ゼローダ錠３００
| 一般名 | カペシタビン錠 |
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| YJコード | 4223005F1022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・３００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 135.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．手術不能又は再発乳癌。２）．結腸癌・直腸癌。３）．胃癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈手術不能又は再発乳癌〉本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈手術不能又は再発乳癌〉単剤投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法の増悪若しくは再発例に限る。５．３．〈手術不能又は再発乳癌〉併用療法に関して、初回化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
手術不能又は再発乳癌にはＡ法又はＢ法を使用し、ラパチニブトシル酸塩水和物と併用する場合にはＣ法を使用する。結腸・直腸癌における補助化学療法にはＢ法を使用し、オキサリプラチンと併用する場合にはＣ法を使用する。治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌には他の抗悪性腫瘍剤との併用でＣ法又はＥ法を使用する。直腸癌における補助化学療法で放射線照射と併用する場合にはＤ法を使用する。胃癌には白金製剤との併用でＣ法を使用する。Ａ法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後３０分以内に１日２回、２１日間連日経口投与し、その後７日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。１）．体表面積１．３１㎡未満：１回用量９００ｍｇ。２）．体表面積１．３１㎡以上１．６４㎡未満：１回用量１２００ｍｇ。３）．体表面積１．６４㎡以上：１回用量１５００ｍｇ。Ｂ法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後３０分以内に１日２回、１４日間連日経口投与し、その後７日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．体表面積１．３３㎡未満：１回用量１５００ｍｇ。２）．体表面積１．３３㎡以上１．５７㎡未満：１回用量１８００ｍｇ。３）．体表面積１．５７㎡以上１．８１㎡未満：１回用量２１００ｍｇ。４）．体表面積１．８１㎡以上：１回用量２４００ｍｇ。Ｃ法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後３０分以内に１日２回、１４日間連日経口投与し、その後７日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．体表面積１．３６㎡未満：１回用量１２００ｍｇ。２）．体表面積１．３６㎡以上１．６６㎡未満：１回用量１５００ｍｇ。３）．体表面積１．６６㎡以上１．９６㎡未満：１回用量１８００ｍｇ。４）．体表面積１．９６㎡以上：１回用量２１００ｍｇ。Ｄ法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後３０分以内に１日２回、５日間連日経口投与し、その後２日間休薬する。これを繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．体表面積１．３１㎡未満：１回用量９００ｍｇ。２）．体表面積１．３１㎡以上１．６４㎡未満：１回用量１２００ｍｇ。３）．体表面積１．６４㎡以上：１回用量１５００ｍｇ。Ｅ法：体表面積にあわせて次の投与量を朝食後と夕食後３０分以内に１日２回、１４日間連日経口投与し、その後７日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．体表面積１．３１㎡未満：１回用量９００ｍｇ。２）．体表面積１．３１㎡以上１．６９㎡未満：１回用量１２００ｍｇ。３）．体表面積１．６９㎡以上２．０７㎡未満：１回用量１５００ｍｇ。４）．体表面積２．０７㎡以上：１回用量１８００ｍｇ。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉各用法の開始用量（１回用量）は次の体表面積あたりの用量から算出している。・Ａ法：８２５ｍｇ／㎡。・Ｂ法：１２５０ｍｇ／㎡。・Ｃ法：１０００ｍｇ／㎡。・Ｄ法：８２５ｍｇ／㎡。・Ｅ法：８００ｍｇ／㎡。７．２．〈効能共通〉休薬・減量について７．２．１．Ｂ法及びＣ法において副作用が発現した場合には、次の規定を参考にして休薬・減量を行うこと。なお、胃癌における術後補助化学療法においてＧｒａｄｅ２の非血液毒性が発現した場合には、次のＧｒａｄｅ３の休薬・減量規定を参考にして休薬・減量を考慮すること。［休薬・減量の規定］１）．Ｂ法及びＣ法においてＮＣＩによる毒性のＧｒａｄｅ判定＊Ｇｒａｄｅ１：治療期間中の処置は休薬・減量不要、治療再開時の投与量は減量不要。