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グリベック錠１００ｍｇ
| 一般名 | イマチニブメシル酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291011F1028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1644.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．慢性骨髄性白血病。２）．ＫＩＴ＜ＣＤ１１７＞陽性消化管間質腫瘍。３）．フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病。４）．ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性の好酸球増多症候群、ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性の慢性好酸球性白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈慢性骨髄性白血病〉染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用する。５．２．〈ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍〉免疫組織学的検査によりＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍と診断された患者に使用する（なお、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性の確認は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること）。５．３．〈フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病〉染色体検査又は遺伝子検査によりフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病と診断された患者に使用する。５．４．〈ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性の好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病〉染色体検査又は遺伝子検査によりＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性であることが確認された患者に使用する。
用法・用量
〈慢性骨髄性白血病〉慢性期：通常、成人にはイマチニブとして１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、１日１回６００ｍｇまで増量できる。移行期又は急性期：通常、成人にはイマチニブとして１日１回６００ｍｇを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜増減するが、１日８００ｍｇ（４００ｍｇを１日２回）まで増量できる。〈ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍〉通常、成人にはイマチニブとして１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。なお、年齢・症状により適宜減量する。〈フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病〉通常、成人にはイマチニブとして１日１回６００ｍｇを食後に経口投与する。なお、血液所見、年齢・症状により適宜減量する。〈ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性の好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病〉通常、成人にはイマチニブとして１日１回１００ｍｇを食後に経口投与する。なお、患者の状態により、適宜増減するが、１日１回４００ｍｇまで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉消化管刺激作用を最低限に抑えるため、本剤は食後に多めの水で服用すること。７．２．〈効能共通〉肝機能検査と用量調節肝機能検査値上昇（ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇）が認められた場合は次を参考に投与量を調節すること〔８．２、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．５参照〕。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）又は慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）：ビリルビン値が施設正常値上限の３倍超又はＡＳＴ値が施設正常値上限の５倍超、ＡＬＴ値が施設正常値上限の５倍超；１）ビリルビン値が１．５倍未満に、ＡＳＴ、ＡＬＴ値が２．５倍未満に低下するまで本剤を休薬する、２）本剤を減量して治療を再開する。７．３．〈効能共通〉血液検査と用量調節好中球減少、血小板減少が認められた場合は次を参考に投与量を調節すること〔８．４、１１．１．１参照〕。１）．ＨＥＳ又はＣＥＬ（初回用量１００ｍｇ／日）：好中球数１０００／ｍｍ３未満又は血小板数５００００／ｍｍ３未満；①好中球数１５００／ｍｍ３以上及び血小板数７５０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する、②休薬前（重度の副作用の発現前）と同用量で治療を再開する。２）．慢性期ＣＭＬ、ＧＩＳＴ（初回用量４００ｍｇ／日）、ＨＥＳ又はＣＥＬ（用量４００ｍｇ／日）：好中球数１０００／ｍｍ３未満又は血小板数５００００／ｍｍ３未満；①好中球数１５００／ｍｍ３以上及び血小板数７５０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する、②４００ｍｇ／日で治療を再開する、③再び好中球数が１０００／ｍｍ３を下回るか、又は血小板数が５００００／ｍｍ３を下回った場合は、①へ戻り、３００ｍｇ／日で治療を再開する。３）．移行期ＣＭＬ、急性期ＣＭＬ又はＰｈ＋ＡＬＬ（初回用量６００ｍｇ／日）：好中球数５００／ｍｍ３未満又は血小板数１００００／ｍｍ３未満（原則として、少なくとも１ヵ月治療を継続後（患者の全身状態に十分注意すること））；①血球減少が白血病に関連しているか否かを確認（骨髄穿刺）する、②白血病に関連しない場合は４００ｍｇ／日に減量する、③血球減少が２週間続く場合は更に３００ｍｇ／日に減量する、④白血病に関連しない血球減少が４週間続く場合は好中球数が１０００／ｍｍ３以上、及び血小板数が２００００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、その後３００ｍｇ／日で治療を再開する。７．４．〈慢性骨髄性白血病〉重篤な有害事象がなく、白血病に関連がない重篤な好中球減少や血小板減少が認められず、次記に該当する場合は、「６．用法及び用量」に従って本剤を増量することができる。・〈慢性骨髄性白血病〉重篤な有害事象がなく、白血病に関連がない重篤な好中球減少や血小板減少が認められず、病状が進行した場合（この場合はいつでも）、「６．用法及び用量」に従って本剤を増量することができる。・〈慢性骨髄性白血病〉重篤な有害事象がなく、白血病に関連がない重篤な好中球減少や血小板減少が認められず、本剤を少なくとも３ヵ月以上投与しても、十分な血液学的効果がみられない場合、「６．用法及び用量」に従って本剤を増量することができる。・〈慢性骨髄性白血病〉重篤な有害事象がなく、白血病に関連がない重篤な好中球減少や血小板減少が認められず、これまで認められていた血液学的効果がみられなくなった場合、「６．