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2024/11/15 見落とさない！がんの心毒性
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https://www.carenet.com/series/oncocardio/cg002995_030.html
イレッサ錠２５０
| 一般名 | ゲフィチニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291013F1027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2715.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．ＥＧＦＲ遺伝子変異検査を実施すること。ＥＧＦＲ遺伝子変異不明例の扱い等を含めて、本剤を投与する際は、日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン」等の最新の情報を参考に行うこと。５．２．本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．３．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
通常、成人にはゲフィチニブとして２５０ｍｇを１日１回、経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい〔９．１．３参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤による治療を開始するにあたり、患者に本剤の有効性・安全性、息切れ等の副作用の初期症状、非小細胞肺癌の治療法、致命的となる症例があること等について十分に説明し、同意を得た上で投与すること〔８．２参照〕。１．２．本剤の投与により急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部Ｘ線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、急性肺障害や間質性肺炎が本剤の投与初期に発生し、致死的転帰をたどる例が多いため、少なくとも投与開始後４週間は入院またはそれに準ずる管理の下で、間質性肺炎等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併は、本剤投与中に発現した急性肺障害、間質性肺炎発症後の転帰において、死亡につながる重要な危険因子であり、このため、本剤による治療を開始するにあたり、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併の有無を確認し、これらの合併症を有する患者に使用する場合には特に注意すること〔９．１．１、１７．２参照〕。１．４．急性肺障害、間質性肺炎による致死的転帰をたどる例は全身状態の良悪にかかわらず報告されているが、特に全身状態の悪い患者ほど、その発現率及び死亡率が上昇する傾向があるので、本剤の投与に際しては患者の状態を慎重に観察するなど、十分に注意すること〔９．１．２、１７．２参照〕。１．５．本剤は、肺癌化学療法に十分な経験をもつ医師が使用するとともに、投与に際しては緊急時に十分に措置できる医療機関で行うこと。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部Ｘ線検査を行い、また、必要に応じて胸部ＣＴ検査、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）などの検査を行うこと〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明するとともに、臨床症状（息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するように患者を指導すること〔１．１参照〕。８．３．ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等の肝機能検査値上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は１～２ヵ月に１回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施することが望ましい〔９．３．１、１１．１．５参照〕。８．４．皮膚の副作用があらわれた場合には、患者の状態に応じて休薬あるいは対症療法を施すなど適切な処置を行うこと。８．５．臨床試験において無力症が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意するよう指導すること。８．６．非臨床試験において本剤によるＱＴ延長の可能性が示唆されていることから、必要に応じて心電図検査を実施すること〔１５．２．