２）．ＮＣＩによる毒性のＧｒａｄｅ判定＊Ｇｒａｄｅ２：①．Ｂ法及びＣ法においてＧｒａｄｅ２＜初回発現＞；治療期間中の処置はＧｒａｄｅ０－１に軽快するまで休薬、治療再開時の投与量は減量不要。②．Ｂ法及びＣ法においてＧｒａｄｅ２＜２回目発現＞；治療期間中の処置はＧｒａｄｅ０－１に軽快するまで休薬、治療再開時の投与量は減量段階１。③．Ｂ法及びＣ法においてＧｒａｄｅ２＜３回目発現＞；治療期間中の処置はＧｒａｄｅ０－１に軽快するまで休薬、治療再開時の投与量は減量段階２。④．Ｂ法及びＣ法においてＧｒａｄｅ２＜４回目発現＞；治療期間中の処置は投与中止・再投与不可。３）．ＮＣＩによる毒性のＧｒａｄｅ判定＊Ｇｒａｄｅ３：①．Ｂ法及びＣ法においてＧｒａｄｅ３＜初回発現＞；治療期間中の処置はＧｒａｄｅ０－１に軽快するまで休薬、治療再開時の投与量は減量段階１。②．Ｂ法及びＣ法においてＧｒａｄｅ３＜２回目発現＞；治療期間中の処置はＧｒａｄｅ０－１に軽快するまで休薬、治療再開時の投与量は減量段階２。③．Ｂ法及びＣ法においてＧｒａｄｅ３＜３回目発現＞；治療期間中の処置は投与中止・再投与不可。４）．Ｂ法及びＣ法においてＮＣＩによる毒性のＧｒａｄｅ判定＊Ｇｒａｄｅ４＜初回発現＞：治療期間中の処置は投与中止・再投与不可、あるいは治療継続が患者にとって望ましいと判定された場合は、Ｇｒａｄｅ０－１に軽快するまで投与中断、治療再開時の投与量は減量段階２。前記の休薬・減量の規定に応じて減量を行う際、次の用量を参考にすること。・１２５０ｍｇ／㎡相当量で投与を開始した場合の減量時の投与量１）．減量段階１：①．体表面積１．１３㎡未満：１回用量９００ｍｇ。②．体表面積１．１３㎡以上１．４５㎡未満：１回用量１２００ｍｇ。③．体表面積１．４５㎡以上１．７７㎡未満：１回用量１５００ｍｇ。④．体表面積１．７７㎡以上：１回用量１８００ｍｇ。２）．減量段階２：①．体表面積１．２１㎡未満：１回用量６００ｍｇ。②．体表面積１．２１㎡以上１．６９㎡未満：１回用量９００ｍｇ。③．体表面積１．６９㎡以上：１回用量１２００ｍｇ。・１０００ｍｇ／㎡相当量で投与を開始した場合の減量時の投与量１）．減量段階１：①．体表面積１．４１㎡未満：１回用量９００ｍｇ。②．体表面積１．４１㎡以上１．８１㎡未満：１回用量１２００ｍｇ。③．体表面積１．８１㎡以上：１回用量１５００ｍｇ。２）．減量段階２：①．体表面積１．５１㎡未満：１回用量６００ｍｇ。②．体表面積１．５１㎡以上２．１１㎡未満：１回用量９００ｍｇ。③．体表面積２．１１㎡以上：１回用量１２００ｍｇ。７．２．２．Ｂ法及びＣ法において、一旦減量した後に増量は行わないこと。＊：Ｂ法による国内臨床試験においてはＮＣＩ－ＣＴＣ（Ｖｅｒ．２．０）によりＧｒａｄｅを判定した。手足症候群は次の判定基準に従った。また、Ｃ法による国内臨床試験においては手足症候群も含めてＣＴＣＡＥｖ３．０又はＣＴＣＡＥｖ４．０３によりＧｒａｄｅを判定した。１）．Ｇｒａｄｅ１：臨床領域はしびれ、皮膚知覚過敏、ヒリヒリ・チクチク感、無痛性腫脹、無痛性紅斑；機能領域は日常生活に制限を受けることはない症状。２）．Ｇｒａｄｅ２：臨床領域は腫脹を伴う有痛性皮膚紅斑；機能領域は日常生活に制限を受ける症状。３）．Ｇｒａｄｅ３：臨床領域は湿性落屑、潰瘍、水疱、強い痛み；機能領域は日常生活を遂行できない症状。該当する症状のＧｒａｄｅが両基準（臨床領域、機能領域）で一致しない場合は、より適切と判断できるＧｒａｄｅを採用する。７．３．〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、患者の状態やがん化学療法歴に応じて選択すること〔１７．１．９－１７．１．１１参照〕。７．４．〈胃癌における術後補助化学療法〉本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の状態やがん化学療法歴に応じて選択すること〔１７．１．１２参照〕。７．５．〈結腸癌及び胃癌における術後補助化学療法〉投与期間が８コースを超えた場合の有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、本剤及び各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、併用を行わないこと〔２．２、８．１、１０．１参照〕。１．３．本剤とワルファリンカリウムとの併用により、血液凝固能検査値異常、出血が発現し死亡に至った例も報告されており、これらの副作用は、本剤とワルファリンカリウムの併用開始数日後から本剤投与中止後１ヶ月以内の期間に発現しているので、併用する場合には血液凝固能検査を定期的に行い、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１０．２、１６．７．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分又はフルオロウラシルに対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後７日以内の患者〔１．２、８．１、１０．１参照〕。２．３．重篤な腎障害のある患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。２．４．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後、本剤の投与を行う場合は、少なくとも７日以上の間隔をあけること〔１．