用法及び用量」に従って本剤を増量することができる。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．ロミタピド投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉重篤な体液貯留があらわれることがあるので、体重を定期的に測定するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．６参照〕。８．２．〈効能共通〉重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、投与開始前と投与後は１ヵ月毎、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査（ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びＡＬＰ等）を行うこと〔７．２、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．５参照〕。８．３．〈効能共通〉Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．２、１１．１．７参照〕。８．４．〈効能共通〉骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと（血液検査は投与開始前と投与後の１ヵ月間は毎週、２ヵ月目は隔週、また、その後は２～３ヵ月毎に行うこと（これらの血球減少は疾患の病期にも依存し、慢性期慢性骨髄性白血病に比べて移行期慢性骨髄性白血病や急性期慢性骨髄性白血病の患者での頻度が高い））〔７．３、１１．１．１参照〕。８．５．〈効能共通〉脳出血、硬膜下出血、消化管出血、胃前庭部毛細血管拡張症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．２、１１．１．３参照〕。８．６．〈効能共通〉感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施し、観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。８．７．〈効能共通〉重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査（血清クレアチニン、ＢＵＮ等）を実施すること〔１１．１．８参照〕。８．８．〈効能共通〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１８参照〕。８．９．〈効能共通〉めまい、眠気、霧視等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．１０．〈慢性骨髄性白血病、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍、ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性の好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病〉他の抗悪性腫瘍剤との併用投与における安全性は確立されていない。８．１１．〈ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍〉腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし腫瘍出血、消化管穿孔等があらわれることがあるので、定期的に血液検査等を実施し、初期症状としての下血、吐血、貧血、腹痛、腹部膨満感等の観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．１２．〈フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病〉本剤と高用量抗悪性腫瘍剤の併用によりトランスアミナーゼ上昇及び高ビリルビン血症を示す一過性の肝毒性があらわれることがあり、また急性肝不全の報告もあることから、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の場合、肝機能障害を起こすおそれのある抗悪性腫瘍剤と併用する場合は観察を十分に行うこと。８．１３．〈ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα陽性の好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病〉関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書：イマチニブメシル酸塩（ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲα融合遺伝子陽性の慢性好酸球性白血病及び特発性好酸球増多症候群）」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある。また、心合併症を有する好酸球増多症候群患者において、心原性ショック及び左室機能不全が発現したことが報告されている。９．１．２．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある〔８．３、１１．１．７参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：代謝機能が低下しているため、本剤の体内濃度が上昇する可能性があり、また、肝障害が悪化するおそれがある〔７．２、８．２、１１．１．５参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与終了後一定期間は避妊するよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（外国においてヒトでの流産や奇形を有する児の出産が報告されており、また動物実験（妊娠ラット）では、ヒトでの最高臨床用量８００ｍｇ／日にほぼ相当する（体表面積換算）１００ｍｇ／ｋｇ／日を妊娠６～１５日に投与することにより、着床後死亡率増加及び胎仔体重低下等の初期胚発生への影響がみられ、更に外脳、脳瘤及び頭蓋骨欠損等が発現し催奇形性が認められたことが報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトでイマチニブ及びその活性代謝物が乳汁中に移行するとの報告がある）。（小児等）小児等を対象にした臨床試験は実施していない。小児に投与した場合、成長遅延が報告されている。（高齢者）減量するなど注意すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。外国臨床試験では、軽度、中等度の表在性浮腫の発現頻度は６５歳以上の高齢者で若年者より高いとの成績が報告されている。（相互作用）本剤は主に薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝される。一方、本剤はＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｃ９の競合的阻害剤であることがｉｎｖｉｔｒｏ試験で示されている。１０．１．併用禁忌：ロミタピド＜ジャクスタピッド＞〔２．３参照〕［ロミタピドの血中濃度が著しく上昇するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、ロミタピドの代謝が阻害されると考えられる）］。１０．２．併用注意：１）．Ｌ－アスパラギナーゼ［本剤との併用により肝障害の発現率が上昇したとの報告がある（機序は不明であるが、共に肝障害の副作用を有する）］。２）．アゾール系抗真菌剤、エリスロマイシン、クラリスロマイシン：①．