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アリミデックス錠１ｍｇ
| 一般名 | アナストロゾール錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291010F1031 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 166.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
閉経後乳癌。
用法・用量
通常、成人にはアナストロゾールとして１ｍｇを１日１回、経口投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．２．授乳婦〔９．６授乳婦の項参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の特性ならびに使用経験がないことを考慮して閉経前患者への使用は避けること。８．２．本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。８．３．本剤の投与によって、骨粗鬆症、骨折が起こりやすくなるので、骨密度等の骨状態を定期的に観察することが望ましい。８．４．肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。８．５．本剤との関連性は明確ではないが、臨床試験において無力症や傾眠等が報告されているので、自動車の運転や機械の操作には注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．重度の腎機能障害患者：本剤の重度腎障害患者での投与は臨床試験では除外されている。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：本剤の重度肝障害患者での投与は臨床試験では除外されている。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（本剤は、閉経後患者を対象とするものであることから、妊婦に対する投与は想定していないが、妊婦への投与の安全性については次の知見がある（動物実験（ラット）で胎仔発育遅延が認められており、また、動物実験（ラット及びウサギ）で胎仔への移行が認められている））〔２．１参照〕。（授乳婦）授乳を避けさせること（本剤は、閉経後患者を対象とするものであることから、授乳婦に対する投与は想定しておらず、本剤の授乳中女性における使用経験はない）〔２．２参照〕。（高齢者）慎重に投与すること（本剤の臨床試験成績から、高齢者と非高齢者において血漿中濃度及び副作用の発現率並びにその程度に差は見られていない、しかし、一般に高齢者では生理機能が低下しており、副作用があらわれやすい）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラット２年間がん原性試験において高用量（２５ｍｇ／ｋｇ／日）のみで雌の肝臓腫瘍及び雄の甲状腺腫瘍増加が認められた。この変化はヒトへの治療用量投与時の曝露の雄で約８０倍以上、雌で約９０倍以上の時にのみ増加することから、患者への本剤投与時の臨床的な安全性との関連性は低いと考えられる。マウス２年間がん原性試験では良性卵巣腫瘍増加が認められた（この変化はアロマターゼ阻害によるマウスに特異的な変化であると考えられ患者への本剤投与時の臨床的な安全性との関連性は低いと考えられる）。１５．２．２．ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性試験において、本薬の薬理作用に起因すると考えられる着床数低下、妊娠率低下及び出生仔数低下、胎盤肥大等が認められている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．２．アナフィラキシー（頻度不明）、血管浮腫（頻度不明）、蕁麻疹（１．０％）：アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹等の過敏症状があらわれることがある。１１．１．３．肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．４．間質性肺炎（１．０％）：咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．５．血栓塞栓症（頻度不明）：深部静脈血栓症、肺塞栓症等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．全身：（５％未満）頭痛、ほてり、倦怠感、（頻度不明）疲労、無力症。２）．肝臓：（５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇。３）．消化器：（５％未満）嘔気、嘔吐、（頻度不明）下痢、食欲不振。４）．