２、２．２、１０．１参照〕。８．２．本剤投与中は定期的（特に投与初期は頻回）に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２、９．２．２、１１．１．４－１１．１．６、１１．１．１３参照〕。８．３．感染症の発現又は感染症悪化・出血傾向の発現又は出血傾向悪化に十分注意すること。８．４．治癒切除不能な進行・再発の胃癌、直腸癌における補助化学療法に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．冠動脈疾患の既往歴のある患者：心障害があらわれるおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．２．骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔８．２、１１．１．６参照〕。９．１．３．消化管潰瘍又は消化管出血のある患者：症状が悪化するおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎障害のある患者：投与しないこと〔２．３、９．２．２参照〕。９．２．２．腎障害＜重篤な腎障害を除く＞のある患者：副作用が重症化又は発現率が上昇するおそれがある〔８．２、９．２．１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者。（生殖能を有する者）９．４．１．生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。９．４．２．妊娠可能な女性患者：妊娠可能な女性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．３．パートナーが妊娠する可能性のある男性患者：パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で胚致死作用及び催奇形作用が報告されており、マウスにおいて、早期胚死亡、脳室拡張、骨格変異増加、化骨遅延（１９８ｍｇ／ｋｇ／日以上反復投与）、サルにおいて、流産、胚死亡（９０ｍｇ／ｋｇ／日以上反復投与）が報告されている）〔２．４、９．４．２参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（マウス）において、乳汁への移行（１９８ｍｇ／ｋｇ単回投与）が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多く、特に８０歳以上の高齢者において、重症下痢、嘔気、嘔吐等の発現率が上昇したとの報告がある）。（相互作用）本剤が肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｃ９）の酵素蛋白合成系に影響し、酵素活性が低下する可能性があるので、ＣＹＰ２Ｃ９で代謝を受ける薬剤と併用する場合に併用薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。１０．１．併用禁忌：テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤＜ティーエスワン＞〔１．２、２．２、８．１参照〕［早期に重篤な血液障害や下痢・口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後７日以内は本剤を投与しないこと（ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する）］。１０．２．併用注意：１）．ワルファリンカリウム〔１．３、１６．７．１参照〕［併用開始数日後から本剤投与中止後１ヶ月以内の期間に血液凝固能検査値異常、出血の発現が報告されているので、定期的に血液凝固能検査（プロトロンビン時間、ＩＮＲ等）を行い、必要に応じて適切な処置を行うこと（本剤が肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｃ９）の酵素蛋白合成系に影響し、酵素活性が低下している可能性が考えられている）］。２）．フェニトイン［フェニトインの血中濃度が上昇したとの報告があるので、フェニトインの血中濃度の変化に注意すること（本剤が肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｃ９）の酵素蛋白合成系に影響し、酵素活性が低下している可能性が考えられている）］。３）．トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤［副作用が増強するおそれがある（フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤の代謝に影響を及ぼす可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損（ＤＰＤ欠損）等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報本剤の代謝物である５－ＦＵについて、酵母を用いた検討において、遺伝子突然変異誘発作用を示すことが報告されている〔９．４．３参照〕。（取扱い上の注意）アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．