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ノルバデックス錠１０ｍｇ
| 一般名 | タモキシフェンクエン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291003F1163 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 45.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
乳癌。
用法・用量
通常、成人にはタモキシフェンとして１日２０ｍｇを１～２回に分割経口投与する。なお、症状により適宜増量できるが、１日最高量はタモキシフェンとして４０ｍｇまでとする。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。８．２．本剤の投与により子宮体癌、子宮肉腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、子宮内膜症がみられることがあるので、本剤投与中及び投与終了後の患者は定期的に検査を行うことが望ましい〔１１．１．６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．白血球減少あるいは血小板減少のある患者：白血球減少、血小板減少を悪化させるおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．遺伝性血管浮腫のある患者：遺伝性血管浮腫の症状を誘発又は悪化させるおそれがある。（生殖能を有する者）９．４．１．生殖能を有する者：治療に際して妊娠していないことを確認すること〔９．５妊婦の項、１５．２．２、１５．２．３参照〕。９．４．２．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後９カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明する（また、ホルモン剤以外の避妊法を用いる）〔９．５妊婦の項、１５．２．２、１５．２．３参照〕。９．４．３．男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後６カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦及び妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（外国において、本剤を投与された患者で自然流産、先天性欠損、胎児死亡が報告されており、また、本剤は、動物実験で妊娠及び分娩への影響並びに胎仔への移行が認められている）〔２．１、９．４．１、９．４．２、１５．２．２、１５．２．３参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．クマリン系抗凝血剤（ワルファリン等）［抗凝血作用が増強することがあるので、抗凝血剤を減量するなど、慎重に投与すること（タモキシフェンがワルファリンの肝臓での代謝を阻害する可能性が考えられている）］。２）．リトナビル［本剤のＡＵＣが上昇することが予想される（リトナビルのチトクロームＰ－４５０に対する競合的阻害作用により、本剤のＡＵＣが上昇することが予想される）］。３）．リファンピシン［本剤の血中濃度が低下したとの報告がある（リファンピシンにより、ＣＹＰ３Ａ４が誘導され、本剤の代謝が促進される可能性がある）］。４）．選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞（パロキセチン等）［本剤の作用が減弱するおそれがあり、併用により乳癌による死亡リスクが増加したとの報告がある（ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により本剤の活性代謝物の血漿中濃度が低下したとの報告がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外において、ＱＴ間隔延長、Ｔｏｒｓａｄｅｄｅｐｏｉｎｔｅｓの発現が報告されている。１５．１．２．海外の臨床試験で、本剤の投与により対側乳癌以外の二次発癌がみられたとの報告があるが、本剤との関連性は十分明らかにされておらず、評価も確立されていない。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットで肝腫瘍の発生が認められたとの報告がある。１５．２．２．ラットで遺伝子突然変異誘発性が認められたとの報告がある〔９．４．１－９．４．３、９．５妊婦の項参照〕。１５．２．３．げっ歯類での生殖試験で卵胞ホルモン（ジエチルスチルベストロール等）と同様の胎仔毒性が認められている。なお、これまでに妊婦への投与症例が少数例報告されているが、それらの症例では本剤が腟や子宮頸部での癌発生の要因となるとの報告はなく、臨床的意義は不明とされている〔９．４．１、９．４．２、９．５妊婦の項参照〕。（取扱い上の注意）本品は遮光保存する必要があるため、服用直前までＰＴＰシートから取り出さないこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）〔９．１．１参照〕。１１．１．２．視力異常（０．４％）、視覚障害（頻度不明）：視力異常、また、角膜変化、白内障、網膜症、網膜萎縮、視神経症、視神経炎、視神経萎縮等の視覚障害があらわれることがあるので、視力低下、かすみ目等があらわれた場合には眼科的検査を行い、異常があれば投与を中止すること。１１．１．３．