精神神経系：（頻度不明）感覚異常（錯感覚、味覚異常を含む）、傾眠、手根管症候群、抑うつ。５）．皮膚：（頻度不明）脱毛、発疹、皮膚血管炎、ＩｇＡ血管炎。６）．筋・骨格系：（頻度不明）関節痛、硬直、骨折、関節炎、骨粗鬆症、骨痛、弾発指、筋肉痛。７）．生殖器：（頻度不明）性器出血、腟乾燥。８）．血液：（５％以上）白血球減少、（５％未満）好中球減少。９）．その他：（５％未満）高コレステロール血症、（頻度不明）高カルシウム血症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アナストロゾールはアロマターゼの活性を阻害することにより、アンドロゲンからのエストロゲン生成を阻害し、乳癌の増殖を抑制する。１８．２アロマターゼ阻害作用閉経後進行乳癌患者にアナストロゾール１日１回１ｍｇを反復投与したとき、アロマターゼ活性は約９６％阻害された（外国人のデータ）。１８．３血漿中エストラジオール濃度低下作用閉経後進行乳癌患者にアナストロゾール１日１回１ｍｇ及び１０ｍｇを反復投与したときの血漿中エストラジオール濃度は投与前値に対してそれぞれ約９０％低下し、本薬の血漿中エストラジオール濃度低下作用は両用量でほぼ同程度であった。１８．４抗腫瘍効果ＤＭＢＡ（７，１２‐Ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚ［ａ］ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ）により誘発したラットの乳癌に対し、アナストロゾールは１０ｍｇ／ｋｇ／日の反復経口投与により、腫瘍の増殖を有意に抑制した。卵巣摘除ヌードマウスに移植したヒト乳癌細胞株ＭＣＦ‐７ＣＡに対し、アナストロゾールは５μｇ／日の反復皮下投与により、エストロゲン依存性の増殖を有意に抑制した。１８．５作用の選択性ラット、イヌ、サルを用いた試験で、アナストロゾールはアロマターゼを阻害する用量でステロイドホルモン生合成に関与する他のチトクロームＰ４５０酵素に対し阻害作用を示さなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全に関する試験１７．１．１国内臨床試験第Ｉ相試験及び前期第ＩＩ相試験では、０．５ｍｇ／日～１０ｍｇ／日注）までの用量で合計９０例の閉経後乳癌患者において、本剤の有効性及び安全性が検討されている。また、閉経後健康女性（単回、反復各１２例）を対象とした臨床薬理試験において本剤０．５ｍｇ／日及び１ｍｇ／日における薬力学的作用（血中エストロゲン濃度低下作用）について検討された。第Ｉ相試験では、１ｍｇ群の６例中１例に副作用が認められ、嘔気、頭痛及びめまいが各１件であった。前期第ＩＩ相試験では、１ｍｇ群の３４例中１９例（５５．９％）に副作用が認められ、主な副作用は、ＬＤＨ上昇５例（１４．７％）、白血球減少４例（１１．８％）及び吐き気、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、血清コレステロール上昇、アルブミン低下、好酸球増多、ほてりが各２例（５．９％）であった。閉経後健康女性を対象とした臨床薬理試験では、単回投与１ｍｇ群の６例中１例に副作用が認められ、頭重感であった。反復投与１ｍｇ群の６例中１例（１６．７％）に副作用が認められ、発汗、のぼせ感及び四肢のむくみ感が各１件であった。注）本剤の承認用量及び用法は「本剤１ｍｇを１日１回、経口投与する」である。１７．１．２ブリッジング試験海外臨床データを国内へ外挿する妥当性を確認するために臨床薬理及び薬効に関するブリッジング試験が実施されている。本剤の薬力学的作用及び薬物動態に人種間で差がないことを確認する目的で実施した臨床薬理に関するブリッジング試験においては、日本人と白人の閉経後健康女性（各２４例）を比較し、本剤の薬力学的効果及び薬物動態は日本人と白人で同様であることが確認された。また、日本人における本剤の有効性の確認を目的として、閉経後進行・再発乳癌患者（日本人３１例）を対象に次記海外試験と同様のデザインで実施した薬効に関するブリッジング試験では、日本人における本剤の有効性及び安全性が白人と同程度であることが確認された。海外で実施された閉経後進行・再発乳癌患者を対象とした二重盲検比較試験（対照薬：タモキシフェンクエン酸塩）を前記薬効に関するブリッジング試験と合わせて解析した結果、評価対象例６９９例（海外６６８例、日本３１例）のＵＩＣＣ判定基準にもとづく抗腫瘍効果は奏効率でタモキシフェン群３２．８％（１１４／３４８例）に対し、アナストロゾール群で３３．３％（１１７／３５１例）であった。また、病勢の進行までの期間（Ｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）の中央値は２５１日間（約８．３ヵ月）に対し２５２日間（約８．