脱水症状（頻度不明＊）：激しい下痢（初期症状：腹痛、頻回の軟便等）があらわれ脱水症状まで至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し補液、電解質投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．２．手足症候群（Ｈａｎｄ－ｆｏｏｔｓｙｎｄｒｏｍｅ）（頻度不明＊）：手掌湿性落屑及び足底湿性落屑、手掌皮膚潰瘍及び足底皮膚潰瘍、手掌水疱及び足底水疱、手掌疼痛及び足底疼痛、手掌知覚不全及び足底知覚不全、手掌有痛性紅斑及び足底有痛性紅斑、手掌腫脹及び足底腫脹等の手足症候群があらわれることがある。１１．１．３．心障害（頻度不明＊）：心筋梗塞、狭心症、律動異常、心停止、心不全、突然死、心電図異常（心房性不整脈、心房細動、心室性期外収縮等）等の心障害があらわれることがある〔９．１．１参照〕。１１．１．４．肝障害、黄疸（頻度不明＊）：肝機能検査値異常、黄疸を伴う肝障害があらわれ、肝不全に至った症例も報告されている。なお、肝機能検査値異常を伴わない黄疸があらわれることが報告されている〔８．２参照〕。１１．１．５．腎障害（頻度不明）：腎機能検査値異常を伴う腎障害があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．６．骨髄抑制（頻度不明＊）：汎血球減少、顆粒球減少等の骨髄抑制が、また、骨髄抑制の持続により易感染症、敗血症等があらわれることがある〔８．２、９．１．２参照〕。１１．１．７．口内炎（頻度不明＊）：口内炎（粘膜炎、粘膜潰瘍、口腔内潰瘍等）があらわれることがあるので、有痛性紅斑、口内潰瘍、舌潰瘍等が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。１１．１．８．間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部Ｘ線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど適切な処置を行うこと。１１．１．９．重篤な腸炎（頻度不明）：出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、激しい腹痛・激しい下痢・激しい血便等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１０．重篤な精神神経系障害（白質脳症等）（頻度不明）：歩行障害、麻痺、錐体外路症状、失調、協調運動障害、平衡障害、構音障害、意識障害、嗜眠、錯乱、健忘、指南力低下、知覚障害、尿失禁等があらわれることがある。また、このような症状が白質脳症等の初期症状としてあらわれることがある。１１．１．１１．血栓塞栓症（頻度不明）：深部静脈血栓症、脳梗塞、肺塞栓症等があらわれることがある。１１．１．１２．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．１３．溶血性貧血（頻度不明）〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１１．２．１．単剤療法における報告１）．〈単剤療法〉精神神経系：（１０％未満※）味覚異常、頭痛、浮動性めまい、（頻度不明＊）不眠症、うつ病、錯感覚。２）．〈単剤療法〉消化器：（１０％以上※）悪心（３３．２％）、食欲不振（３０．５％）、嘔吐、（１０％未満※）便秘、腹痛、上腹部痛、口唇炎、（頻度不明＊）消化不良、鼓腸、食道炎、十二指腸炎、胃腸出血、胃炎、口内乾燥、軟便、口渇、胃不快感。３）．〈単剤療法〉循環器：（頻度不明＊）胸痛、下肢浮腫、心筋症、心筋虚血、頻脈。４）．〈単剤療法〉呼吸器：（１０％未満※）咳嗽、（頻度不明＊）呼吸困難。５）．〈単剤療法〉血液：（１０％以上※）赤血球数減少（２６．２％）、白血球数減少（２４．８％）、リンパ球数減少（２１．５％）、ヘモグロビン減少、（１０％未満※）ヘマトクリット減少、血小板数減少、単球数増加、プロトロンビン時間延長、好中球数減少、（頻度不明＊）貧血。６）．〈単剤療法〉皮膚：（１０％以上※）皮膚色素沈着障害、（１０％未満※）発疹、脱毛症、（頻度不明＊）爪異常（爪甲離床症、脆弱爪、爪変色、爪ジストロフィー等）、紅斑性皮疹、皮膚亀裂、光線過敏、放射線照射リコール症候群、皮膚乾燥、剥脱性皮膚炎、皮膚落屑、皮膚そう痒症、皮膚炎。７）．〈単剤療法〉眼：（頻度不明＊）眼障害（結膜炎、角膜炎、眼刺激等）、流涙増加。８）．〈単剤療法〉肝臓・腎臓：（１０％以上※）血中ビリルビン増加（２４．２％）、ＡＳＴ増加、ＬＤＨ増加、ＡＬＴ増加、Ａｌ－Ｐ増加、（１０％未満※）尿沈渣陽性、蛋白尿、ＢＵＮ増加、尿中ブドウ糖陽性、（頻度不明＊）肝機能異常、血中クレアチニン増加。９）．〈単剤療法〉その他：（１０％以上※）倦怠感、体重減少、発熱、血中ブドウ糖増加、（１０％未満※）鼻咽頭炎、体重増加、疲労、背部痛、血中アルブミン減少、関節痛、血圧上昇、（頻度不明＊）無力症、脱力、四肢痛、電解質異常、胸痛、筋痛、高トリグリセリド血症。１１．２．２．他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時における報告１）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉精神神経系：（１０％以上※※）神経毒性（末梢性感覚ニューロパシー、末梢性運動ニューロパシー等）（９３．