症を起こすことが知られており、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジドとして５０ｍｇ／１２．５ｍｇが投与された国内臨床試験において、血清カリウム値は低下傾向を示し、また低カリウム血症の発現頻度は高カリウム血症よりも高かったため、低カリウム血症の発現がより懸念されるので、血清カリウム値のモニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行うこと〔９．１．２、１１．１．７参照〕。８．４．本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは高尿酸血症を発現させるおそれがあるので、本剤投与中は定期的に血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと〔９．１．８参照〕。８．５．本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは血糖値上昇若しくは糖尿病顕性化のおそれがあるので、観察を十分に行うこと〔９．１．８参照〕。８．６．本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは重篤な血液障害を発現させるおそれがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１０参照〕。８．７．降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．８．手術前２４時間は投与しないことが望ましい（アンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン・アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こすおそれがある）。８．９．本剤の成分を含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中にまれに肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。８．１０．本剤の投与により利尿効果が急激にあらわれることがあるので、電解質失調、脱水に十分注意すること。８．１１．夜間の休息が特に必要な患者には、夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。９．１．２．血清カリウム値異常の患者：低カリウム血症又は高カリウム血症を起こすおそれがある〔２．７、８．３、９．１．３、１１．１．７参照〕。９．１．３．高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（本剤の成分であるロサルタンカリウムは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値のモニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行うこと〔９．１．２、１１．１．７参照〕。９．１．４．脳血管障害のある患者：過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させるおそれがある。９．１．５．体液量が減少している患者（水分摂取の不十分な患者、過度の発汗をしている患者）：一過性血圧低下を起こすおそれがある〔１１．１．５参照〕。９．１．６．減塩療法中の患者：低ナトリウム血症を起こすおそれがある。特に、厳重な減塩療法中の患者では、一過性血圧低下を起こすおそれがある〔１１．１．５、１１．１．１５参照〕。９．１．７．重篤な冠動脈硬化症又は重篤な脳動脈硬化症のある患者：急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。９．１．８．本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者、及び高尿酸血症のある患者：高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある〔８．４、８．５参照〕。９．１．９．下痢、嘔吐のある患者：電解質失調があらわれるおそれがある。９．１．１０．高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者：血清カルシウムを上昇させるおそれがある。９．１．１１．交感神経切除後の患者：本剤の降圧作用が増強されるおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．無尿の患者又は透析患者：投与しないこと〔２．５参照〕。９．２．２．急性腎障害の患者：投与しないこと（腎機能を更に悪化させるおそれがある）〔２．６参照〕。９．２．３．腎機能障害患者（血清クレアチニン値２．０ｍｇ／ｄＬ超）：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（ヒドロクロロチアジドにより腎血流量が低下し、ロサルタンカリウムにより腎機能障害が悪化するおそれがある）。９．２．４．腎機能低下患者（血清クレアチニン値１．５～２．０ｍｇ／ｄＬ）：本剤投与中は定期的に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと（血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがある）。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．４、９．３．２参照〕。９．３．２．肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞又はその既往のある患者：外国で軽・中等度アルコール性肝硬変患者にロサルタンカリウム５０ｍｇを単回経口投与すると健康成人と比較してロサルタン消失速度が遅延しロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約５倍及び約２倍に上昇することが報告されており、また、ヒドロクロロチアジドは肝性昏睡を誘発するおそれがある〔９．３．１参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。（１）．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。（２）．妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、多臓器不全、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面奇形、肺低形成等があらわれたとの報告がある。