アゾール系抗真菌剤［本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、本剤とアゾール系抗真菌剤＜ケトコナゾール＞の併用で本剤のＣｍａｘは２６％増加及びアゾール系抗真菌剤＜ケトコナゾール＞の併用により本剤のＡＵＣは４０％増加した（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４活性を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。②．エリスロマイシン、クラリスロマイシン［本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４活性を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。３）．フェニトイン、デキサメタゾン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品：①．フェニトイン［本剤の血中濃度が低下する可能性があり、フェニトインを長期投与中の患者に本剤を投与した場合、フェニトインを服用していない患者と比べ本剤のＡＵＣは約５分の１であった（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある）］。②．デキサメタゾン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下する可能性がある（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある）］。③．リファンピシン［本剤の血中濃度が低下する可能性があり、リファンピシン投与中に本剤を併用投与した場合、単独投与時に比べ、本剤のＣｍａｘ・ＡＵＣがそれぞれ５４％及び７４％低下した（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある）］。４）．シンバスタチン、シクロスポリン、ピモジド、トリアゾラム、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤：①．シンバスタチン［これらの薬剤の血中濃度が上昇することがあり、本剤とシンバスタチンの併用により、シンバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣは平均でそれぞれ２及び３倍の増加を示し、また、この相互作用には大きな個体差がみられ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣにおける比（併用／単独）の個別値はそれぞれ０．５４～１７．６及び０．７５～１５．７（最小値～最大値）の範囲であった（本剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用によりＣＹＰ３Ａ４基質薬物の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。②．シクロスポリン、ピモジド、トリアゾラム、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤［これらの薬剤の血中濃度が上昇することがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用によりＣＹＰ３Ａ４基質薬物の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。５）．ニロチニブ［本剤及びニロチニブの血中濃度が上昇することがあり、本剤とニロチニブの併用により、本剤のＡＵＣは１８～３９％上昇、ニロチニブのＡＵＣは１８～４０％上昇したとの報告がある（ニロチニブがＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害して本剤の血中濃度を上昇させる可能性があり、また、本剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の活性を阻害してニロチニブの血中濃度を上昇させる可能性もある）］。６）．ワルファリン［本剤との併用によりプロトロンビン比が顕著に上昇したとの報告があり、抗凝固剤の投与が必要とされる場合は、ヘパリンの投与が望ましい（本剤のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用によりワルファリンの代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。７）．アセトアミノフェン［本剤と高用量のアセトアミノフェン（３～３．５ｇ／日）との併用により重篤な肝障害が発現したとの報告がある（機序は不明であるが、両薬剤による肝毒性が増強される可能性がある）］。８）．グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤服用中は飲食を避けること（発現機序の詳細は不明であるが、グレープフルーツジュースに含まれる成分がＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外からの報告で、レボチロキシン補充療法を受けている甲状腺摘出患者において、本剤投与中に甲状腺機能低下症があらわれたとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．過量投与に関して、ラットを用いた２週間反復経口投与試験では、臨床用量８００ｍｇの約２．５倍（体表面積換算）に相当する１２００ｍｇ／㎡／日（２００ｍｇ／ｋｇ／日）の１４日間投与により、死亡は認められていない。約７．５倍の用量である３６００ｍｇ／㎡／日（６００ｍｇ／ｋｇ／日）では、投与７～１０日に一般状態悪化及び死亡が認められ、病理組織学的検査において広範な組織に変性病変が観察されている。１５．２．２．ラットを用いた２週間反復経口投与試験の２００ｍｇ／ｋｇ／日以上の群及びイヌを用いた２週間反復経口投与試験の３０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で、胸腺萎縮・リンパ節萎縮等のリンパ系組織萎縮、リンパ球崩壊もしくはリンパ球枯渇がみられ、サルを用いた３９週間反復経口投与試験の１５ｍｇ／ｋｇ／日以上の群でマラリア感染悪化が認められたとの報告がある。１５．２．３．イヌを用いた１３週間反復経口投与試験の３０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で精子形成低下がみられ、ラットを用いた受胎能及び初期胚発生への影響に関する試験では、交配前７０日間の投与により６０ｍｇ／ｋｇ／日群において、精巣重量低下、精巣上体重量低下及び運動精子率低下が認められたとの報告がある。１５．２．４．ラットを用いた２年間のがん原性試験で、腎臓腺腫／腎臓腺癌・尿路乳頭腫（腎盂乳頭腫、膀胱乳頭腫及び尿道乳頭腫）・小腸腺癌・上皮小体腺腫・副腎良性髄質腫瘍及び副腎悪性髄質腫瘍・前胃乳頭腫／前胃扁平上皮癌・陰核腺乳頭腫・包皮腺扁平上皮癌（６０ｍｇ／ｋｇ／日投与）、包皮腺乳頭腫（３０及び６０ｍｇ／ｋｇ／日投与）の発現頻度の増加がみられたとの報告がある。また、非腫瘍性病変として、心臓肥大及び心臓拡張の発現頻度の増加がみられたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：汎血球減少（１％未満）、白血球減少（３５％未満）、好中球減少（２５％未満）、血小板減少、貧血（各３０％未満）があらわれることがある〔７．３、８．４参照〕。１１．１．２．出血（脳出血、硬膜下出血）（いずれも頻度不明）〔８．５参照〕。１１．１．３．消化管出血（１％未満）、胃前庭部毛細血管拡張症（Ｇａｓｔｒｉｃａｎｔｒａｌｖａｓｃｕｌａｒｅｃｔａｓｉａ：ＧＡＶＥ）（頻度不明）：胃前庭部毛細血管拡張症による消化管出血では、明らかな下血や吐血等を認めずに、貧血が進行する場合もあるため留意すること〔８．５参照〕。１１．１．４．消化管穿孔、腫瘍出血（各１％未満）：特に、消化管間質腫瘍の患者では、腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし腫瘍出血、消化管穿孔、腹膜炎等があらわれることがあるので、下血、吐血、貧血、腹痛、腹部膨満感、嘔気、嘔吐等の初期症状に注意するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに腹部ＣＴ検査等を実施して出血部位、穿孔所見の有無の確認を行うこと〔８．