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎またはこれらの疾患の既往歴のある患者：間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている〔１．３、１７．２参照〕。９．１．２．全身状態の悪い患者：全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の発現率及び死亡率が上昇する傾向がある〔１．４、１７．２参照〕。９．１．３．無酸症など著しい低胃酸状態が持続している患者：無酸症など著しい低胃酸状態が持続する状態では、本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある〔７．１、１０．２、１６．７．３、１９．参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害のある患者：本剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられており、また、本剤の血中濃度の上昇がみられるとの報告がある〔８．３、１１．１．５、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）生殖能を有する者：本剤投与中の女性には妊娠を避けるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合は、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること（動物実験で胎仔重量減少（ウサギ）、生存出生仔数減少（ラット）及び出生仔早期死亡（ラット）が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い）。なお、本剤の臨床試験成績から、６５歳以上と６５歳未満で血漿中濃度及び副作用発現率並びにその程度に差はみられていない。（相互作用）ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本薬は薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝されることが示唆されているので、ＣＹＰ３Ａ４酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して投与すること。ＣＹＰ３Ａ４活性を阻害する薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある〔１０．２、１６．４、１６．７．１、１６．７．２参照〕。一方、本薬はｉｎｖｉｔｒｏ試験においてＣＹＰ２Ｄ６を阻害することが示唆されているので、ＣＹＰ２Ｄ６により代謝される他の薬剤の血中濃度を増加させる可能性がある（本剤とメトプロロールの併用では、メトプロロールのＡＵＣは平均で３５％増加した）。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、バルビツール酸系薬物、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ４誘導剤との併用で、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）、リトナビル、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩等）、グレープフルーツジュース〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が増加し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ４阻害剤等との併用で、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある）］。３）．プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール等）、Ｈ２－受容体拮抗剤（ラニチジン塩酸塩等）〔９．１．３、１６．７．３参照〕［著しい低胃酸状態が持続することにより本剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤の溶解性がｐＨに依存することから、胃内ｐＨが持続的に上昇した条件下において、本剤の吸収が低下し、作用が減弱するおそれがある）］。４）．ワルファリン［ＩＮＲ上昇や出血があらわれたとの報告があるので、本剤とワルファリンを併用する場合には、定期的にプロトロンビン時間又はＩＮＲのモニターを行うこと（機序は不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外で実施された化学療法歴のない進行非小細胞肺癌患者を対象とした２つの臨床試験において、本剤とビノレルビンとの併用により、重症好中球減少や発熱性好中球減少がみられ、臨床試験が中止された。また、日本においても、本剤とビノレルビンとの併用で重篤な好中球減少、白血球減少、血小板減少が報告されている。