なお、チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがあり、また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮血流量減少・胎盤血流量減少があらわれることがある〔２．３、９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ラットの周産期及び授乳期にロサルタンカリウム１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ／ヒドロクロロチアジド０．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ～ロサルタンカリウム５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ／ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与した試験において、ロサルタンカリウム５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ／ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ群で産仔体重減少及び腎病理組織学的変化がみられた。また、ロサルタン、カルボン酸体及びヒドロクロロチアジドの乳汁移行性も確認された。本試験の産仔に対する無毒性量はロサルタンカリウム１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ／ヒドロクロロチアジド２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。ヒドロクロロチアジドは、ヒト母乳中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。乳児は電解質バランスがくずれやすい。（高齢者）９．８．１．高齢者：一般に生理機能が低下している。９．８．２．高齢者：一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。９．８．３．高齢者：高齢者でのロサルタンカリウム単独投与における薬物動態試験で、ロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度が非高齢者に比べて高かった（非高齢者に比較してロサルタン及びカルボン酸体の血漿中濃度がそれぞれ約２倍及び約１．３倍に上昇）。９．８．４．高齢者：急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。９．８．５．高齢者：特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。９．８．６．高齢者：低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。（相互作用）本剤の成分であるロサルタンカリウムは、薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）及び３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）により活性代謝物であるカルボン酸体に代謝される。なお、本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは、ほとんど代謝されることなく尿中に排泄される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．アリスキレン＜ラジレス＞（糖尿病患者に使用する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．８参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている（レニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。２）．デスモプレシン酢酸塩水和物＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞＜ミニリンメルト＞〔２．９参照〕［低ナトリウム血症が発現するおそれがある（いずれも低ナトリウム血症が発現するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、カリウム補給剤（塩化カリウム＜補給剤＞）、トリメトプリム含有製剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）［血清カリウム値が上昇するおそれがある（本剤の成分であるロサルタンカリウムとの併用によりカリウム貯留作用が増強するおそれがあるので、腎機能障害のある患者には特に注意すること）］。２）．利尿降圧剤（フロセミド、トリクロルメチアジド等）〔１１．１．５参照〕［一過性の血圧低下を起こすおそれがある（利尿降圧剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、本剤が奏効しやすい）］。３）．アリスキレン［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）。ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンとの併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（レニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。４）．アンジオテンシン変換酵素阻害剤［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。５）．バルビツール酸誘導体［起立性低血圧が増強されることがある（これらの薬剤の中枢抑制作用と本剤の成分であるヒドロクロロチアジドの降圧作用による）］。６）．あへんアルカロイド系麻薬［起立性低血圧が増強されることがある（本剤の成分であるヒドロクロロチアジドとあへんアルカロイドの大量投与で血圧下降があらわれることが報告されている）］。７）．アルコール［起立性低血圧が増強されることがある（本剤の成分であるヒドロクロロチアジドと血管拡張作用を有するアルコールとの併用により降圧作用が増強される可能性がある）］。８）．