１１参照〕。１１．１．５．肝機能障害（１０％未満）、黄疸（１％未満）、肝不全（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがある〔７．２、８．２、９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．１．６．重篤な体液貯留（胸水、腹水：各５％未満、肺水腫、心膜滲出液、うっ血性心不全：各１％未満、心タンポナーデ：頻度不明）：急激な体重増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、利尿剤を投与するなど、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．７．感染症：肺炎（５％未満）、敗血症（１％未満）等の感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがある〔８．３、８．６、９．１．２参照〕。１１．１．８．重篤な腎障害（５％未満）：急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．９．間質性肺炎（５％未満）、肺線維症（頻度不明）。１１．１．１０．重篤な皮膚症状：中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）、多形紅斑、剥脱性皮膚炎（各１％未満）等の重篤な皮膚症状があらわれることがある。１１．１．１１．天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん、痂皮等が認められた場合には、皮膚科医と相談すること。１１．１．１２．ショック、アナフィラキシー（１％未満）。１１．１．１３．心膜炎（頻度不明）：胸痛等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１４．脳浮腫、頭蓋内圧上昇（いずれも頻度不明）。１１．１．１５．麻痺性イレウス（頻度不明）：嘔気、嘔吐、腹痛、便秘等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１６．血栓症、塞栓症（いずれも頻度不明）：深部静脈血栓症、肺塞栓症等があらわれることがある（息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと）。１１．１．１７．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。１１．１．１８．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．８参照〕。１１．１．１９．肺高血圧症（頻度不明）：呼吸困難、胸痛等の症状があらわれた場合には投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。１１．１．２０．血栓性微小血管症（頻度不明）：破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。発現頻度は使用成績調査を含む。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（５％以上）発疹、（１～５％未満）紅斑、脱毛、湿疹、皮膚そう痒、（１％未満）皮膚角化症、頭皮痛、疣贅、口唇炎、口唇ヘルペス、蕁麻疹、帯状疱疹、爪障害、皮膚色素沈着障害、皮膚乾燥、紫斑、皮膚色素脱失、光線過敏性反応、脂肪織炎、（頻度不明）挫創、乾癬悪化、水疱性皮疹、血管浮腫、好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害（Ｓｗｅｅｔ病）、苔癬様角化症、扁平苔癬、点状出血、斑状出血、手足症候群、偽性ポルフィリン症。２）．精神神経系：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）感覚減退、錯感覚、めまい、回転性めまい、末梢神経障害、うつ病、不安、片頭痛、記憶障害、不眠、頭重感、傾眠、（頻度不明）リビドー減退、錯乱、痙攣発作、失神。３）．眼：（１～５％未満）流涙増加、（１％未満）眼そう痒感、結膜炎、結膜下出血、霧視、眼充血、（頻度不明）網膜出血、眼刺激、眼乾燥、黄斑浮腫、乳頭浮腫、緑内障、硝子体出血。４）．筋・骨格系：（５％以上）筋痙攣、（１～５％未満）関節痛、筋肉痛、（１％未満）骨痛、関節のこわばり・筋のこわばり、筋痙直、腰痛、関節腫脹、筋力低下、（頻度不明）坐骨神経痛、関節炎、投与中止に伴う筋骨格系疼痛、骨壊死。５）．消化器：（５％以上）嘔気、嘔吐、下痢、食欲不振、（１～５％未満）心窩部痛、腹部膨満、腹部不快感、腹痛、鼓腸放屁、味覚異常、口内炎、（１％未満）口渇、膵炎、消化管潰瘍、口腔アフタ、歯周炎、胃炎、血便、便秘、消化不良、胸やけ、（頻度不明）逆流性食道炎、大腸炎、おくび、胃腸炎、食欲亢進、憩室炎、嚥下障害。６）．肝臓：（５％以上）ＬＤＨ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、（１～５％未満）総ビリルビン上昇、（頻度不明）ＬＤＨ低下。７）．呼吸器：（１％未満）咳嗽、急性上気道炎、鼻炎・咽頭炎、呼吸困難、咽喉頭痛、鼻出血。８）．血液：（５％以上）リンパ球減少症、好酸球増多症、（１～５％未満）白血球増多、（１％未満）血小板増多。９）．血管障害：（１％未満）血腫、舌血腫、潮紅、血圧上昇、血圧低下、（頻度不明）末梢冷感。１０）．腎臓：（１～５％未満）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇、（１％未満）尿潜血、尿蛋白、（頻度不明）腎臓痛、頻尿、尿沈渣異常、尿中ウロビリノーゲン増加。１１）．浮腫：（５％以上）表在性浮腫（眼窩周囲浮腫、顔面浮腫、眼瞼浮腫等）、下肢浮腫、（１～５％未満）全身浮腫、（１％未満）男性性器浮腫。１２）．生殖器：（１％未満）女性化乳房、月経過多、（頻度不明）乳房腫大、乳頭痛、性的不能。１３）．臨床検査：（５％以上）血清カリウム低下、血清リン低下、血清アルブミン低下、（１～５％未満）血清カリウム上昇、血清ナトリウム低下、血清カルシウム低下、尿酸値上昇又は尿酸値低下、血糖値上昇、ＣＫ上昇、（１％未満）フィブリノーゲン減少、ＣＲＰ上昇、プロトロンビン時間延長、血糖値低下、血清総蛋白低下、血中アミラーゼ上昇、（頻度不明）ＡＣＴＨ上昇、ＴＳＨ上昇、血清リン上昇、血清総蛋白上昇、プロトロンビン時間短縮、ＡＰＴＴ延長、フィブリノーゲン増加、ＦＤＰ上昇、低マグネシウム血症。１４）．その他：（５％以上）けん怠感、（１～５％未満）発熱、疲労感、体重増加、（１％未満）発汗、体重減少、脱水、耳鳴、疼痛、脱力（脱力感）、難聴、胸痛、動悸、（頻度不明）頻脈、痛風、悪寒、寝汗。発現頻度は使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１イマチニブはチロシンキナーゼ活性阻害剤であり、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、Ｂｃｒ‐Ａｂｌ、ｖ‐Ａｂｌ、ｃ‐Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害する。更に、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体及びＳＣＦ受容体であるＫＩＴのチロシンキナーゼ活性を阻害し、ＰＤＧＦやＳＣＦが介する細胞内シグナル伝達を阻害する。Ｎ‐脱メチル体代謝物は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ｃ‐Ａｂｌ、ＰＤＧＦ受容体及びＫＩＴチロシンキナーゼ活性を、未変化体とほぼ同程度に阻害する。１８．１．２イマチニブはＳＣＦ刺激によるＫＩＴチロシンキナーゼの活性化及びＧＩＳＴ患者由来細胞において亢進されたＫＩＴチロシンキナーゼ活性をそれぞれ阻害した。