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タルセバ錠１５０ｍｇ
| 一般名 | エルロチニブ塩酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291016F3023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 5368.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．切除不能な再発・進行性でがん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌。２）．ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性切除不能再発・進行性がん化学療法未治療非小細胞肺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．術後補助化学療法として本剤を使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。５．２．ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性でがん化学療法未治療の非小細胞肺癌の場合には、臨床試験に組み入れられた患者の遺伝子変異の種類等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
用法・用量
通常、成人にはエルロチニブとして１５０ｍｇを食事の１時間以上前又は食後２時間以降に１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．副作用の発現により用量を変更する場合には、５０ｍｇずつ減量すること。７．２．高脂肪・高カロリー食の後に本剤を投与した場合、ＡＵＣが増加するとの報告がある。食事の影響を避けるため食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．２参照〕。７．３．他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、「１７．臨床成績」及び「１５．１臨床使用に基づく情報」の項の内容を熟知し、選択すること〔１５．１．２、１７．１．３参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、添付文書を参照して、適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性（特に、間質性肺疾患の初期症状、服用中の注意事項、死亡に至った症例があること等に関する情報）、非小細胞肺癌の治療法等十分説明し、同意を得て投与すること〔８．１参照〕。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、国内臨床試験において、間質性肺疾患により死亡に至った症例があることから、治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．３、９．１．１、１１．１．１、１５．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明すること〔１．１参照〕。８．２．本剤の投与により、間質性肺疾患、発疹、下痢、角膜穿孔、角膜潰瘍等の副作用があらわれることがあるので、これらの発現又は症状の増悪が疑われた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。８．３．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の有無）を十分に観察し、胸部Ｘ線検査を行い、また、必要に応じて胸部ＣＴ検査、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔１．２、９．１．１、１１．１．１、１５．１．１参照〕。８．４．本剤の投与により重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、患者の状態に応じて本剤投与中は定期的に肝機能検査を実施することが望ましい〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．２参照〕。８．５．重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること〔１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患、肺感染症等のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患等が増悪し、死亡に至る可能性がある〔１．２、８．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。９．１．２．消化管潰瘍、腸管憩室のある患者又はその既往歴のある患者：消化管穿孔があらわれることがある〔１１．１．７、１５．１．３参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能障害が増悪することがある〔８．４、１１．１．２参照〕（エルロチニブの血中濃度が上昇する可能性がある）。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合は、本剤投与による胎児へのリスク、妊娠中断の危険性について患者に十分説明すること（妊婦における使用経験はない、また、動物実験では、流産（ウサギ）、胚致死及び生存胎仔数減少（ウサギ、ラット）が報告されており、また、胎仔中（ラット）に移行することが報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）エルロチニブは、肝チトクロームＰ４５０（主にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２）によって代謝される。また、ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）１Ａ１の阻害が認められたため、消失過程で主にＵＧＴ１Ａ１によるグルクロン酸抱合を受ける薬物との相互作用の可能性がある〔１５．２．１、１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル等）、グレープフルーツジュース［ケトコナゾールと本剤を併用すると、エルロチニブのＡＵＣ＜中央値＞が８６％・Ｃｍａｘ＜中央値＞が６９％上昇した（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用により、エルロチニブの代謝が阻害され血漿中濃度が増加する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品等）［リファンピシンと本剤を併用すると、エルロチニブのＡＵＣ＜中央値＞が６９％低下した（ＣＹＰ３Ａ４誘導剤等との併用により、エルロチニブの代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある）］。３）．塩酸シプロフロキサシン［塩酸シプロフロキサシンと本剤を併用すると、エルロチニブのＡＵＣ＜幾何平均値＞が３９％上昇、エルロチニブのＣｍａｘ＜幾何平均値＞が１７％上昇した（ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤との併用により、エルロチニブの代謝が阻害され血漿中濃度が増加する可能性がある）］。４）．プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール等）［オメプラゾールと本剤を併用すると、エルロチニブのＡＵＣ＜幾何平均値＞が４６％低下した（持続的な胃内ｐＨの上昇により、本剤の溶解度が低下し吸収が低下する可能性がある）］。５）．Ｈ２受容体拮抗剤（ラニチジン等）［ラニチジンと本剤を併用すると、エルロチニブのＡＵＣ＜幾何平均値＞が３３％低下した（胃内ｐＨの上昇により、本剤の溶解度が低下し吸収が低下する可能性がある）］。６）．