９％）、味覚異常（３２．３％）、神経痛、（１０％未満※※）浮動性めまい、頭痛、不眠症、（頻度不明＊）錯感覚、異常感覚、感覚鈍麻。２）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉消化器：（１０％以上※※）悪心（８２．９％）、食欲不振（７５．０％）、嘔吐（４０．９％）、便秘、腹痛、（１０％未満※※）口唇炎、胃不快感、下腹部痛、歯周病、歯痛、歯肉出血、上腹部痛、齲歯、歯肉炎、（頻度不明＊）消化不良、口内乾燥。３）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉呼吸器：（１０％以上※※）鼻出血、（１０％未満※※）鼻漏、発声障害、鼻粘膜障害、咽喉痛、しゃっくり、（頻度不明＊）呼吸困難。４）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉血液：（１０％以上※※）好中球数減少（６６．５％）、血小板数減少（３５．４％）、白血球数減少、（１０％未満※※）ヘモグロビン減少、貧血、リンパ球数減少、（頻度不明＊）発熱性好中球減少症。５）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉皮膚：（１０％以上※※）皮膚色素沈着障害（３５．４％）、発疹、（１０％未満※※）爪障害、脱毛症、爪囲炎、蕁麻疹、皮膚乾燥、皮膚そう痒症。６）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉眼：（１０％未満※※）流涙増加、霧視。７）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉肝臓・腎臓：（１０％以上※※）蛋白尿、ＡＳＴ増加、肝機能異常、（１０％未満※※）血尿、ＡＬＴ増加、血中ビリルビン増加、Ａｌ－Ｐ増加、γ－ＧＴＰ増加、血中アルブミン減少。８）．〈他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時〉その他：（１０％以上※※）疲労（５７．９％）、注射部位反応（注射部位疼痛、注射部位血管炎、注射部位紅斑、注射部位腫脹等）（４０．９％）、過敏症、倦怠感、体重減少、（１０％未満※※）背部痛、胸部不快感、潮紅、膀胱炎、高血圧、発熱、上気道感染（鼻咽頭炎等）、四肢痛、浮腫、関節痛、筋骨格痛、起立性低血圧、血中リン減少、ＣＲＰ増加、頻脈、（頻度不明＊）無力症、温度変化不耐症、低カリウム血症、顎痛、低ナトリウム血症、悪寒、粘膜炎症、口腔カンジダ症、疼痛、高トリグリセリド血症。＊：国内外の臨床試験及び自発報告で報告され、頻度を算出できない副作用。※：Ａ法若しくはＢ法で実施した国内臨床試験（固形癌に対する国内第１相臨床試験［ＪＯ１４８６５試験］、進行・再発乳癌に対する国内第２相臨床試験［ＪＯ１５１５１試験、ＪＯ１５１５４試験、ＪＯ１５１５５試験、ＪＯ１６５２６試験］、進行・再発胃癌に対する国内第２相臨床試験［ＪＯ１５１５２試験］、進行・再発結腸・直腸癌に対する国内第２相臨床試験［ＪＯ１５１５３試験］、進行・転移性結腸・直腸癌に対する国内第２相臨床試験［ＪＯ１５９５１試験］）の集計。※※：Ｃ法で実施した国内臨床試験（進行・転移性結腸・直腸癌に対する国内第１／２相臨床試験［ＪＯ１９３８０試験］、Ｓｔａｇｅ２及び３の胃癌の治癒切除施行後の患者に対する国内第２相臨床試験［ＭＯ２８２２３試験］）の集計。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本薬は消化管より未変化体のまま吸収され、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより５’‐ＤＦＣＲに代謝される。次に主として肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼにより５’‐ＤＦＵＲに変換される。更に、腫瘍組織に高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼにより活性体である５‐ＦＵに変換され抗腫瘍効果を発揮する。５‐ＦＵはＦｄＵＭＰに代謝され、チミジル酸合成酵素及び５，１０‐メチレンテトラヒドロ葉酸と不活性複合体を形成する。その結果チミジル酸合成を抑制することにより、ＤＮＡ合成を阻害する。また、５‐ＦＵはＦＵＴＰに代謝され、ＵＴＰの代わりにＲＮＡに取り込まれてＦ‐ＲＮＡを生成し、リボソームＲＮＡ及びメッセンジャーＲＮＡの機能を障害すると考えられている。１８．２抗腫瘍効果可移植性ヒト乳癌（ＺＲ‐７５‐１、ＭＣＦ‐７、ＭＡＸＦ４０１、ＭＸ‐１）、ヒト結腸癌（ＣＸＦ２８０、ＨＣＴ１１６、ＬｏＶｏ、ＣＯＬＯ２０５）及びヒト胃癌（ＭＫＮ２８、ＭＫＮ４５、ＧＸＦ９７）担癌ヌードマウスに対して抗腫瘍効果が認められた。また、他の抗悪性腫瘍剤との併用により、抗腫瘍効果の増強が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈手術不能又は再発乳癌〉１７．１．１国内前期第ＩＩ相臨床試験前治療１レジメンまでの進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（８２５ｍｇ／ｍ２１日２回、２１日間投与・７日間休薬）。有効性解析対象例２２例に対する奏効率は４５．５％（１０／２２）であった。