１８．２ｂｃｒ‐ａｂｌ遺伝子陽性細胞又はＧＩＳＴ細胞に対する、増殖抑制作用又は抗腫瘍作用１８．２．１イマチニブは、ｂｃｒ‐ａｂｌ遺伝子導入細胞及びｂｃｒ‐ａｂｌ遺伝子発現がみられる慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）由来細胞の増殖を抑制した。また、ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてｂｃｒ‐ａｂｌ遺伝子陽性細胞に対しアポトーシス誘導作用を示し、ＣＭＬ及びＡＬＬ患者の末梢血及び骨髄サンプルを用いたコロニー形成試験では、ｂｃｒ‐ａｂｌ遺伝子発現コロニーの形成を選択的に阻害した。１８．２．２イマチニブは、ｂｃｒ‐ａｂｌ遺伝子陽性細胞を移植した担癌マウスにおいて、腫瘍の形成又は増大を抑制した。１８．２．３イマチニブは、ＫＩＴチロシンキナーゼが介する細胞増殖を抑制し、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者由来細胞の細胞増殖を抑制した。また、イマチニブにより幹細胞因子（ＳＣＦ）依存性抗アポトーシス作用は阻害され、ＧＩＳＴ細胞におけるアポトーシス細胞数は増加した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈慢性骨髄性白血病〉１７．１．１外国第ＩＩ相試験（慢性期慢性骨髄性白血病）インターフェロンアルファ（以下、ＩＦＮ）不応及び不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病患者５３２例に４００ｍｇ／日より投与開始し、６００ｍｇ／日まで増量を可能とする非盲検試験が実施され、血液学的完全寛解（ＣＨＲ）が９４．５％（５０３／５３２）に認められた。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は６４．５％（３４３／５３２）に認められ、そのうち完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）は４８．３％（２５７／５３２）であった。投与期間の中央値は、８８３．５日（範囲：１６～９５９日）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。細胞遺伝学的効果ＭａｊｏｒＣｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃＲｅｓｐｏｎｓｅ（ＭａｊｏｒＣｙＲ）：骨髄中のＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体（Ｐｈ）が０％となる完全寛解ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃＲｅｓｐｏｎｓｅ（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）と骨髄中のＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体が１～３５％以下に減少するＰａｒｔｉａｌＣｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃＲｅｓｐｏｎｓｅ（ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ）を含む。臨床検査値異常を除く副作用発現率は９４．４％（５０２／５３２例）であった。主な副作用は、悪心５１．３％（２７３／５３２例）、筋痙直３８．７％（２０６／５３２例）、眼窩周囲浮腫２７．６％（１４７／５３２例）、嘔吐２２．２％（１１８／５３２例）、下痢２０．３％（１０８／５３２例）であった。１７．１．２外国第ＩＩ相試験（移行期慢性骨髄性白血病）移行期慢性骨髄性白血病患者２３５例に４００ｍｇ／日、あるいは６００ｍｇ／日より投与を開始する非盲検試験が実施され、血液学的効果は７１．５％（１６８／２３５）に認められ、そのうち血液学的完全寛解（ＣＨＲ）は４２．１％（９９／２３５）であった。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は、２７．２％（６４／２３５）に認められ、そのうち完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）は２０．４％（４８／２３５）であった。投与期間の中央値は、５５３日（範囲：６～１，０５６日）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。臨床検査値異常を除く主な副作用は、悪心６２．１％（１４６／２３５例）、嘔吐４７．７％（１１２／２３５例）、眼窩周囲浮腫３７．４％（８８／２３５例）、下痢３３．６％（７９／２３５例）、筋痙直２９．４％（６９／２３５例）、四肢浮腫２３．０％（５４／２３５例）であった。１７．１．３外国第ＩＩ相試験（急性期慢性骨髄性白血病）急性期慢性骨髄性白血病患者２６０例に４００ｍｇ／日、あるいは６００ｍｇ／日より投与を開始する非盲検試験が実施され、血液学的効果は３０．８％（８０／２６０）に認められた。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は、１５．４％（４０／２６０）に認められた。投与期間の中央値は、１２１日（範囲：３～１，０７１日）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。臨床検査値異常を除く副作用発現率は９２．３％（２４０／２６０例）であった。主な副作用は、悪心６１．２％（１５９／２６０例）、嘔吐４１．２％（１０７／２６０例）、眼窩周囲浮腫２６．５％（６９／２６０例）、筋痙直２３．５％（６１／２６０例）、四肢浮腫２２．７％（５９／２６０例）、下痢２１．９％（５７／２６０例）であった。表外国臨床試験における慢性骨髄性白血病患者に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－慢性期慢性骨髄性白血病（ｎ＝５３２）４００ｍｇ移行期慢性骨髄性白血病（ｎ＝２３５）６００ｍｇｎ＝１５８４００ｍｇｎ＝７７急性期慢性骨髄性白血病（ｎ＝２６０）６００ｍｇｎ＝２２３４００ｍｇｎ＝３７血液学的効果注１（９５％信頼区間）９４．５％（９２．３～９６．３）７１．５％（６５．３～７７．２）３０．８％（２５．２～３６．８）血液学的完全寛解（ＣＨＲ）９４．５％４２．１％８．１％白血病の証拠なし（ＮＥＬ）－１２．３％４．６％慢性期への回復（ＲＴＣ）－１７．０％１８．１％細胞遺伝学的効果注２（９５％信頼区間）６４．５％（６０．２～６８．５）２７．２％（２１．７～３３．４）１５．４％（１１．２～２０．４）完全寛解４８．３％２０．４％７．３％注１）血液学的効果判定基準（全ての効果は４週間以上の継続を確認している）ＣＨＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ）：慢性期［白血球＜１０×１０の９乗／Ｌ、血小板＜４５０×１０の９乗／Ｌ、血中の骨髄球＋後骨髄球＜５％、血中の芽球０及び前骨髄球０、好塩基球＜２０％、髄外所見なし］移行期及び急性期［好中球≧１．５×１０の９乗／Ｌ、血小板≧１００×１０の９乗／Ｌ、血中の芽球０、骨髄中の芽球＜５％、髄外所見なし］ＮＥＬ（Ｎｏｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ）：ＣＨＲと基準は同じであるが異なる点は、好中球≧１×１０の９乗／Ｌと血小板≧２０×１０の９乗／Ｌ（移行期及び急性期）ＲＴＣ（Ｒｅｔｕｒｎｔｏｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅ）：骨髄中及び末梢血中の芽球＜１５％、骨髄中及び末梢血中の芽球＋前骨髄球＜３０％、末梢血中の好塩基球＜２０％、脾臓及び肝臓以外の髄外所見なし（移行期及び急性期）注２）細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）：ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲとＰａｒｔｉａｌＣｙＲ両方を含む。ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞が０％）、ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞が１％から３５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．４国内第Ｉ相試験（慢性期慢性骨髄性白血病）ＩＦＮ不応及び不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病患者１２例（２００ｍｇ／日投与群及び４００ｍｇ／日投与群各３例、６００ｍｇ／日投与群６例）に対する非盲検試験が実施され、血液学的完全寛解率は９１．７％（１１／１２）であった。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は６６．７％（８／１２）であり、そのうち完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）は５８．３％（７／１２）であった。投与期間の中央値は、３３８日（範囲：１８９～５０２日）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。副作用発現率注３）は１００％（１２／１２例）であった。主な副作用は、リンパ球数減少８３．３％（１０／１２例）、血中リン減少７５．０％（９／１２例）、悪心６６．７％（８／１２例）、好中球数減少５８．３％（７／１２例）、白血球減少症５０．０％（６／１２例）、血中ブドウ糖増加５０．０％（６／１２例）、好中球減少症４１．７％（５／１２例）、血中アルカリホスファターゼ増加４１．７％（５／１２例）、血小板数減少４１．７％（５／１２例）、貧血３３．３％（４／１２例）、血小板減少症３３．３％（４／１２例）、眼瞼浮腫３３．３％（４／１２例）、血中カルシウム減少３３．３％（４／１２例）、血中カリウム減少３３．３％（４／１２例）、ヘモグロビン減少３３．３％（４／１２例）であった。注３）承認用量外の２００ｍｇ／日投与群を含む１７．１．５国内第ＩＩ相試験（慢性期慢性骨髄性白血病）ＩＦＮ不応と不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病患者３２例及びＩＦＮ未治療例７例の計３９例に初回投与量として４００ｍｇ／日を投与する非盲検試験が実施され、血液学的完全寛解率は９２．３％（３６／３９）であった。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は６４．１％（２５／３９）であり、そのうち完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）は４３．６％（１７／３９）であった。投与期間の中央値は、２３７日（範囲：１１～２９２日）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。副作用発現率は１００％（３９／３９例）であった。主な副作用は、血中リン減少７６．９％（３０／３９例）、リンパ球数減少７１．８％（２８／３９例）、ヘモグロビン減少５６．４％（２２／３９例）、血中ブドウ糖増加５３．９％（２１／３９例）、好中球数減少５１．３％（２０／３９例）、血小板数減少４６．２％（１８／３９例）、悪心４３．６％（１７／３９例）、血小板減少症３８．５％（１５／３９例）、血中カリウム減少３８．５％（１５／３９例）、好中球減少症３５．９％（１４／３９例）、血中アルカリホスファターゼ増加３５．９％（１４／３９例）、白血球減少症３３．３％（１３／３９例）、眼瞼浮腫３３．３％（１３／３９例）、白血球数減少３３．３％（１３／３９例）であった。１７．１．６国内第Ｉ相試験（移行期及び急性期慢性骨髄性白血病）移行期慢性骨髄性白血病患者９例及び急性期慢性骨髄性白血病患者１０例、計１９例（４００ｍｇ投与群６例、６００ｍｇ投与群９例、８００ｍｇ投与群４例）に対する非盲検試験が実施され、血液学的寛解率は３６．８％（７／１９；４００ｍｇ投与群１６．７％、６００ｍｇ投与群４４．４％、８００ｍｇ投与群５０．０％）であった。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は３１．６％（６／１９；４００ｍｇ投与群１６．７％、６００ｍｇ投与群３３．３％、８００ｍｇ投与群５０．０％）で、いずれも完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）であった。投与期間の中央値は、１００日（範囲：８～２８６日）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。副作用発現率は１００％（１９／１９例）であった。主な副作用は、血中リン減少６３．２％（１２／１９例）、好中球減少症５７．９％（１１／１９例）、リンパ球減少症５２．６％（１０／１９例）、血中ブドウ糖増加５２．６％（１０／１９例）、貧血４７．４％（９／１９例）、白血球減少症４７．４％（９／１９例）、血小板減少症４７．４％（９／１９例）、嘔吐４７．４％（９／１９例）、血中カリウム減少４７．４％（９／１９例）、悪心３６．８％（７／１９例）、血中ナトリウム減少３６．８％（７／１９例）、浮腫３１．６％（６／１９例）、血中アルブミン減少３１．６％（６／１９例）であった。〈ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍〉１７．１．７外国第ＩＩ相試験（切除不能・転移性消化管間質腫瘍）切除不能又は転移性のＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍患者に４００ｍｇ／日を投与した非盲検試験で、奏効率（ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅとＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅの計）は６７．１％（４９／７３）であった。また、４００ｍｇ／日を投与したときの病勢コントロール率（ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ、ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅとＳｔａｂｌｅＤｉｓｅａｓｅの計）は８０．８％（５９／７３）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。副作用発現率は９８．６％（７２／７３例）であった。主な副作用は、嘔気５７．５％（４２／７３例）、眼窩周囲浮腫５３．４％（３９／７３例）、下痢４９．３％（３６／７３例）、筋痙攣４５．２％（３３／７３例）、疲労４２．５％（３１／７３例）、下肢浮腫３４．２％（２５／７３例）、発疹３２．９％（２４／７３例）、鼓腸放屁２８．８％（２１／７３例）、頭痛２１．９％（１６／７３例）、腹痛２０．５％（１５／７３例）であった。表外国臨床試験における消化管間質腫瘍患者に対する抗腫瘍効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量４００ｍｇ（ｎ＝７３）奏効率注４）（９５％信頼区間）６７．１％（５５．１～７７．７）病勢コントロール率注５）（９５％信頼区間）８０．８％（６９．９～８９．１）ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ０％ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅ６７．１％ＳｔａｂｌｅＤｉｓｅａｓｅ１３．７％ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅＤｉｓｅａｓｅ１６．４％Ｃｏｕｌｄｎｏｔｂｅｅｖａｌｕａｔｅｄ２．