３ヵ月）であり、本薬はタモキシフェンと少なくとも同等の有用性が認められた（追跡期間の中央値：約１８ヵ月）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－後期第ＩＩ相試験注１）実施国／地域（試験番号）抗腫瘍効果奏効率注２）（奏効例／評価例）アナストロゾール群抗腫瘍効果奏効率注２）（奏効例／評価例）タモキシフェン群病勢の進行までの期間（ＴＴＰ）の中央値（評価例）注３）アナストロゾール群病勢の進行までの期間（ＴＴＰ）の中央値（評価例）注３）タモキシフェン群日本（ＪＰ００２７）４５．５％（５／１１）３５．０％（７／２０）－－海外（ＩＬ００２７）３２．９％（１１２／３４０）３２．６％（１０７／３２８）２５１日間（３４０）２５２日間（３２８）日本＋海外（ＪＰ００２７＋ＩＬ００２７）３３．３％（１１７／３５１）３２．８％（１１４／３４８）２５１日間（３５１）２５２日間（３４８）注１）ブリッジングにより、欧州で実施した試験データ（ＩＬ００２７）を日本人データ（ＪＰ００２７）と合わせて解析した。注２）奏効率＝（ＣＲ例数＋ＰＲ例数）／（評価例数）×１００注３）１９９９年３月データカットオフ時の評価－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－臨床薬理に関するブリッジング試験において、本剤が投与された４８例のうち、日本人２４例中８例（３３％）、白人２４例中１７例（７１％）に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛（日本人５例［２１％］、白人８例［３３％］）、下痢（日本人３例［１３％］、白人４例［１７％］）、不眠（日本人０例、白人３例［１３％］）及び腹痛（日本人３例［１３％］、白人０例）であった。薬効に関するブリッジング試験において、本剤が投与された３４７例（日本人１１例、外国人３３６例）のうち、１２３例（３５．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、ほてり（血管拡張）６４例（１８．４％）、嘔気２６例（７．５％）及び脱毛症８例（２．３％）であった。日本では、本剤が投与された１１例中４例（３６．４％）に副作用が認められ、ほてり（血管拡張）、嘔気、間質性肺炎及び性器出血を伴った子宮内膜増殖症が各１例であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相術後補助療法大規模比較試験世界２１ヵ国で実施した閉経後早期乳癌患者の術後補助療法大規模比較試験において、追跡期間の中央値約６８ヵ月時点（２００４年３月３１日データカットオフ）での再発・死亡・対側乳癌の発生率は、アナストロゾール群（アナストロゾール１ｍｇ／日＋プラセボ）１８．４％（５７５／３，１２５例）、タモキシフェン群（タモキシフェン２０ｍｇ／日＋プラセボ）２０．９％（６５１／３，１１６例）であった。無病期間のハザード比は０．８７（９５％信頼区間０．７８－０．９７、ｐ＝０．０１）であり、アナストロゾール群はタモキシフェン群と比較して乳癌再発リスクを１３％低下させた。遠隔再発までの期間のハザード比は０．８６（９５％信頼区間０．７４－０．９９、ｐ＝０．０４）であり、アナストロゾール群はタモキシフェン群と比較して遠隔転移の再発リスクを１４％低下させた。また、ホルモン受容体陽性患者における対側乳癌のハザード比は０．４７（９５％信頼区間０．２９－０．７５、ｐ＝０．００１）であり、アナストロゾール群はタモキシフェン群と比較して対側乳癌発生リスクを５３％低下させた。なお、追跡期間の中央値約４７ヵ月時点でのアナストロゾール・タモキシフェン併用群（アナストロゾール１ｍｇ／日＋タモキシフェン２０ｍｇ／日）とタモキシフェン群との比較においては、無病期間のハザード比１．０４（９５％信頼区間０．９２－１．１９、ｐ＝０．５）であり、アナストロゾールの併用による追加効果は認められなかった。本剤が投与されたアナストロゾール・タモキシフェン併用群３，０９７例中１，９７９例（６３．９％）に副作用が認められ、主な副作用は、血管拡張１，１７１例（３７．８％）、白帯下２２７例（７．３％）及び体重増加１７０例（５．５％）であった。本剤が投与されたアナストロゾール群３，０９２例中１，７３４例（５６．１％）に副作用が認められ、主な副作用は、血管拡張９７６例（３１．６％）及び体重増加１６０例（５．２％）であった（２００１年６月２９日データカットオフ）。１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験ホルモン受容体陽性閉経後乳癌患者への多施設共同無作為化二重盲検比較試験（日本人９７例、日本人以外３５４例）において、術前療法としてアナストロゾール又はタモキシフェンを３ヵ月間投与した後の抗腫瘍効果（奏効率）は、アナストロゾール群３９．５％（９０／２２８例）、タモキシフェン群３５．４％（７９／２２３例）で群間に有意差は認めなかった。アナストロゾール群２２８例に認められた主な有害事象は、悪心４７例（２０．６％）、脱毛症３５例（１５．４％）、ほてり１９例（８．３％）、頭痛１５例（６．６％）及び嘔吐１２例（５．３％）であった。