１５．１．２．国内で実施した「非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与及び非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスク及び危険因子を検討するためのコホート内ケースコントロールスタディ」（Ｖ－１５－３３）において、本剤の急性肺障害・間質性肺炎発症の化学療法に対する相対リスクは、治療法間の患者背景の偏りを調整したオッズ比（調整オッズ比）で３．２３（９５％信頼区間：１．９４－５．４０）であった。１５．１．３．国内で実施した１又は２レジメンの化学療法治療歴を有する、進行／転移性（３Ｂ期／４期）又は術後再発の非小細胞肺癌患者４９０例を対象に本剤（２５０ｍｇ／日投与）とドセタキセル（６０ｍｇ／㎡投与）の生存期間を比較する第３相製造販売後臨床試験（Ｖ－１５－３２）において、全生存期間の中央値は、イレッサ群で１１．５ヵ月、ドセタキセル群で１４．０ヵ月であり（ハザード比：１．１２、９５．２４％信頼区間：０．８９－１．４０）、全生存期間における本剤のドセタキセルに対する非劣性は示されなかった。本剤投与群で安全性評価対象症例２４４例中２３３例（９５．５％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹１５８例（６４．８％）、下痢１１３例（４６．３％）、皮膚乾燥８４例（３４．４％）等であった。なお、急性肺障害・間質性肺炎は１３例（５．３％）で、そのうち死亡例は３例であった。１５．１．４．海外で実施された１～２レジメンの化学療法歴のある再発又は進行非小細胞肺癌患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第３相比較臨床試験（ＩＳＥＬ）において、腫瘍縮小効果では統計学的に有意差が認められたが、対象患者全体（ＨＲ＝０．８９、ｐ＝０．０９、中央値５．６ヵ月ｖｓ５．１ヵ月）、腺癌患者群（ＨＲ＝０．８４、ｐ＝０．０９、中央値６．３ヵ月ｖｓ５．４ヵ月）で生存期間の延長に統計学的な有意差は認められなかった。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．非臨床の一般薬理試験において、本薬が心電図検査でＱＴ間隔延長を示す可能性のあることが次のように示唆されている。イヌプルキンエ線維を用いた刺激伝達試験（ｉｎｖｉｔｒｏ系）において、本薬は濃度依存的に再分極時間延長させた。またｈＥＲＧ（ヒト電位依存性カリウムチャンネルのαサブユニットをコードする遺伝子）を発現させたヒト胚腎細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本薬は遅延整流性カリウム電流を濃度依存的に阻害し、心筋再分極阻害を示唆する結果が得られた。さらにイヌのテレメトリー試験では心電図には統計学的に有意な変化は認められなかったが、個体別にＱＴｃ間隔の投与前値と投与後２時間の値を検討した結果、５ｍｇ／ｋｇ投与群の６例中１例、５０ｍｇ／ｋｇ投与群の６例中２例に１０％を超えるＱＴｃ間隔延長が認められた〔８．６参照〕。１５．２．２．イヌを用いた反復投与毒性試験の心電図検査では、回復性のあるＰＲ間隔延長及び２度房室ブロックが単発的かつ少数例に認められた。１５．２．３．ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、投与量及び投与期間に依存すると考えられる角膜における異常（角膜半透明化、角膜混濁及び角膜上皮萎縮等）がみられた。これらのうち、角膜混濁はイヌにおいてのみ認められたものの、回復試験終了時においても正常には回復しなかった。また、ラット角膜創傷モデルにおいて、創傷治癒を遅延させるものの、創傷治癒を完全には妨げないという次の報告もある（溶媒対照群では創傷誘発後８４時間までに完全治癒したのに対し、本薬投与群（４０及び８０ｍｇ／ｋｇ／日）では、創傷誘発後１０８または１３６時間後に治癒したが、創傷誘発後８４時間以降は、溶媒対照群及び本薬投与群において、角膜上皮の損傷面積に統計学的な有意差は認められなかった）。１５．２．４．ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、皮膚（痂皮形成等）、腎臓（腎乳頭壊死等）及び卵巣（黄体数減少等）における所見が認められ、これらの所見は、本薬のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用に起因した所見と考えられる。１５．２．５．２年間がん原性試験において、ラットの高用量（１０ｍｇ／ｋｇ／日）投与群で有意な肝細胞腺腫（雌雄）と腸間膜リンパ節血管肉腫（雌）の発生増加が認められた。また、マウスの高用量（９０ｍｇ／ｋｇ／日、１２５ｍｇ／ｋｇ／日を２２週目から減量）投与群（雌）で有意な肝細胞腺腫の発生増加が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．急性肺障害、間質性肺炎（１～１０％未満）：急性肺障害、間質性肺炎等が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．