昇圧アミン（ノルアドレナリン、アドレナリン）［昇圧アミンの作用を減弱することがあるので、手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずること（本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは昇圧アミンに対する血管壁の反応性を低下させることが報告されている）］。９）．ツボクラリン及びその類似作用物質（ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物）［ツボクラリン及びその類似作用物質の麻痺作用を増強することがあるので、手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずること（本剤の成分であるヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により、これらの薬剤の神経・筋遮断作用を増強すると考えられている）］。１０）．降圧作用を有する他の薬剤（β－遮断剤、ニトログリセリン等）［降圧作用を増強するおそれがあるので、降圧剤の用量調節等に注意すること（作用機序の異なる降圧作用により互いに協力的に作用する）］。１１）．ジギタリス剤（ジゴキシン）［ジギタリスの心臓に対する作用を増強し不整脈等を起こすことがあるので、血清カリウム値に十分注意すること（本剤の成分であるヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により多量のジギタリスが心筋Ｎａ－ＫＡＴＰａｓｅに結合し、心収縮力増強と不整脈が起こる（マグネシウム低下も同様の作用を示す））］。１２）．乳酸ナトリウム［チアジド系薬剤による代謝性アルカローシス・低カリウム血症を増強することがある（本剤の成分であるヒドロクロロチアジドのカリウム排泄作用により低カリウム血症や代謝性アルカローシスが引き起こされることがあり、アルカリ化剤である乳酸ナトリウムの併用はこの状態を更に増強させる）］。１３）．リチウム：①．リチウム（炭酸リチウム）［リチウム中毒が報告されているので、血中リチウム濃度に注意すること（本剤の成分であるロサルタンカリウムのナトリウム排泄作用により、リチウムの蓄積が起こると考えられている）］。②．リチウム（炭酸リチウム）［振戦・消化器愁訴等リチウム中毒を増強することがあるので、血清リチウム濃度に注意すること（本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは腎におけるリチウムの再吸収を促進し、リチウムの血中濃度を上昇させる）］。１４）．副腎皮質ホルモン剤、ＡＣＴＨ［低カリウム血症が発現することがある（本剤の成分であるヒドロクロロチアジド及び副腎皮質ホルモン剤、ＡＣＴＨともカリウム排泄作用を持つ）］。１５）．グリチルリチン製剤［血清カリウム値の低下があらわれやすくなる（グリチルリチン製剤は低カリウム血症を主徴とした偽アルドステロン症を引き起こすことがあるため、本剤の成分であるヒドロクロロチアジドとグリチルリチン製剤の併用により低カリウム血症を増強する可能性がある）］。１６）．糖尿病用剤（ＳＵ剤、インスリン、速効型インスリン分泌促進薬）［糖尿病用剤の作用を著しく減弱することがある（機序は明確ではないが、本剤の成分であるヒドロクロロチアジドによるカリウム喪失により膵臓のβ細胞のインスリン放出が低下すると考えられている）］。１７）．コレスチラミン＜経口＞［チアジド系薬剤の作用が減弱することがある（コレスチラミンの吸着作用により本剤の成分であるヒドロクロロチアジドの吸収が阻害されることがある）］。１８）．非ステロイド性消炎鎮痛剤：①．非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）［降圧作用が減弱されるおそれがある（プロスタグランジンの合成阻害作用により、本剤の降圧作用を減弱させる可能性がある）］。②．非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）［腎機能悪化している患者では、さらに腎機能が悪化するおそれがある（プロスタグランジンの合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる）］。③．非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）［チアジド系薬剤の作用が減弱することがある（非ステロイド性消炎鎮痛剤のプロスタグランジン合成酵素阻害作用により、腎内プロスタグランジンが減少し、水・ナトリウムの体内貯留が生じて本剤の成分であるヒドロクロロチアジドの作用と拮抗する）］。１９）．グレープフルーツジュース［降圧作用が減弱されるおそれがあるので、本剤の投与中はグレープフルーツジュースの摂取は避けること（グレープフルーツジュースに含まれる成分のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により本剤の有効成分であるロサルタンカリウムの活性代謝物の血中濃度が低下するため、本剤の降圧作用が減弱されるおそれがある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）甲状腺障害のない患者の血清ＰＢＩを低下させることがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施された疫学研究において、ヒドロクロロチアジドを投与された患者で、基底細胞癌及び有棘細胞癌のリスクが増加することが報告されている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（頻度不明）：不快感、口内異常感、発汗、蕁麻疹、呼吸困難、全身潮紅、浮腫等があらわれることがある。１１．１．２．血管浮腫（頻度不明）：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹、舌腫脹等の腫脹があらわれることがある。１１．１．３．急性肝炎又は劇症肝炎（いずれも頻度不明）。１１．１．４．急性腎障害（頻度不明）。１１．１．５．ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）：冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．５、９．１．６、１０．２参照〕。１１．１．６．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．７．低カリウム血症、高カリウム血症（いずれも頻度不明）：血清カリウム値異常変動に伴い、倦怠感、脱力感、不整脈等があらわれることがある〔２．７、８．３、９．１．２、９．