副作用は１９／２３例（８２．６％）に発現した。主な副作用は、総ビリルビン上昇１０例（４３．５％）、赤血球減少１０例（４３．５％）、皮膚色素沈着７例（３０．４％）、ＬＤＨ上昇７例（３０．４％）、白血球減少７例（３０．４％）等であった。１７．１．２国内後期第ＩＩ相臨床試験前治療１レジメンまでの進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（８２５ｍｇ／ｍ２１日２回、２１日間投与・７日間休薬）。有効性解析対象例４６例に対する奏効率は２８．３％（１３／４６）であった。副作用は５０／５０例（１００．０％）に発現した。主な副作用は、手足症候群３３例（６６．０％）、赤血球減少２６例（５２．０％）、白血球減少２５例（５０．０％）、リンパ球減少２５例（５０．０％）、顆粒球減少１９例（３８．０％）、ビリルビン値上昇１７例（３４．０％）等であった。１７．１．３国内後期第ＩＩ相臨床試験ドセタキセル無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（８２５ｍｇ／ｍ２１日２回、２１日間投与・７日間休薬）。有効性解析対象例５５例に対する奏効率は２０．０％（１１／５５）であった。副作用は５８／６０例（９６．７％）に発現した。主な副作用は、手足症候群３６例（６０．０％）、ＡＳＴ上昇２９例（４８．３％）、リンパ球減少２６例（４３．３％）、ＬＤＨ上昇２６例（４３．３％）、赤血球減少２５例（４１．７％）、食欲不振２４例（４０．０％）、悪心２２例（３６．７％）、Ａｌ‐Ｐ上昇１８例（３０．０％）、白血球減少１８例（３０．０％）、ビリルビン値上昇１８例（３０．０％）、顆粒球減少１８例（３０．０％）等であった。１７．１．４国内第ＩＩ相臨床試験タキサン系薬剤（パクリタキセル又はドセタキセル）無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（１，２５０ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。有効性解析対象例３２例に対する奏効率は２１．９％（７／３２）であった。副作用は３５／３５例（１００．０％）に発現した。主な副作用は、手足症候群２９例（８２．９％）、悪心１９例（５４．３％）、食欲不振１８例（５１．４％）、口内炎１６例（４５．７％）、下痢１４例（４０．０％）、嘔吐１１例（３１．４％）等であった。１７．１．５海外第ＩＩ相臨床試験パクリタキセル無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（１，２５０ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。有効性解析対象例１３５例に対する奏効率は２０．０％（２７／１３５）であった。副作用は１５０／１６２例（９２．６％）に発現した。主な副作用は、手足症候群９１例（５６．２％）、下痢８８例（５４．３％）、悪心８４例（５１．９％）、嘔吐６０例（３７．０％）、疲労５９例（３６．４％）等であった。１７．１．６海外第ＩＩ相臨床試験パクリタキセル又はドセタキセル無効の進行・再発乳癌患者に本剤を投与する試験を実施した（１，２５０ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。有効性解析対象例６９例に対する奏効率は２４．６％（１７／６９）であった。副作用は６６／７４例（８９．２％）に発現した。主な副作用は、手足症候群４６例（６２．２％）、下痢４３例（５８．１％）、悪心４１例（５５．４％）、嘔吐２７例（３６．５％）、口内炎２５例（３３．８％）等であった。〈結腸癌における術後補助化学療法〉１７．１．７海外第ＩＩＩ相臨床試験外科的切除が実施されたＤｕｋｅｓＣの結腸癌患者（１，９８７例）を対象に、フルオロウラシル・ホリナート療法（５‐ＦＵ／ＬＶ療法、Ｍａｙｏレジメン注１））又は本剤を単独投与する試験を実施した（本剤：１，２５０ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。その結果、無病生存期間、無再発生存期間、全生存期間において、本剤の５‐ＦＵ／ＬＶ療法に対する非劣性が確認された。注１）本試験における５‐ＦＵ／ＬＶ療法は国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法及びレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法の用法・用量とは異なる。無病生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線カットオフ日：２００７年６月４日＜＜図省略＞＞全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線カットオフ日：２００７年６月４日＜＜図省略＞＞副作用は本剤群では８６８／９９５例（８７．２％）に発現した。主な副作用は、手足症候群５９４例（５９．７％）、下痢４５８例（４６．０％）、悪心３２６例（３２．８％）等であった（カットオフ日：２００４年４月１日）。１７．１．８海外第ＩＩＩ相臨床試験外科的切除が実施されたＤｕｋｅｓＣの結腸癌患者（１，８８６例）を対象に、フルオロウラシル・ホリナート療法（５‐ＦＵ／ＬＶ療法、Ｍａｙｏレジメン注１）又はＲｏｓｗｅｌｌＰａｒｋレジメン）又はＸＥＬＯＸ療法（本剤とオキサリプラチン併用）を行う試験を実施した（本剤：１，０００ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。