重度下痢（１％未満）：下痢があらわれた場合には、患者の状態に応じて休薬あるいは対症療法を施すなど、速やかに適切な処置を行うこと。１１．１．３．脱水（１％未満）：下痢、嘔気、嘔吐又は食欲不振に伴う脱水があらわれることがある。なお、脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要に応じて電解質や腎機能検査を行うこと。１１．１．４．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（１％未満）。１１．１．５．肝炎（頻度不明）、肝機能障害（１０％以上）、黄疸（頻度不明）、肝不全（頻度不明）：肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、重度肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．３、９．３．１参照〕。１１．１．６．血尿（１％未満）、出血性膀胱炎（１％未満）。１１．１．７．急性膵炎（頻度不明）：腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．８．消化管穿孔（頻度不明）、消化管潰瘍（１％未満）、消化管出血（１％未満）：異常が認められた場合には、内視鏡、腹部Ｘ線、ＣＴ等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．全身：（１％未満）無力症、倦怠感、（頻度不明）疲労。２）．皮膚：（１０％以上）発疹、皮膚そう痒症、皮膚乾燥、皮膚亀裂、ざ瘡等の皮膚症状、（１～１０％未満）爪障害、（１％未満）脱毛、皮下出血、（頻度不明）皮膚血管炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群。３）．眼：（１％未満）結膜炎、眼瞼炎、角膜炎［眼に異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行うこと］、＊角膜びらん［＊：症状は可逆的であり、異所性睫毛に伴い起こる場合もあり、眼に異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行うこと］、※眼乾燥［※：他の乾燥症状（主に皮膚症状）に関連して起こる場合もあり、眼に異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行うこと］。４）．消化器：（１０％以上）下痢、（１～１０％未満）嘔気、嘔吐、食欲不振、口内炎、（１％未満）＊口内乾燥［＊：他の乾燥症状（主に皮膚症状）に関連して起こる場合もある］。５）．血液：（１％未満）白血球減少、血小板減少。６）．肝臓：（１０％以上）肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）。７）．過敏症：（１％未満）じん麻疹、（頻度不明）血管浮腫。８）．その他：（１％未満）鼻出血、クレアチニン上昇、蛋白尿、発熱、（頻度不明）＊ＩＮＲ上昇、＊出血［＊：ワルファリンとの併用時にこれらの症状があらわれたとの報告がある〔１０．２参照〕］。発現頻度は特別調査「イレッサ錠２５０プロスペクティブ調査」から算出した。なお、本調査で認められなかった副作用については頻度不明に記載した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本薬はＥＧＦＲチロシンキナーゼを選択的に阻害し、腫瘍細胞の増殖能を低下させる。また、ＤＮＡ断片化及び組織形態学的観察に基づき、ゲフィチニブがアポトーシスを誘導するとの報告がある。さらに、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生抑制を介して腫瘍内の血管新生を阻害することも報告されている。さらにゲフィチニブは野生型ＥＧＦＲよりも変異型ＥＧＦＲに対してより低濃度で阻害作用を示し、アポトーシスを誘導することにより、悪性腫瘍の増殖抑制あるいは退縮を引き起こすことが報告されている。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１ｉｎｖｉｔｒｏ試験本薬は口腔扁平上皮癌株ＫＢのＥＧＦ刺激による増殖を阻害した（ＩＣ５０：０．０５４μｍｏｌ／Ｌ）。本薬はＥＧＦＲチロシンキナーゼを選択的に阻害し（ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するＩＣ５０は０．０２７μｍｏｌ／Ｌであり、ＥｒｂＢ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ‐１、Ｒａｆ、ＭＥＫ‐１及びＥＲＫ‐２に対する阻害作用はその１００分の１以下）、腫瘍細胞の増殖能を低下させる。また、ＤＮＡ断片化及び組織形態学的観察に基づき、ゲフィチニブがアポトーシスを誘導するとの報告がある。