ペメトレキセド点滴静注液５００ｍｇ「トーワ」
| 一般名 | ペメトレキセドナトリウムヘミペンタ水和物注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4229401A2046 |
| 剤型・規格 | 液剤・５００ｍｇ２０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 40012.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
添付文書
効能・効果
１）．悪性胸膜中皮腫。２）．切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。３）．扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉術後補助療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈悪性胸膜中皮腫〉がん化学療法既治療例における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．３．〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉扁平上皮癌等の組織型ごとの結果及び化学療法既治療例での結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、患者の選択を行うこと〔１７．１．５参照〕。５．４．〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適宜患者の選択を行うこと〔１７．１．６参照〕。
用法・用量
〈悪性胸膜中皮腫〉シスプラチンとの併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、１日１回５００ｍｇ／㎡（体表面積）を１０分間かけて点滴静注し、少なくとも２０日間休薬する。これを１コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉通常、成人にはペメトレキセドとして、１日１回５００ｍｇ／㎡（体表面積）を１０分間かけて点滴静注し、少なくとも２０日間休薬する。これを１コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉ニボルマブ（遺伝子組換え）及び白金系抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、１日１回５００ｍｇ／㎡（体表面積）を１０分間かけて点滴静注し、少なくとも２０日間休薬する。これを１コースとし、３コースまで投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、次のように葉酸及びビタミンＢ１２を投与すること。・〈効能共通〉葉酸：本剤初回投与の７日以上前から葉酸として１日１回０．５ｍｇを連日経口投与し、なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日から２２日目まで可能な限り葉酸を投与する。・〈効能共通〉ビタミンＢ１２：本剤初回投与の少なくとも７日前に、ビタミンＢ１２として１回１ｍｇを筋肉内投与し、その後、本剤投与期間中及び投与中止後２２日目まで９週ごと（３コースごと）に１回投与する〔１．２参照〕。７．２．〈効能共通〉欧米の添付文書中には、次の減量基準の記載がある。減量に関する推奨事項－次回コース開始時の用量調節は、前回投与コースでの最低血球数又は最大非血液毒性に基づき決定し、回復に十分時間をかけるため投与延期してもよく、回復時はガイドラインに従い再投与を行う（これらは本剤を単剤又はシスプラチンとの併用で使用の際いずれにも適用する）。１）．〈効能共通〉［本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節－血液毒性］①．〈効能共通〉最低好中球数＜５００／ｍｍ３及び最低血小板数≧５００００／ｍｍ３：本剤及びシスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の７５％［欧米の添付文書中の記載］。②．〈効能共通〉最低好中球数に関わらず最低血小板数＜５００００／ｍｍ３：本剤及びシスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の７５％［欧米の添付文書中の記載］。③．〈効能共通〉最低好中球数に関わらず出血を伴う最低血小板数＜５００００／ｍｍ３：本剤及びシスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の５０％［欧米の添付文書中の記載］。患者にグレード３以上の非血液毒性が発現した場合には、投与開始前の値以下に回復するまで本剤の投与を控え、投与再開は［本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節－非血液毒性（米国国立癌研究所共通毒性規準（ＣＴＣ）、神経毒性を除く）］のガイドラインに従うこと。２）．〈効能共通〉［本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節－非血液毒性（米国国立癌研究所共通毒性規準（ＣＴＣ）、神経毒性を除く）］①．〈効能共通〉粘膜炎・神経毒性を除くグレード３の非血液毒性又は粘膜炎・神経毒性を除くグレード４の非血液毒性：本剤の用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の７５％、シスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の７５％［欧米の添付文書中の記載］。②．〈効能共通〉入院を要する下痢＜グレードは問わない＞又はグレード３の下痢若しくはグレード４の下痢：本剤の用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の７５％、シスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の７５％［欧米の添付文書中の記載］。③．