その結果、無病生存期間においてＸＥＬＯＸ療法の５‐ＦＵ／ＬＶ療法に対する優越性が確認された。無病生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線カットオフ日：２００９年４月３０日＜＜図省略＞＞全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線カットオフ日：２００９年４月３０日＜＜図省略＞＞副作用はＸＥＬＯＸ療法では９２０／９３８例（９８．１％）に発現した。主な副作用は、悪心６１９例（６６．０％）、下痢５６６例（６０．３％）、嘔吐４０５例（４３．２％）、錯感覚３３８例（３６．０％）、疲労３２４例（３４．５％）、末梢性ニューロパチー２７８例（２９．６％）、手足症候群２７８例（２９．６％）等であった（カットオフ日：２００９年４月３０日）。〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１７．１．９国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験進行・転移性結腸・直腸癌患者を対象にＸＥＬＯＸ療法（本剤とオキサリプラチン併用）、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法（ＸＥＬＯＸ療法とベバシズマブ併用）を行う試験を実施した（本剤：１，０００ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。進行・転移性結腸・直腸癌患者に対するＸＥＬＯＸ療法の奏効率は６６．７％（４／６）であり、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法の奏効率は７１．９％（４１／５７）であった。また、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は３３６．０日（９５％信頼区間：２９３－３８０日）であった。副作用はＸＥＬＯＸ療法では６／６例（１００．０％）、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法では５８／５８例（１００．０％）に発現した。主な副作用は、ＸＥＬＯＸ療法では悪心６例（１００．０％）、末梢性感覚ニューロパシー６例（１００．０％）、食欲不振５例（８３．３％）、下痢４例（６６．７％）、手足症候群４例（６６．７％）、疲労４例（６６．７％）、発疹３例（５０．０％）、好中球数減少３例（５０．０％）、しゃっくり３例（５０．０％）等であり、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法では末梢性感覚ニューロパシー５４例（９３．１％）、食欲不振５０例（８６．２％）、疲労４８例（８２．８％）、手足症候群４４例（７５．９％）、悪心４３例（７４．１％）、色素沈着障害３４例（５８．６％）、下痢３２例（５５．２％）、口内炎３１例（５３．４％）、好中球数減少２９例（５０．０％）等であった。［７．３参照］１７．１．１０海外第ＩＩＩ相臨床試験転移性結腸・直腸癌患者２，０３５例を対象に、オキサリプラチン・フルオロウラシル・ホリナート療法（ＦＯＬＦＯＸ４療法）、ＦＯＬＦＯＸ４療法＋プラセボ（Ｐ）、ＦＯＬＦＯＸ４＋ベバシズマブ（ＢＶ）療法、ＸＥＬＯＸ療法、ＸＥＬＯＸ療法＋Ｐ、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法を行う試験を実施した（本剤：１，０００ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。無増悪生存期間（ＰＦＳ）を主要評価項目、全生存期間（ＯＳ）を副次的評価項目とした。その結果、ＦＯＬＦＯＸ４療法に対するＸＥＬＯＸ療法の非劣性が主要解析及び副次的解析で認められた。ＦＯＬＦＯＸ４療法に対するＸＥＬＯＸ療法の非劣性解析結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要解析評価項目注２）ＦＯＬＦＯＸ４／ＦＯＬＦＯＸ４＋Ｐ／ＦＯＬＦＯＸ４＋ＢＶ（Ｎ＝９３７）ＸＥＬＯＸ／ＸＥＬＯＸ＋Ｐ／ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ（Ｎ＝９６７）ハザード比（９７．５％ＣＩ）中央値（日）中央値（日）ＰＦＳ２５９．０２４１．０１．０５（０．９４；１．１８）ＯＳ５９４．０注３）６００．０１．００（０．８８；１．１３）副次的解析評価項目注２）ＦＯＬＦＯＸ４／ＦＯＬＦＯＸ４＋Ｐ（Ｎ＝６２０）ＸＥＬＯＸ／ＸＥＬＯＸ＋Ｐ（Ｎ＝６３０）ハザード比（９７．５％ＣＩ）中央値（日）中央値（日）ＰＦＳ２４１．０２２０．０１．０６（０．９２；１．２２）ＯＳ５６５．０注４）５７２．０１．０１（０．８７；１．１７）注２）ＰＦＳカットオフ日：２００６年１月３１日、ＯＳカットオフ日：２００７年１月３１日注３）解析対象集団の例数は９３９例注４）解析対象集団の例数は６２２例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、化学療法（ＦＯＬＦＯＸ４＋Ｐ／ＸＥＬＯＸ＋Ｐ）に対する化学療法＋ＢＶ療法の優越性が主要解析で認められ、ＸＥＬＯＸ療法に対するＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法の優越性が副次的解析で認められた。