さらに、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生抑制を介して腫瘍内の血管新生を阻害することも報告されている。さらに本薬は野生型ＥＧＦＲよりも変異型ＥＧＦＲに対してより低濃度で阻害作用を示し、アポトーシスを誘導することにより、悪性腫瘍の増殖抑制あるいは退縮を引き起こすことが報告されている。１８．２．２ｉｎｖｉｖｏ試験ヒト腫瘍ヌードマウス移植系において、本薬は１２．５～２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で非小細胞肺癌株Ａ５４９、ヒト前立腺癌株Ｄｕ１４５、ヒト外陰部腫瘍株Ａ４３１、大腸癌株ＣＲ１０、ＨＣＴ１５、ＨＴ２９、ＬｏＶｏ、口腔扁平上皮癌株ＫＢ、卵巣癌株ＨＸ６２に対して腫瘍増殖抑制作用を示した。１８．３代謝物ヒトの主代謝物Ｏ‐脱メチル体のＥＧＦ刺激下での細胞増殖に対する阻害作用は本薬の約１４分の１であり、本代謝物の臨床効果への寄与は小さいと思われる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第Ｉ相臨床試験各種固形癌患者を対象に本剤５０～７００ｍｇ／日注）の用量で多施設共同非無作為化非盲検国内第Ｉ相臨床試験が行われ、適格例３１例（非小細胞肺癌は２３例）のうち５例にＰＲ（非小細胞肺癌）、７例にＮＣ（非小細胞肺癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、乳癌）が認められた。５例のＰＲはいずれも２２５ｍｇ／日注）よりも上の用量で認められた。１７．１．２国際共同第ＩＩ相臨床試験（ＩＤＥＡＬ‐１）本剤単独投与による日本人及び外国人の進行非小細胞肺癌患者（化学療法による既治療例）を対象とし、本剤２５０及び５００ｍｇ／日注）の有効性及び安全性を検討した無作為化二重盲検並行群間第ＩＩ相国際共同臨床試験が実施されている。２００１年５月時点までの集計（本剤２５０ｍｇ／日投与群）において、奏効率は１８．４％（１９／１０３）であり、そのうち、日本人における奏効率は２７．５％（１４／５１）、外国人における奏効率は９．６％（５／５２）であった。治療期間ａ）は日本人で平均１０５．７日、外国人で平均６４．９日であった。表１第ＩＩ相国際共同臨床試験における非小細胞肺癌患者に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人外国人合計奏効率ｂ）２７．５％（１４／５１）９．６％（５／５２）１８．４％（１９／１０３）病勢コントロール率ｃ）７０．６％（３６／５１）３８．５％（２０／５２）５４．４％（５６／１０３）症状改善率ｄ）４８．５％（１６／３３）３２．４％（１１／３４）４０．３％（２７／６７）病勢進行までの期間；中央値（９５％信頼区間；下限～上限）１１４日（８６日～１２８日）５７日（５５日～６６日）８３日（６１日～８６日）ｂ）修正ＵＩＣＣ／ＷＨＯ基準による判定（ＣＲ＋ＰＲ）ｃ）修正ＵＩＣＣ／ＷＨＯ基準による判定（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）ｄ）肺癌サブスケール（ＬＣＳ）のベストレスポンス［ＬＣＳ≧＋２：改善、≦－２：悪化、それ以外：不変］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２５０ｍｇ／日が投与された１０３例中８８例（８５．４％）において副作用が認められた。主な副作用は、発疹４８例（４６．６％）、下痢４１例（３９．８％）、そう痒症３１例（３０．１％）、皮膚乾燥２８例（２７．２％）、嘔気、ＡＬＴ増加、ざ瘡各１３例（１２．６％）等であった。ａ）治験期間－未服薬日数１７．１．３外国第ＩＩ相臨床試験（ＩＤＥＡＬ‐２）米国における本剤単独投与による進行非小細胞肺癌患者（２回以上の化学療法による既治療例）を対象とし、本剤２５０及び５００ｍｇ／日注）の有効性及び安全性を検討した無作為化二重盲検並行群間第ＩＩ相臨床試験の結果、２００１年８月時点までの集計において、本剤２５０ｍｇ／日群の奏効率は１１．８％（１２／１０２）であった。治療期間ａ）は平均７２．６日であった。表２外国第ＩＩ相臨床試験における非小細胞肺癌患者に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率ｂ）１１．８％（１２／１０２）病勢コントロール率ｃ）４２．２％（４３／１０２）症状改善率ｄ）４３．１％（４４／１０２）病勢進行までの期間；中央値（９５％信頼区間；下限～上限）５９日（５６日～８６日）ｂ）修正ＵＩＣＣ／ＷＨＯ基準による判定（ＣＲ＋ＰＲ）ｃ）修正ＵＩＣＣ／ＷＨＯ基準による判定（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）ｄ）肺癌サブスケール（ＬＣＳ）のベストレスポンス［ＬＣＳ≧＋２：改善、≦－２：悪化、それ以外：不変］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２５０ｍｇ／日が投与された１０２例中７４例（７２．５％）において副作用が認められた。主な副作用は、下痢４９例（４８．０％）、発疹４４例（４３．