血栓塞栓症、静脈炎（いずれも頻度不明）：本剤の投与により、肺塞栓症、下肢静脈血栓症、脳血栓症、下肢血栓性静脈炎等の血栓塞栓症、静脈炎があらわれることがある。なお、細胞毒性を有する抗癌剤との併用で血栓塞栓症の危険性を増大させるおそれがあるので、投与にあたっては十分に観察すること。１１．１．４．劇症肝炎、肝炎、胆汁うっ滞、肝不全（いずれも頻度不明）：劇症肝炎、肝炎、胆汁うっ滞等の重篤な肝障害があらわれることがある。また、肝不全に至ることがある。１１．１．５．高カルシウム血症（頻度不明）：骨転移のある患者で投与開始初期に、高カルシウム血症があらわれることがある。１１．１．６．子宮筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、子宮内膜症（いずれも頻度不明）：不正出血等の異常な婦人科学的症状がみられた場合には直ちに検査を行うなど適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。１１．１．７．間質性肺炎（頻度不明）。１１．１．８．アナフィラキシー、血管浮腫（いずれも頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫等の過敏症状があらわれることがある。１１．１．９．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．１０．水疱性類天疱瘡（頻度不明）。１１．１．１１．膵炎（頻度不明）：血清トリグリセライド上昇によると考えられる膵炎があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．肝臓：（頻度不明）肝機能異常、脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）。２）．生殖器：（０．１～５％未満）無月経、性器出血、（頻度不明）月経異常、腟分泌物、卵巣嚢腫、卵巣嚢胞、陰部そう痒、子宮頸管ポリープ、腟ポリープ。３）．消化器：（５％以上）悪心・嘔吐、（０．１～５％未満）食欲不振、下痢、（頻度不明）腹痛。４）．精神神経系：（頻度不明）頭痛、眩暈・めまい、不眠、抑うつ状態、感覚異常（錯感覚、味覚異常を含む）。５）．皮膚：（０．１～５％未満）発疹、発汗、脱毛、（頻度不明）皮膚血管炎、皮膚エリテマトーデス、晩発性皮膚ポルフィリン症、放射線照射リコール反応。６）．筋・骨格系：（頻度不明）筋肉痛。７）．その他：（０．１～５％未満）ほてり・潮紅、（頻度不明）体重増加、浮腫、骨痛、腫瘍部疼痛・腫瘍部発赤、倦怠感、疲労、頻尿、高トリグリセライド血症、下肢痙攣。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序タモキシフェンは乳癌組織等のエストロゲンレセプターに対しエストロゲンと競合的に結合し、抗エストロゲン作用を示すことによって抗乳癌作用を発揮するものと考えられる。なお、タモキシフェンには男性ホルモン作用はない。１８．２抗腫瘍効果タモキシフェンはヌードマウス可移植性ヒト乳癌組織（Ｂｒ‐１０）の増殖を本剤投与開始と同時に停止させ、対照群と比較し腫瘍重量を有意に低下させる。また、ＤＭＢＡ（７，１２‐Ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚ［ａ］ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）によるラット乳癌の発生を抑制し、更に確立したＤＭＢＡ誘発ラット乳癌を退縮させる。１８．３エストロゲンレセプターとの結合能摘出ヒト乳癌組織における本剤のエストロゲンレセプターとの結合能は、エストラジオールの約０．７％である。また、未成熟ラット子宮組織を用いた試験において、本剤はエストラジオールの約３００倍の濃度でエストラジオールのエストロゲンレセプターに対する結合を５０％阻止する。なお、エストロゲンレセプター陰性の腫瘍に対しても臨床的効果が認められている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全に関する試験１７．１．１第ＩＩＩ相国内臨床試験原発進行並びに再発乳癌患者に対して行った二重盲検比較試験において、本剤の有用性が認められている。二重盲検比較試験（本剤２０ｍｇ／日投与）及び一般臨床試験（本剤２０～４０ｍｇ／日投与）における調査例数２６８例のＵＩＣＣ判定基準による有効率は、完全効果９．０％（２４／２６８）、部分効果２１．３％（５７／２６８）、計３０．２％（８１／２６８）であった。また軟部組織、骨、内臓等の各転移病巣部位に有効であり、閉経後症例のみならず閉経前症例にも有効である。１７．１．２第ＩＩＩ相海外術後補助療法大規模比較試験世界２１カ国で実施した閉経後早期乳癌患者の術後補助療法大規模比較試験において、追跡期間の中央値約４７カ月時点でのアナストロゾール・タモキシフェン併用群（アナストロゾール１ｍｇ／日＋本剤２０ｍｇ／日）（３，１２５例）とタモキシフェン群（本剤２０ｍｇ／日＋プラセボ）（３，１１６例）との比較では、無病期間のハザード比１．０４（９５％信頼区間０．９２－１．１９、ｐ＝０．５）であり、アナストロゾールの併用による追加効果は認められなかった。アナストロゾール・タモキシフェン併用群で安全性評価対象症例３，０９７例中１，９７９例（６３．９％）に副作用が認められ、主な副作用は、血管拡張１，１７１例（３７．８％）、白帯下２２７例（７．３％）及び体重増加１７０例（５．５％）であった。タモキシフェン群３，０９４例中１，９６２例（６３．４％）に副作用が認められ、主な副作用は、血管拡張１，１５９例（３７．５％）、白帯下２０９例（６．８％）及び体重増加１６８例（５．４％）であった。