化学療法に対する化学療法＋ＢＶ療法及びＸＥＬＯＸ療法に対するＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法の優越性解析結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主要解析評価項目注２）ＦＯＬＦＯＸ４＋Ｐ／ＸＥＬＯＸ＋Ｐ（Ｎ＝７０１）ＦＯＬＦＯＸ４＋ＢＶ／ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ（Ｎ＝６９９）ハザード比Ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ）中央値（日）中央値（日）ＰＦＳ２４４．０２８５．００．８３Ｐ＝０．００２３ＯＳ６０６．０６４６．００．８９Ｐ＝０．０７６９副次的解析評価項目注２）ＸＥＬＯＸ＋Ｐ（Ｎ＝３５０）ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ（Ｎ＝３５０）ハザード比Ｐ値（ｌｏｇ‐ｒａｎｋｔｅｓｔ）中央値（日）中央値（日）ＰＦＳ２２５．０２８２．００．７７Ｐ＝０．００２６ＯＳ５８４．０６５０．００．８４Ｐ＝０．０６９８注２）ＰＦＳカットオフ日：２００６年１月３１日、ＯＳカットオフ日：２００７年１月３１日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用はＸＥＬＯＸ療法（ＸＥＬＯＸ療法、ＸＥＬＯＸ療法＋Ｐ）では６４２／６５５例（９８．０％）、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法では３４９／３５３例（９８．９％）に発現した。主な副作用は、ＸＥＬＯＸ療法では下痢４１４例（６３．２％）、悪心３９５例（６０．３％）、嘔吐２６２例（４０．０％）、錯感覚２４０例（３６．６％）、疲労２３８例（３６．３％）、手足症候群１９８例（３０．２％）等であり、ＸＥＬＯＸ＋ＢＶ療法では悪心２２６例（６４．０％）、下痢２２０例（６２．３％）、嘔吐１５７例（４４．５％）、手足症候群１３９例（３９．４％）、錯感覚１３１例（３７．１％）、疲労１２７例（３６．０％）等であった（カットオフ日：２００６年１月３１日）。［７．３参照］１７．１．１１海外第ＩＩＩ相臨床試験イリノテカン・フルオロウラシル・ホリナート療法の治療歴がある転移性結腸・直腸癌患者６２７例を対象に、オキサリプラチン・フルオロウラシル・ホリナート療法（ＦＯＬＦＯＸ４療法）とＸＥＬＯＸ療法を比較する試験を実施した（本剤：１，０００ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。無増悪生存期間（ＰＦＳ）を主要評価項目、全生存期間（ＯＳ）を副次的評価項目とした。その結果、ＦＯＬＦＯＸ４療法に対するＸＥＬＯＸ療法の非劣性が認められた。ＦＯＬＦＯＸ４療法に対するＸＥＬＯＸ療法の非劣性解析結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目注５）ＦＯＬＦＯＸ４（Ｎ＝２５２）ＸＥＬＯＸ（Ｎ＝２５１）ハザード比（９５％ＣＩ）中央値（日）中央値（日）ＰＦＳ１６８．０１５４．０１．０３（０．８７；１．２４）ＯＳ４０２．０３９３．０注６）１．０５（０．８８；１．２７）注５）ＰＦＳカットオフ日：２００６年８月３１日、ＯＳカットオフ日：２００７年２月２８日注６）解析対象集団の例数は２５２例－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用はＸＥＬＯＸ療法では３０２／３１１例（９７．１％）に発現した。主な副作用は、悪心１８１例（５８．２％）、下痢１６９例（５４．３％）、嘔吐１３１例（４２．１％）、疲労１１３例（３６．３％）、錯感覚１０３例（３３．１％）等であった（カットオフ日：２００６年８月３１日）。［７．３参照］〈胃癌における術後補助化学療法〉１７．１．１２海外第ＩＩＩ相臨床試験外科的切除が実施されたＳｔａｇｅＩＩ／ＩＩＩの胃癌患者（１，０３５例）を対象に、経過観察とＸＥＬＯＸ療法（本剤とオキサリプラチン併用）を比較する試験を実施した（本剤：１，０００ｍｇ／ｍ２１日２回、１４日間投与・７日間休薬）。無病生存期間を主要評価項目、全生存期間を副次的評価項目とした。その結果、経過観察に対するＸＥＬＯＸ療法の優越性が認められた。無病生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線カットオフ日：２０１０年９月２４日＜＜図省略＞＞全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線カットオフ日：２０１２年１１月２２日＜＜図省略＞＞副作用はＸＥＬＯＸ療法では４８８／４９６例（９８．４％）に発現した。主な副作用は、悪心３２６例（６５．７％）、好中球減少症３００例（６０．５％）、食欲減退２９２例（５８．９％）、末梢性ニューロパチー２７６例（５５．６％）、下痢２３０例（４６．４％）、嘔吐１８９例（３８．１％）、疲労１５２例（３０．６％）等であった（カットオフ日：２０１０年９月２４日）。［７．４参照］