１．３参照〕。１１．１．８．不整脈（頻度不明）：心室性期外収縮、心房細動等の不整脈があらわれることがある。１１．１．９．汎血球減少、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）。１１．１．１０．再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）〔８．６参照〕。１１．１．１１．壊死性血管炎（頻度不明）。１１．１．１２．間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（いずれも頻度不明）：間質性肺炎、肺水腫があらわれることがある。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある。１１．１．１３．全身性エリテマトーデス悪化（頻度不明）。１１．１．１４．低血糖（頻度不明）：脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）。１１．１．１５．低ナトリウム血症（頻度不明）：倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、痙攣、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある〔２．７、９．１．６参照〕。１１．１．１６．急性近視、閉塞隅角緑内障（いずれも頻度不明）：急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障があらわれることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、速やかに眼科医の診察を受けるよう、患者に指導すること。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（＊０．１～５％未満）めまい、浮遊感、眠気、頭痛、（頻度不明）耳鳴、不眠、知覚異常。２）．循環器系：（＊０．１～５％未満）低血圧、起立性低血圧、動悸、（頻度不明）調律障害（頻脈等）、胸痛。３）．消化器：（＊０．１～５％未満）嘔吐・嘔気、（頻度不明）口内炎、下痢、口角炎、胃不快感、胃潰瘍、腹部仙痛、膵炎、唾液腺炎、便秘、食欲不振、腹部不快感、口渇。４）．肝臓：（＊０．１～５％未満）黄疸、肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇等）。５）．腎臓：（＊０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。６）．皮膚：（＊０．１～５％未満）発疹、蕁麻疹、（頻度不明）多形紅斑、光線過敏、紅皮症、紅斑、皮膚そう痒、顔面潮紅、皮膚エリテマトーデス。７）．血液：（＊０．１～５％未満）貧血、赤血球数増加、赤血球数減少、ヘマトクリット低下、ヘマトクリット上昇、ヘモグロビン増加、白血球数増加、リンパ球数増加、（頻度不明）好酸球数増加、好中球百分率増加、リンパ球数減少。８）．その他：（＊０．１～５％未満）倦怠感、ＣＫ上昇、高尿酸血症、高血糖症、頚部異和感、多汗、頻尿、ＣＲＰ増加、尿中ブドウ糖陽性、尿中赤血球陽性、尿中白血球陽性、尿中蛋白陽性、ＢＮＰ増加、（頻度不明）発熱、味覚障害、しびれ感、眼症状（眼のかすみ、眼異和感等）、黄視症、ほてり、浮腫、筋肉痛、咳嗽、低マグネシウム血症、低クロール性アルカローシス、血清カルシウム増加、インポテンス、高カルシウム血症を伴う副甲状腺障害、筋痙攣、関節痛、鼻閉、紫斑、呼吸困難、血清脂質増加、女性化乳房。＊）ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジドとして１００ｍｇ／１２．５ｍｇ、５０ｍｇ／１２．５ｍｇ、５０ｍｇ／６．２５ｍｇ、２５ｍｇ／６．２５ｍｇを投与した臨床試験を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤の配合成分であるロサルタンカリウム（ロサルタン）は、経口投与後速やかに吸収され、その一部が主代謝物であるカルボン酸体に変換される。ロサルタン及びカルボン酸体は、いずれも生理的昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）が作用する受容体（ＡＴ１受容体）に極めて高い親和性を示し、ＡＩＩの作用を選択的に拮抗することにより降圧効果を発揮する。ロサルタンは、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）が活性化されている高レニン性高血圧モデルにおいて著明な降圧効果を示し、逆にＲＡＳの関与が少ない低レニン性高血圧モデルにおける降圧効果は弱いことが知られている。一方の配合成分であるヒドロクロロチアジドは、チアジド系の降圧利尿薬である。ヒドロクロロチアジドの降圧機序に関しては、尿細管におけるナトリウム再吸収抑制作用による循環血液量減少作用が考えられている。また、ヒドロクロロチアジドはその利尿作用によりＲＡＳの活性化を起こす。したがって、本剤はＲＡＳ活性化状態で著明な降圧効果を示すロサルタンとＲＡＳを活性化させるヒドロクロロチアジドとの配合剤であるため、両成分の併用投与は各単剤投与に比較しより顕著な降圧効果を示すと考える。１８．２降圧作用自然発症高血圧ラットにおいて、単独投与で中等度の降圧効果（約１５ｍｍＨｇ低下）を示した用量のロサルタンと単独投与では降圧効果が認められなかった用量のヒドロクロロチアジドを併用投与することにより、著明な降圧効果（約３０ｍｍＨｇ低下）が認められた。併用投与群における降圧効果は各単独投与群の効果と比較し有意であった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１第ＩＩＩ相二重盲検比較試験日本人を対象とした二重盲検比較試験において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇはロサルタンカリウム５０ｍｇ投与よりも有意に優れた降圧効果が認められた。降圧効果判定採用１５４例のうち有効（拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ未満に又は１０ｍｍＨｇ以上低下した症例）と判定された症例は１１２例（７３％）であった。なお、８週間時における拡張期血圧の平均変化量は添付文書の図のとおりであった。図坐位拡張期血圧の平均変化量（８週間投与時）Ｐｂｏ＝プラセボ、Ｌ＝ロサルタンカリウム、Ｈ＝ヒドロクロロチアジド†主要評価項目のＦＡＳ解析対象例、‡平均値（標準偏差）、§最小二乗平均値（標準誤差）＜＜図省略＞＞ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇが投与された患者で自他覚症状の副作用が報告されたのは１５５例中１４例（９．