１％）、ざ瘡２５例（２４．５％）、皮膚乾燥、嘔気各１３例（１２．７％）等であった。ａ）投与開始日～最終投与日までの期間－無治療期間１７．１．４アジア国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（ＩＰＡＳＳ）日本を含むアジアで実施した無作為化非盲検並行群間比較試験では、軽度の喫煙歴を有する又は非喫煙であり、かつ組織型が腺癌である、化学療法未治療の進行・再発非小細胞肺癌患者１２１７例（うち日本人２３３例）を対象に、本剤（２５０ｍｇ／日）と、カルボプラチンとパクリタキセルの併用化学療法が比較された。主要評価項目である無増悪生存期間及び副次評価項目である全生存期間の結果は次表及び添付文書の図の通りである。なお、本試験は無増悪生存期間における非劣性検証を主要目的として実施された。表３全集団における主要評価項目（無増悪生存期間）及び副次評価項目（全生存期間）（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全集団ゲフィチニブ群（例数）カルボプラチン＋パクリタキセル群（例数）ハザード比ａ）９５％信頼区間無増悪生存期間５．７ヵ月（中央値）（ｎ＝６０９）５．８ヵ月（中央値）（ｎ＝６０８）０．７４１０．６５１－０．８４５ｂ）全生存期間１８．８ヵ月（中央値）（ｎ＝６０９）１７．４ヵ月（中央値）（ｎ＝６０８）０．９０１０．７９３－１．０２３ａ）ハザード比はＣｏｘ比例ハザードモデルにより算出した。ハザード比が１を下回っている場合、ゲフィチニブ投与時の増悪あるいは死亡のリスクがカルボプラチンとパクリタキセル併用化学療法時と比較して低いことを意味している。ｂ）非劣性はハザード比の信頼区間の上限が１．２未満であれば結論付けることができるものとした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２全集団における主要評価項目（無増悪生存期間）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤投与群で安全性評価対象症例６０７例中５３８例（８８．６％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹・ざ瘡３９４例（６４．９％）、下痢２５４例（４１．８％）、皮膚乾燥１４３例（２３．６％）等であった。なお、急性肺障害・間質性肺炎は８例（１．３％）で、そのうち死亡例は３例であった。（効能・効果の一部変更承認時）また、ＥＧＦＲ遺伝子変異（Ｅｘｏｎ１８～２１の変異が検討された）の有無による部分集団解析の結果は、次表及び添付文書の図の通りである。表４ＥＧＦＲ遺伝子変異別の無増悪生存期間及び全生存期間（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目（ＥＧＦＲ遺伝子変異）ゲフィチニブ群（例数）カルボプラチン＋パクリタキセル群（例数）ハザード比ａ）９５％信頼区間無増悪生存期間（陽性）９．５ヵ月（中央値）（ｎ＝１３２）６．３ヵ月（中央値）（ｎ＝１２９）０．４８２０．３６２－０．６４２無増悪生存期間（陰性）１．５ヵ月（中央値）（ｎ＝９１）５．５ヵ月（中央値）（ｎ＝８５）２．８５３２．０４８－３．９７５全生存期間（陽性）２１．６ヵ月（中央値）（ｎ＝１３２）２１．９ヵ月（中央値）（ｎ＝１２９）１．００２０．７５６－１．３２８全生存期間（陰性）１１．２ヵ月（中央値）（ｎ＝９１）１２．７ヵ月（中央値）（ｎ＝８５）１．１８１０．８５７－１．６２８ａ）ハザード比はＣｏｘ比例ハザードモデルにより算出した。ハザード比が１を下回っている場合、ゲフィチニブ投与時の増悪あるいは死亡のリスクがカルボプラチンとパクリタキセル併用化学療法時と比較して低いことを意味している。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図３ＥＧＦＲ遺伝子変異別の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞１７．２製造販売後調査等国内で実施した特別調査「イレッサ錠２５０プロスペクティブ調査」における多変量解析の結果、喫煙歴有、全身状態の悪い患者、本剤投与時の間質性肺炎の合併、化学療法歴有が急性肺障害、間質性肺炎の発現因子として報告されている。また、全身状態の悪い患者、男性が予後不良因子（転帰死亡）として報告されている。安全性評価対象症例３，３２２例中１，８６７例（５６．２％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹５６８例（１７．１％）、肝機能異常３６９例（１１．１％）、下痢３６７例（１１．１％）、急性肺障害・間質性肺炎は１９３例（５．８％）等であった。急性肺障害・間質性肺炎１９３例のうち、７５例が死亡し、安全性評価対象症例数３，３２２例中の死亡率は２．３％、急性肺障害・間質性肺炎発現症例数１９３例中の死亡率は３８．９％であった。（２００４年８月報告時）［１．３、１．４、９．１．１、９．１．２参照］注）本剤の承認用量は２５０ｍｇ／日である。