〈効能共通〉グレード３の粘膜炎又はグレード４の粘膜炎：本剤の用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の５０％、シスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の１００％［欧米の添付文書中の記載］。神経毒性の発現時に推奨される本剤とシスプラチンの用量調節を次に示す。グレード３の神経毒性又はグレード４の神経毒性が認められた場合には投与を中止［欧米の添付文書中の記載］すること。３）．〈効能共通〉［本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節－神経毒性］①．〈効能共通〉神経毒性＜ＣＴＣグレード０～１＞：本剤の用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の１００％、シスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の１００％［欧米の添付文書中の記載］。②．〈効能共通〉神経毒性＜ＣＴＣグレード２＞：本剤の用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の１００％、シスプラチンの用量（ｍｇ／㎡）は、前回の用量の５０％［欧米の添付文書中の記載］。２回の減量後にグレード３の血液毒性若しくはグレード４の血液毒性あるいはグレード３の非血液毒性若しくはグレード４の非血液毒性が認められた場合又はグレード３の神経毒性若しくはグレード４の神経毒性が観察された場合は直ちに本剤の投与を中止［欧米の添付文書中の記載］すること。７．３．〈悪性胸膜中皮腫〉シスプラチン以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。なお、シスプラチンは本剤投与３０分後に７５ｍｇ／㎡（体表面積）を投与し、投与に際しては、シスプラチンの電子添文に従い腎毒性軽減のための処置等を行うこと。７．４．〈悪性胸膜中皮腫〉本剤を単剤で使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を含むがん化学療法に際しては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、必ず葉酸及びビタミンＢ１２の投与のもとに本剤を投与すること〔７．１参照〕。１．３．重度腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、重度の腎機能障害患者には本剤を投与しないことが望ましい〔９．２腎機能障害患者の項参照〕。１．４．多量の胸水又は多量の腹水が認められる患者では、体腔液の排出を検討すること（他の葉酸代謝拮抗剤で、胸水又は腹水等の体腔液の貯留が認められる患者に投与した場合、副作用の増強が報告されている）〔９．１．３参照〕。１．５．本剤の投与により、間質性肺炎があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては、胸部Ｘ線検査等を行うなど観察を十分に行い、間質性肺炎が疑われた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．高度骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪し、致命的となることがある］。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．発疹が高頻度に起こるので、発疹の発現及び重症化を軽減するため、副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮すること〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。８．２．骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、投与に際しては臨床症状を十分に観察し、頻回に臨床検査（血液学的検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行い、また、本剤の投与にあたっては、Ｇ－ＣＳＦ製剤の適切な使用に関しても考慮すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．間質性肺炎等の重篤な肺毒性が起こることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部Ｘ線検査を行い、また、必要に応じて胸部ＣＴ検査、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１．５、９．１．２、１１．１．３参照〕。８．４．重度腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、本剤投与前に患者の腎機能を確認すること〔９．２．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄抑制のある患者〔８．２参照〕。９．１．２．間質性肺炎、肺線維症、又はこれらの疾患の既往歴のある患者〔８．３参照〕。９．１．３．胸水又は腹水が認められる患者：多量の体腔液が認められる患者では、本剤投与前に体腔液の排出を検討すること（胸水、腹水等体腔液の本剤投与への影響は不明であるが、他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が報告されている）〔１．４参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：本剤は主として腎より排泄され、腎機能障害の程度に応じて本剤の血中濃度の増加が認められている（クレアチニンクリアランスが４５ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者は臨床試験では除外されている）〔１．３参照〕。９．２．１．重度腎機能障害患者〔８．４参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：臨床試験では除外されている。