０％）であり、主な副作用は浮動性めまい５例（３．２％）、悪心２例（１．３％）であった。また、臨床検査値の副作用が報告されたのは１５５例中２２例（１４．２％）であり、主な臨床検査値の副作用は、尿酸増加８例（５．３％）、ＡＬＴ増加、ＣＫ増加各３例（２．０％）、赤血球数減少、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、ＡＳＴ増加、ＢＵＮ増加各２例（１．３％）であった。また、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇの副作用発現率は、プラセボと同程度であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相長期投与試験日本人を対象に長期の安全性を検討した第ＩＩＩ相試験において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇが投与された患者で自他覚症状の副作用が報告されたのは２００例中２８例（１４．０％）であり、主な副作用は頻尿６例（３．０％）、浮動性めまい４例（２．０％）、右脚ブロック、動悸、異常感、蕁麻疹各２例（１．０％）であった。また、臨床検査値の副作用が報告されたのは２００例中２６例（１３．０％）であり、主な臨床検査値の副作用は尿酸増加６例（３．０％）、ＡＬＴ増加５例（２．５％）、ＡＳＴ増加、カリウム減少各４例（２．０％）、赤血球数減少、ヘマトクリット減少各３例（１．５％）、白血球数増加、ヘモグロビン減少、ＬＤＨ増加、ＣＫ増加、尿中赤血球陽性各２例（１．０％）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験ロサルタンカリウム１００ｍｇを服用後に血圧コントロールが不十分であった日本人本態性高血圧症患者を対象とした第ＩＩＩ相二重盲検試験において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇはロサルタンカリウム１００ｍｇ投与よりも、投与８週時の平均トラフ坐位収縮期及び拡張期血圧共に、有意に優れた降圧効果を示した（Ｐ＜０．００１）。投与８週時における平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量を表１に示す。表１ロサルタンカリウム１００ｍｇで効果不十分な高血圧症患者を対象とした試験での平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量†（ｍｍＨｇ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインの血圧‡投与８週時の変化量†ロサルタンカリウム１００ｍｇ（Ｎ＝１７０）§収縮期１５５．０（１０．４）－５．４（１．０）拡張期９７．７（５．７）－３．６（０．６）ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇ（Ｎ＝１６６）§収縮期１５５．４（１１．０）－１４．５（１．０）拡張期９７．１（５．３）－８．７（０．６）†最小二乗平均値（標準誤差）、‡平均値（標準偏差）、§主要評価項目のＦＡＳ解析対象例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇが投与された患者で副作用が報告されたのは１６６例中１６例（９．６％）であり、主な副作用は血中尿酸増加４例（２．４％）、高尿酸血症、浮動性めまい、低血圧、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中ビリルビン増加各２例（１．２％）であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験及び長期投与試験ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇを８週間服用後に血圧コントロールが不十分であった日本人本態性高血圧症患者を対象に長期安全性を評価した第ＩＩＩ相試験の二重盲検期（８週間）において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇはロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇと比べて、投与８週時の平均トラフ坐位拡張期血圧では同程度の降圧効果を示し、投与８週時の平均トラフ坐位収縮期血圧では上乗せの降圧効果を示した。投与８週時における平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量を表２に示す。表２ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇで効果不十分な高血圧症患者を対象とした試験での平均トラフ坐位血圧のベースラインからの変化量†（ｍｍＨｇ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインの血圧‡投与８週時の変化量†ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ／１２．５ｍｇ（Ｎ＝１４４）§収縮期１５１．７（９．５）－６．２（１．０）拡張期９５．９（５．４）－５．３（０．７）ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇ（Ｎ＝１３４）§収縮期１５２．４（１１．２）－８．５（１．０）拡張期９５．１（４．５）－５．０（０．７）†最小二乗平均値（標準誤差）、‡平均値（標準偏差）、§ＦＡＳ解析対象例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇの降圧効果は、収縮期及び拡張期血圧共に５２週時においても持続した。二重盲検期（８週間）において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇが投与された患者で副作用が報告されたのは１３４例中７例（５．２％）であり、主な副作用は血中尿酸増加３例（２．２％）であった。延長期（５２週間）において、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド１００ｍｇ／１２．５ｍｇが投与された患者で副作用が報告されたのは２６５例中３２例（１２．１％）であり、主な副作用は血中尿酸増加７例（２．６％）、高尿酸血症４例（１．５％）、浮動性めまい、ＡＳＴ増加、ＢＮＰ増加各３例（１．１％）であった。