７％注４）ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐの基準によるＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅとＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅの計注５）ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐの基準によるＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ、ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅとＳｔａｂｌｅＤｉｓｅａｓｅの計－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．８外国第ＩＩＩ相試験（完全切除消化管間質腫瘍、術後補助療法）最大腫瘍径が３ｃｍ以上の腫瘍の完全切除を受けたＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍患者を対象に、本剤の術後補助療法（４００ｍｇ／日を１年間投与）の検討を目的とした、プラセボ対照、二重盲検比較試験が実施された。２００７年４月時点での集計（観察期間の中央値：１４ヵ月）において、主要評価項目である無再発生存期間は本剤投与群で有意に延長し、７５％の患者が無再発で生存している期間は、本剤投与群（３５９例）が３８ヵ月であったのに対し、プラセボ投与群（３５４例）は２０ヵ月、ハザード比は０．３９８（ｐ＜０．０００１）であった。副作用発現率は９５．８％（３２３／３３７例）であった。主な副作用は、疲労４９．９％（１６８／３３７例）、下痢４９．６％（１６７／３３７例）、嘔気４７．８％（１６１／３３７例）、眼窩周囲浮腫４６．３％（１５６／３３７例）、ヘモグロビン減少３７．４％（１２６／３３７例）、末梢性浮腫２３．４％（７９／３３７例）、剥脱性発疹２２．８％（７７／３３７例）であった。１７．１．９国内第ＩＩ相試験２００３年３月時点での集計において、切除不能又は転移性のＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍患者に４００ｍｇ／日を投与したときの奏効率（ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅとＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅの計）は４６．４％（１３／２８）であり、病勢コントロール率（ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ、ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅとＳｔａｂｌｅＤｉｓｅａｓｅの計）は１００％（２８／２８）であった。なお、２００ｍｇ／日投与以下での有効性は確認されていない。副作用発現率は１００％（２８／２８例）であった。主な副作用は、血中リン減少９２．９％（２６／２８例）、リンパ球数減少７５．０％（２１／２８例）、好中球数減少７１．４％（２０／２８例）、白血球数減少６４．３％（１８／２８例）、下痢５７．１％（１６／２８例）、悪心５０．０％（１４／２８例）、ヘモグロビン減少５０．０％（１４／２８例）、眼瞼浮腫４２．９％（１２／２８例）、顔面浮腫４２．９％（１２／２８例）、血中アルブミン減少４２．９％（１２／２８例）、末梢性浮腫３２．１％（９／２８例）、血中カリウム減少３２．１％（９／２８例）、ＡＳＴ増加２８．６％（８／２８例）、ＡＬＴ増加２８．６％（８／２８例）、けん怠感２５．０％（７／２８例）、筋痙攣２１．４％（６／２８例）、血中クレアチニン増加２１．４％（６／２８例）、血中ナトリウム減少２１．４％（６／２８例）であった。表国内臨床試験における消化管間質腫瘍患者に対する抗腫瘍効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量４００ｍｇ（ｎ＝２８）奏効率注６）（９５％信頼区間）４６．４％（２７．５～６６．１）病勢コントロール率注７）（９５％信頼区間）１００％（８７．７～１００）ＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ０％ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅ４６．４％ＳｔａｂｌｅＤｉｓｅａｓｅ５３．６％ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅＤｉｓｅａｓｅ０％注６）ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐの基準によるＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅとＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅの計注７）ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐの基準によるＣｏｍｐｌｅｔｅＲｅｓｐｏｎｓｅ、ＰａｒｔｉａｌＲｅｓｐｏｎｓｅとＳｔａｂｌｅＤｉｓｅａｓｅの計－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病〉１７．１．１０外国第ＩＩ相試験再発／治療抵抗性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者５６例注８）に本剤４００ｍｇ／日、あるいは本剤６００ｍｇ／日より単独投与を開始する臨床試験が実施された。６００ｍｇ／日投与での血液学的効果は２６．１％（１２／４６）に認められた。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は、３４．８％（１６／４６）に認められた。投与期間の中央値は、６２日（範囲：１４～１，３５６日）であった。６００ｍｇ／日投与での臨床検査値異常を除く副作用発現率は１００％（４６／４６例）であった。主な副作用は、悪心８０．４％（３７／４６例）、嘔吐６０．９％（２８／４６例）、末梢性浮腫３７．０％（１７／４６例）、眼窩周囲浮腫２８．３％（１３／４６例）、筋痙攣２１．７％（１０／４６例）であった。表外国臨床試験におけるフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－４００ｍｇ（ｎ＝１０）６００ｍｇ（ｎ＝４６）血液学的効果注９）（９５％信頼区間）０％２６．１％（１４．３～４１．１）血液学的完全寛解（ＣＨＲ）０％８．７％白血病の証拠なし（ＮＥＬ）０％２．２％慢性期への回復（ＲＴＣ）０％１５．２％細胞遺伝学的効果注１０）（９５％信頼区間）１０．０％（０．３～４４．５）３４．８％（２１．４～５０．２）注９）血液学的効果判定基準（全ての効果は４週間以上の継続を確認している）ＣＨＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ）：好中球≧１．５×１０の９乗／Ｌ、血小板≧１００×１０の９乗／Ｌ、骨髄中の芽球＜５％、末梢血中の芽球０、髄外所見なしＮＥＬ（Ｎｏｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ）：ＣＨＲと基準は同じであるが異なる点は、好中球≧１×１０の９乗／Ｌと血小板≧２０×１０の９乗／Ｌ（移行期及び急性期）ＲＴＣ（Ｒｅｔｕｒｎｔｏｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅ）：骨髄中及び末梢血中の芽球＜１５％、骨髄中及び末梢血中の芽球＋前骨髄球＜３０％、末梢血中の好塩基球＜２０％、脾臓及び肝臓以外の髄外所見なし注１０）細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）：効果の持続期間を問わない細胞遺伝学的効果で、ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲとＰａｒｔｉａｌＣｙＲ両方を含む。ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞が０％）、ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞が１％から３５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注８）病態学的に同じリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病患者８例を含む１７．１．１１国内第ＩＩ相試験フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者（再発／治療抵抗性又は初回寛解導入療法不適応例）８例に本剤６００ｍｇ／日を単独で投与したときの血液学的効果（最低１回は末梢血中の芽球消失かつ骨髄中芽球５％未満）は８例全例に認められ、４週間以上の効果持続を認めた症例は６２．５％（５／８）であった。２例は治療後に造血幹細胞移植を施行した。また、細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）は８７．５％（７／８）で、うち５例は完全寛解（ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ）であった。副作用発現率は１００％（８／８例）であった。主な副作用は、白血球数減少１００％（８／８例）、リンパ球数減少１００％（８／８例）、悪心８７．５％（７／８例）、ヘモグロビン減少８７．５％（７／８例）、好中球数減少７５．０％（６／８例）、血中カリウム低下７５．０％（６／８例）、血中リン低下７５．０％（６／８例）、嘔吐６２．５％（５／８例）、発疹６２．５％（５／８例）、ＡＬＰ上昇６２．５％（５／８例）、ＡＳＴ上昇６２．５％（５／８例）、補正カルシウム低下６２．５％（５／８例）、けん怠感５０．０％（４／８例）、浮腫５０．０％（４／８例）、顔面浮腫５０．０％（４／８例）、好中球減少症５０．０％（４／８例）、血小板減少症５０．０％（４／８例）、血中アルカリホスファターゼ増加５０．０％（４／８例）、アルブミン低下５０．０％（４／８例）、ＡＬＴ上昇５０．０％（４／８例）、上腹部痛３７．５％（３／８例）、発熱３７．５％（３／８例）、貧血３７．５％（３／８例）、白血球減少症３７．５％（３／８例）、血中ビリルビン増加３７．５％（３／８例）、食欲不振３７．５％（３／８例）、血小板数減少３７．５％（３／８例）、血中クレアチニン上昇３７．５％（３／８例）であった。表国内臨床試験におけるフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－コアフェーズ注１１）コア＋エクステンションフェーズ注１１）ＡｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅＳｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅＡｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅＳｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ血液学的効果注１２）（９５％信頼区間）１００％（８／８）（６３．１～１００．０）６２．５％（５／８）（２４．５～９１．５）１００％（８／８）（６３．１～１００．０）６２．５％（５／８）（２４．５～９１．５）血液学的完全寛解（ＣＨＲ）３７．５％（３／８）０％（０／８）３７．５％（３／８）３７．５％（３／８）骨髄内完全寛解（Ｍａｒｒｏｗ‐ＣＲ）６２．５％（５／８）６２．５％（５／８）６２．５％（５／８）２５．０％（２／８）細胞遺伝学的効果注１３）（９５％信頼区間）－－８７．５％（４７．３～９９．７）－注１１）コアフェーズ：本剤単剤での寛解導入を目的とした投与期エクステンションフェーズ：コアフェーズに続く地固め・維持療法を目的とし、他の抗悪性腫瘍剤との併用（本剤との同時投与は避ける）を許容した継続投与期（８例中６例がエクステンションフェーズに移行し、うち４例が他の抗悪性腫瘍剤を使用）注１２）血液学的効果判定基準（Ａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅ：持続期間を問わない、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ：４週間以上の持続を確認している）ＣＨＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ）：好中球≧１．５×１０の９乗／Ｌ、血小板≧１００×１０の９乗／Ｌ、血中の芽球０、骨髄中の芽球＜５％Ｍａｒｒｏｗ‐ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｍａｒｒｏｗｒｅｓｐｏｎｓｅ）：血中の芽球０、骨髄中の芽球＜５％注１３）細胞遺伝学的効果（ＭａｊｏｒＣｙＲ）：効果の持続期間を問わない細胞遺伝学的効果で、ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲとＰａｒｔｉａｌＣｙＲ両方を含む。ＣｏｍｐｌｅｔｅＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞が０％）、ＰａｒｔｉａｌＣｙＲ（Ｐｈ＋分裂中期細胞が１％から３５％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．１２国内における併用療法による臨床研究フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者（初発）を対象に実施された本剤を組入れた併用療法注１４）における血液学的完全寛解率注１５）は９６．２％（７７／８０）で、１年時予測無イベント生存率は６０．０±６．１％、１年時予測生存率は７６．１±５．５％であった。４９例は治療後に造血幹細胞移植を施行した。注１４）併用レジメン（※６０歳以上の症例に対する減量事項）寛解導入療法：シクロホスファミド１，２００ｍｇ／ｍ２（※８００ｍｇ／ｍ２）をｄａｙ１に３時間かけて点滴静注する。ダウノルビシン６０ｍｇ／ｍ２（※３０ｍｇ／ｍ２）をｄａｙ１、２、３に１時間かけて点滴静注する。ビンクリスチン（ＶＣＲ）１．３ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）をｄａｙ１、８、１５、２２に静注する。プレドニゾロン（ＰＳＬ）６０ｍｇ／ｍ２をｄａｙ１からｄａｙ２１（※ｄａｙ７）まで経口投与する。本剤６００ｍｇをｄａｙ８からｄａｙ６３まで経口投与する。ｄａｙ２９にメトトレキサート（ＭＴＸ）１５ｍｇ、シタラビン（Ａｒａ‐Ｃ）４０ｍｇ、デキサメタゾン（ＤＥＸ）４ｍｇを髄注する。地固め療法：Ｃ１：ＭＴＸ１ｇ／ｍ２の２４時間持続静注をｄａｙ１に実施する。Ａｒａ‐Ｃ２ｇ／ｍ２（※１ｇ／ｍ２）を１２時間ごとに４回、ｄａｙ２、３に静注する。メチルプレドニゾロン５０ｍｇを１日２回、ｄａｙ１、２、３に静注する。ｄａｙ１にＭＴＸ１５ｍｇ、Ａｒａ‐Ｃ４０ｍｇ、ＤＥＸ４ｍｇを髄注する。Ｃ２：本剤６００ｍｇをｄａｙ１からｄａｙ２８まで経口投与する。ｄａｙ１にＭＴＸ１５ｍｇ、Ａｒａ‐Ｃ４０ｍｇ、ＤＥＸ４ｍｇを髄注する。（Ｃ１／Ｃ２を１サイクルとして４サイクル繰り返す。）維持療法：１）本剤６００ｍｇをｄａｙ１からｄａｙ２８まで経口投与する。２）ＶＣＲ１．３ｍｇ／ｍ２（最大２ｍｇ）をｄａｙ１に静注する。３）ＰＳＬ６０ｍｇ／ｍ２をｄａｙ１からｄａｙ５まで経口投与する。１）、２）、３）を１セットとして寛解到達後２年間継続する。注１５）血液学的完全寛解Ｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＣＨＲ）：効果の持続期間を問わない。好中球≧１．５×１０の９乗／Ｌ、血小板≧１００×１０の９乗／Ｌ、血中の芽球０、骨髄中の芽球＜５％、髄外所見なし