（生殖能を有する者）生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること（動物実験で雄性生殖器に対する影響（マウス：精子形成能低下あるいは精細管変性、イヌ：精細管上皮変性あるいは精細管上皮壊死）が報告されている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている）〔２．３参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（乳汁中への移行については不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．非ステロイド性抗炎症剤（イブプロフェン等）［本剤の血中濃度が増加し副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、頻回に臨床検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること（他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が知られており、本剤においてもクリアランスの低下が認められている）］。２）．腎毒性を有する薬剤又は腎排泄型薬剤（プロベネシド、ペニシリン等）［本剤の血中濃度が増加し副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、慎重に投与すること（他の葉酸代謝拮抗剤で腎排泄を競合的に阻害することが知られており、本剤のクリアランスを遅延させるおそれがある）］。３）．抗悪性腫瘍剤［骨髄機能抑制等の副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を十分に観察すること（ともに骨髄機能抑制作用を有する）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、主な症状は、骨髄抑制（好中球減少、血小板減少、貧血）、粘膜炎及び発疹であり、また、感染及び下痢があらわれることがある。１３．２．処置過量投与時、症状に応じた支持療法を行う他、ホリナートカルシウムによる処置を検討すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は直ちに石けんでよく洗浄し、粘膜に付着した場合は直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。１４．１．２．本剤の希釈には日局生理食塩液のみを使用すること。カルシウムを含有する溶液との混合により濁り又は沈殿が確認されているので、乳酸リンゲル液及びリンゲル液等との配合を避けること。また、他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注を行わないこと。１４．１．３．投与量に応じて必要量を抜き取り、日局生理食塩液に混和して１００ｍＬとして用いる。１４．２．薬剤投与時の注意必ず点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報遺伝毒性試験のうち、マウス小核試験において、小核試験陽性の結果が報告されている。（取扱い上の注意）２０．１．使用直前まで、ピロー包装を開封しないこと。また、開封後は速やかに使用すること。２０．２．ピロー包装内の酸素検知剤（ピンク色の錠剤）が変色している時は使用しないこと。（保管上の注意）室温保存（凍結を避けること）。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：白血球減少（７１．６％）、好中球減少（６４．４％）、ヘモグロビン減少（５４．２％）、リンパ球減少（５１．１％）、血小板減少（４６．２％）、貧血、発熱性好中球減少、汎血球減少症があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．２．感染症：敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれることがある。１１．１．３．間質性肺炎（３．６％）：肺毒性の発症あるいは肺毒性の急性増悪が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．４．ショック、アナフィラキシー：呼吸困難、喘鳴、血圧低下、発疹、発赤、そう痒感等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．５．重度下痢（１．３％）。１１．１．６．脱水（１．３％）：異常が認められた場合には、減量、休薬、補液、電解質投与等適切な処置を行うこと。１１．１．７．腎不全：クレアチニン上昇（７．１％）、腎不全、クレアチニンクリアランス低下があらわれることがある。１１．１．８．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）。１１．２．その他の副作用１）．内分泌系：（５～２０％未満）血糖値上昇、（５％未満）尿糖陽性。２）．精神神経系：（５～２０％未満）頭痛、めまい、感覚神経障害、（５％未満）味覚異常、感覚鈍麻、不眠症、傾眠、運動神経障害。３）．眼：（５％未満）眼脂、流涙増加、眼球乾燥、結膜炎。４）．循環器：（５％未満）血圧上昇、心嚢液貯留、動悸、不整脈。５）．血管障害：（５～２０％未満）ほてり、（５％未満）潮紅。６）．呼吸器：（５％未満）しゃっくり、咳嗽、咽喉頭疼痛、鼻漏、呼吸困難、胸水、低酸素症。７）．消化器：（２０％以上）食欲不振、悪心、嘔吐、（５～２０％未満）便秘、下痢、口内炎・咽頭粘膜炎、消化不良、（５％未満）口唇炎、胃部不快感、腹痛、胃炎、食道炎、（頻度不明）大腸炎。８）．肝臓：（２０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、血中ＬＤＨ上昇、血中Ａｌ－Ｐ上昇、（５～２０％未満）ビリルビン上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（５％未満）尿中ウロビリン陽性。９）．皮膚：（２０％以上）発疹、（５～２０％未満）皮膚そう痒症、（５％未満）皮膚色素沈着、脱毛症、多形紅斑、蕁麻疹。１０）．腎臓：（５～２０％未満）アルブミン低下、電解質異常、尿潜血陽性、蛋白尿、総蛋白減少、ＢＵＮ上昇、（５％未満）総蛋白増加。１１）．その他：（２０％以上）倦怠感、発熱、ＣＲＰ上昇、（５～２０％未満）疲労、体重減少、熱感、白血球増多、好中球増多、血小板増多、浮腫、（５％未満）関節痛、感冒様症状、顔面浮腫、眼瞼浮腫、悪寒、鼻出血、肺炎、単球増多、胸痛、アレルギー反応／過敏症、（頻度不明）放射線照射リコール反応、溶血性貧血。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ペメトレキセドは、複数の葉酸代謝酵素を同時に阻害することによりＤＮＡ合成を阻害して抗腫瘍効果を発揮する。ペメトレキセドは細胞内に取り込まれた後にポリグルタミン酸化を受け、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）などを阻害する。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験ペメトレキセドはヒト中皮腫細胞に対して抗腫瘍活性を示し、更にシスプラチンとの併用で抗腫瘍効果の増強がみられた。また、各種ヒト由来非小細胞肺癌株（細気管支肺胞上皮癌、腺癌、大細胞肺癌、扁平上皮癌）に対しても腫瘍増殖抑制作用を示した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ試験ペメトレキセドは、皮下にヒト由来非小細胞肺癌（Ｈ２１２２腺癌）を移植した異所移植ヌードマウスの腫瘍増殖を有意に抑制した。また、同細胞株を左肺に移植した同所移植ヌードラットにおいて延命作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈悪性胸膜中皮腫〉１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験悪性胸膜中皮腫患者を対象に国内で実施した併用投与第Ｉ／ＩＩ相試験注１８）において、ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２及びシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２を投与された症例の奏効率は３６．８％（１９例中ＰＲ７例）であった。本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例２５例中１例に認められた。安全性評価対象２５例中に認められた主な有害事象は、悪心（９６．０％）、ヘモグロビン減少（９６．０％）、食欲不振（８８．０％）、赤血球減少（８８．０％）、好中球減少（８４．０％）、白血球減少（８０．０％）、嘔吐（７２．０％）、リンパ球減少（６８．０％）、血中尿素増加（６４．０％）、倦怠感（６０．０％）、体重減少（６０．０％）であった。［８．１参照］１７．１．２化学療法未治療患者を対象とした外国第ＩＩＩ相試験悪性胸膜中皮腫患者（化学療法未治療）を対象に米国ほか２０ヵ国で実施された第ＩＩＩ相試験注１８）における、ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２及びシスプラチン併用投与群７５ｍｇ／ｍ２及びシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２単独投与群（未承認）注１）の成績は、次表のとおりであった。なお、本試験は優越性を検証することを主要目的として実施した。表１）外国第ＩＩＩ相試験における悪性胸膜中皮腫患者に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群シスプラチン単独投与群注１）Ｎ注２）２２６２２２生存期間中央値（月）１２．１９．３ｐ値＝０．０２０注３）注１）シスプラチン単独投与群（未承認）：２１日を１コースとして第１日目に、シスプラチン７５ｍｇ／ｍ２を投与注２）薬剤を投与された症例（葉酸、ビタミンＢ１２の併用なし症例を含む）注３）ログランク検定（優越性に関する検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）シスプラチン単独投与群（未承認）：２１日を１コースとして第１日目に、シスプラチン７５ｍｇ／ｍ２を投与ペメトレキセドとシスプラチンの併用投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例２２６例中３例に認められ、いずれも葉酸及びビタミンＢ１２が併用投与されていない症例であった。［８．１参照］〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉１７．１．３化学療法既治療患者を対象とした国内第ＩＩ相試験非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）を対象に国内で実施した第ＩＩ相試験注１８）において、ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２を投与された症例の奏効率は１８．５％（１０８例中ＰＲ２０例）であった。ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２又は１，０００ｍｇ／ｍ２注４）投与）との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例２２６例中１例に認められた。［８．１参照］注４）本剤の承認された１回用量は、５００ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。１７．１．４化学療法未治療患者を対象とした外国第ＩＩＩ相試験非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）を対象に米国等で実施された第ＩＩＩ相試験注１８）における、ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２及びシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２併用投与群とゲムシタビン１，２５０ｍｇ／ｍ２及びシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２併用投与群の成績は、次表のとおりであった。なお、本試験は非劣性を検証することを主要目的として実施した。［８．１参照］表２）外国第ＩＩＩ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群注５）ゲムシタビン及びシスプラチン併用投与群注６）Ｎ注７）８６２８６３生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１０．３（９．８－１１．２）１０．３（９．６－１０．９）ハザード比（９５％信頼区間）０．９４（０．８４－１．０５）注８）注５）ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群：２１日を１コースとして第１日目に、ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２及びシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２を投与注６）ゲムシタビン及びシスプラチン併用投与群：２１日を１コースとして第１日目、８日目に、ゲムシタビン１，２５０ｍｇ／ｍ２及び第１日目にシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２を投与注７）すべての無作為割付された症例注８）共変量としてＥＣＯＧＰＳ、性、病期、病理学的診断方法を用い調整したハザード比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験における組織型別の部分集団解析の結果を次の表に示す。表３）外国第ＩＩＩ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）に対する組織型別の効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－組織型別部分集団生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）ハザード比注９）、注１０）（９５％信頼区間）ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群ゲムシタビン及びシスプラチン併用投与群扁平上皮癌（Ｎ＝４７３）９．４（８．４－１０．２）Ｎ＝２４４１０．８（９．５－１２．１）Ｎ＝２２９１．２３（１．００－１．５１）腺癌（Ｎ＝８４７）１２．６（１０．７－１３．６）Ｎ＝４３６１０．９（１０．２－１１．９）Ｎ＝４１１０．８４（０．７１－０．９９）大細胞癌（Ｎ＝１５３）１０．４（８．６－１４．１）Ｎ＝７６６．７（５．５－９．０）Ｎ＝７７０．６７（０．４８－０．９６）その他注１１）（Ｎ＝２５２）８．６（６．８－１０．２）Ｎ＝１０６９．２（８．１－１０．６）Ｎ＝１４６１．０８（０．８１－１．４５）注９）ハザード比が１を下回る場合はペメトレキセド及びシスプラチン群がゲムシタビン及びシスプラチン群に比較して生存期間が長いことを示す注１０）共変量としてＥＣＯＧＰＳ、性、病期、病理学的診断方法を用い調整したハザード比注１１）その他は、一次診断が扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌のいずれに分類されるのか明らかでなかった症例等を含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．５化学療法既治療患者を対象とした外国第ＩＩＩ相試験非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）を対象に米国ほか２３ヵ国で実施された第ＩＩＩ相試験注１８）における、ペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ２投与群及びドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２投与群注１２）の成績は、次表及び添付文書の図のとおりであった。なお、本試験は非劣性を検証することを主要目的として実施した。表４）外国第ＩＩＩ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ペメトレキセド投与群ドセタキセル投与群注１２）Ｎ注１３）２８３２８８生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）８．３（７．０－９．４）７．９（６．３－９．２）ハザード比（９５％信頼区間）０．９９（０．８２－１．２０）ｐ値＝０．２５１注１４）注１２）ドセタキセル投与群：２１日を１コースとして第１日目に、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を投与注１３）すべての無作為割付された症例注１４）ワルド検定（非劣性に関する検定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１２）ドセタキセル投与群：２１日を１コースとして第１日目に、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を投与図１）外国第ＩＩＩ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する生存率の推移Ａ群：ペメトレキセド投与群Ｄ群：ドセタキセル投与群＜＜図省略＞＞本試験における組織型別の部分集団解析の結果を次の表及び添付文書の図に示す。表５）外国第ＩＩＩ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する組織型別の効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－組織型別部分集団生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）ハザード比注１５）、注１６）（９５％信頼区間）ペメトレキセド投与群ドセタキセル投与群扁平上皮癌（Ｎ＝１７２）６．２（４．９－８．０）Ｎ＝７８７．４（５．６－９．５）Ｎ＝９４１．５６（１．０８－２．２６）腺癌（Ｎ＝３０１）９．０（７．６－９．６）Ｎ＝１５８９．２（７．５－１１．３）Ｎ＝１４３０．９２（０．６９－１．２２）大細胞癌（Ｎ＝４７）１２．８（５．８－１４．０）Ｎ＝１８４．５（２．３－９．１）Ｎ＝２９０．２７（０．１１－０．６３）その他注１７）（Ｎ＝５１）９．４（６．０－１０．１）Ｎ＝２９７．９（４．０－８．９）Ｎ＝２２０．５７（０．２７－１．２０）注１５）ハザード比が１を下回る場合はペメトレキセド投与群がドセタキセル投与群に比較して生存期間が長いことを示す注１６）共変量としてＥＣＯＧＰＳ、前化学療法からの期間、性、病期を用い調整したハザード比注１７）その他は、一次診断が扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌のいずれに分類されるのか明らかでなかった症例等を含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２）外国第ＩＩＩ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する組織型別生存率の推移Ａ群：ペメトレキセド投与群Ｄ群：ドセタキセル投与群＜＜図省略＞＞ペメトレキセド単独投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例２６５例中３例に認められた。安全性評価対象２６５例中に認められた主な副作用は、疲労（３４．０％）、悪心（３０．９％）、食欲不振（２１．９％）であった。［５．３、８．１参照］注１８）発疹の発現及び重症化を軽減するため、外国臨床試験では、ペメトレキセド投与の前日から投与の翌日までの３日間、デキサメタゾンを１回４ｍｇ、１日２回経口投与した。また、国内臨床試験では、発疹が発現した症例に限り、次回のペメトレキセド投与時から外国臨床試験の用法・用量を参考にデキサメタゾン等の副腎皮質ホルモン剤の投与を可能とした。［８．１参照］〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉１７．１．６国際共同第ＩＩＩ相試験臨床病期ＩＢ（腫瘍径が４ｃｍ以上）、ＩＩ又はＩＩＩＡの非小細胞肺癌の術前患者注１９）３５８例（日本人患者６８例を含む。ニボルマブ（遺伝子組換え）と白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法併用（Ｎ＋Ｃ併用）注２０）群１７９例、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法群１７９例）を対象に、化学療法を対照として、Ｎ＋Ｃ併用の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目の一つである無イベント生存期間（中央値［９５％信頼区間］）は、Ｎ＋Ｃ併用群で３１．５７［３０．１６～推定不能］ヵ月、化学療法群で２０．８０［１４．０３～２６．７１］ヵ月であり、Ｎ＋Ｃ併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．６３［９７．３８％信頼区間：０．４３～０．９１］、ｐ＝０．００５２［層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定］、２０２１年９月８日データカットオフ）。図３）国際共同第ＩＩＩ相試験における非小細胞肺癌の術前患者に対する無イベント生存率の推移＜＜図省略＞＞ニボルマブ（遺伝子組換え）、ペメトレキセド及びシスプラチン注２０）が併用投与された患者における安全性評価対象８３例中６１例（７３．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心３０例（３６．１％）、便秘２１例（２５．３％）、食欲減退１５例（１８．１％）、倦怠感１０例（１２．０％）、発疹１０例（１２．０％）、好中球減少症９例（１０．８％）、無力症９例（１０．８％）であった（２０２２年９月６日データカットオフ）。［５．４参照］注１９）臨床病期はＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）／ＵｎｉｏｎｆｏｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＣｏｎｔｒｏｌ（ＵＩＣＣ）病期分類（第７版）に基づく。ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性又はＡＬＫ融合遺伝子陽性であることが確認されている患者は対象外とされた。注２０）扁平上皮癌に対しては、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇ、ゲムシタビン１回１，０００若しくは１，２５０ｍｇ／ｍ２、シスプラチン１回７５ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で最大３サイクル点滴静注、又はニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇ、パクリタキセル１回１７５若しくは２００ｍｇ／ｍ２、カルボプラチン１回ＡＵＣ５若しくは６（ｍｇ／ｍＬ・ｍｉｎ）を３週間間隔で最大３サイクル点滴静注した。ゲムシタビンは各サイクル１日目及び８日目に点滴静注した。非扁平上皮癌に対しては、ニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇ、ペメトレキセド１回５００ｍｇ／ｍ２、シスプラチン１回７５ｍｇ／ｍ２を３週間間隔で最大３サイクル点滴静注、又はニボルマブ（遺伝子組換え）１回３６０ｍｇ、パクリタキセル１回１７５若しくは２００ｍｇ／ｍ２、カルボプラチン１回ＡＵＣ５若しくは６（ｍｇ／ｍＬ・ｍｉｎ）を３週間間隔で最大３サイクル点滴静注した。なお、シスプラチンに対する忍容性がないと判断された場合には、シスプラチンをカルボプラチン１回ＡＵＣ５若しくは６（ｍｇ／ｍＬ・ｍｉｎ）に変更可能とされた。併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、化学療法はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から約３０分の間隔をおいて投与を開始した。