抗凝血薬（ワルファリン等）［ＩＮＲ増加や胃腸出血等があらわれたとの報告があるので、本剤とワルファリンを併用中の患者では、定期的に血液凝固能検査（プロトロンビン時間又はＩＮＲ等）を行うこと（機序不明）］。７）．タバコ（喫煙）［喫煙によりエルロチニブのＡＵＣ＜平均値＞が６４％低下した（喫煙によるＣＹＰ１Ａ２の誘導により、エルロチニブの代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．国内で実施した特定使用成績調査（全例調査）における多変量解析の結果、喫煙歴有、全身状態不良（ＥＣＯＧＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ：２－４）、間質性肺疾患の合併又は既往、肺感染症の合併又は既往、肺気腫又は慢性閉塞性肺疾患の合併又は既往が間質性肺疾患発現・間質性肺疾患増悪の危険因子として検出された（２０１３年２月集計時）。また、間質性肺疾患が発現した患者集団を対象とした多変量解析の結果、全身状態不良（ＥＣＯＧＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ：２－４）、正常肺占有率低値、蜂巣肺の併存が間質性肺疾患の予後不良因子（転帰死亡）として検出された（２０１５年９月集計時）〔１．２、８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。１５．１．２．海外において、ＥＧＦＲ遺伝子変異の有無を問わず実施した化学療法未治療の進行性非小細胞肺癌患者を対象とした２つの第３相臨床試験が実施され、プラチナ製剤を含む化学療法（ゲムシタビン／シスプラチン、及びパクリタキセル／カルボプラチン）と本剤の同時併用にて臨床的な有用性は示されなかったとの報告がある（外国人データ）〔７．３参照〕。１５．１．３．海外において、ＮＳＡＩＤｓとの併用時に胃腸出血が発現したとの報告がある（外国人データ）〔９．１．２、１１．１．７参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ヒト肝ミクロソーム及びヒト遺伝子組換え型のＵＧＴ１Ａ１を用いた試験においてビリルビンのグルクロン酸抱合の阻害が認められていることから、Ｇｉｌｂｅｒｔ症候群等のグルクロン酸抱合異常又はＵＧＴ１Ａ１発現量が低下している患者では、血清ビリルビン濃度上昇するおそれがある。また、イリノテカン塩酸塩水和物等の消失過程で主にＵＧＴ１Ａ１によるグルクロン酸抱合を受ける薬物との相互作用の可能性がある〔１０．相互作用の項参照〕。１５．２．２．イヌを用いた反復経口投与毒性試験において、高用量の５０ｍｇ／ｋｇ／日群で角膜異常（角膜浮腫、角膜混濁、角膜潰瘍、角膜穿孔）が認められている〔１１．１．８参照〕。１５．２．３．ラット又はイヌを用いた反復経口投与毒性試験において皮膚（毛包変性及び毛包炎症：ラット、発赤及び脱毛：イヌ）、肝臓（肝細胞壊死：ラット）、消化管（下痢：イヌ）、腎臓（腎乳頭壊死及び尿細管拡張：ラット及びイヌ）及び卵巣（卵巣萎縮：ラット）への影響が報告されている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用＊１１．１．１．間質性肺疾患（４．４％）：間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎、放射線性肺臓炎、器質化肺炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、肺浸潤、胞隔炎等）があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されているので、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと〔１．２、８．３、９．１．１、１５．１．１参照〕。１１．１．２．肝炎（０．１％未満）、肝不全（０．１％未満）、肝機能障害（１．６％）：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがあり、肝炎、肝不全により死亡に至った症例も報告されている〔８．４、９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．１．３．重度の下痢（１．１％）：重度下痢、悪心、嘔吐、食欲不振により脱水症状をきたし、腎不全に至った症例が報告されているので、必要に応じて電解質や腎機能検査を行い、患者状態により止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うとともに、本剤の減量又は休薬を考慮すること。１１．１．４．急性腎障害（０．１％未満）：急性腎障害等の重篤な腎機能障害があらわれることがある。１１．１．５．重度の皮膚障害：ざ瘡様皮疹等の発疹（６．３％）、爪囲炎等の爪障害（０．８％）、皮膚乾燥・皮膚亀裂（０．３％）、皮膚潰瘍（０．２％）、皮膚そう痒症（０．１％）等があらわれることがあり、また、重度皮膚障害発現後に、蜂巣炎、敗血症等の感染症を合併した症例も報告されている〔８．５参照〕。１１．１．６．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．１％未満）、中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、多形紅斑（０．１％未満）：皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症、多形紅斑等の重篤な水疱性皮膚障害・重篤な剥脱性皮膚障害があらわれることがある。１１．１．７．消化管穿孔（０．１％未満）、消化管潰瘍（０．４％）、消化管出血（０．３％）：異常が認められた場合には、内視鏡、腹部Ｘ線、ＣＴ等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと〔９．１．２、１５．１．３参照〕。１１．１．８．角膜穿孔（０．１％未満）、角膜潰瘍（０．１％未満）：眼痛等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと〔１５．２．２参照〕。１１．２．その他の副作用＊１）．皮膚：（５％以上）ざ瘡様皮疹等の発疹（６１．６％）、皮膚乾燥・皮膚亀裂（９．３％）、爪囲炎等の爪障害（８．８％）、（１％以上５％未満）皮膚そう痒症、紅斑、（１％未満）皮膚剥脱、脱毛、皮膚潰瘍、皮下出血、皮膚色素沈着、皮膚血管炎（ＩｇＡ血管炎等）、光線過敏症、（頻度不明）男性型多毛症［必要に応じて、皮膚科を受診するよう患者を指導すること］。２）．眼：（１％以上５％未満）結膜炎、（１％未満）眼乾燥、角膜炎、眼瞼炎、睫毛異常／眉毛異常、眼そう痒症、角膜びらん、眼脂、霧視、流涙増加、ぶどう膜炎［眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、適切な処置を行うこと］。３）．肝臓：（１％以上５％未満）ビリルビン上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（１％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。４）．腎臓：（１％未満）クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇、血尿、尿沈渣異常。５）．血液：（１％以上５％未満）貧血、（１％未満）血小板減少、白血球増加、白血球減少、好中球減少、リンパ球減少、好中球増加、ＩＮＲ上昇。６）．消化器：（５％以上）下痢（２２．８％）、口内炎（９．６％）、食欲不振（７．０％）、（１％以上５％未満）悪心、嘔吐、口唇炎、腹痛、便秘、（１％未満）胃炎、口内乾燥、消化不良、腸炎、アミラーゼ増加、食道炎。７）．呼吸器：（１％未満）鼻出血、呼吸困難、咳嗽、喀血、口腔咽頭痛。８）．精神神経系：（１％以上５％未満）味覚異常、（１％未満）不眠症、頭痛、浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、意識障害。９）．その他：（１％以上５％未満）感染症（皮膚感染、肺感染、上気道感染等）、倦怠感、発熱、疲労、（１％未満）電解質異常、体重減少、血中アルブミン減少、ＣＲＰ上昇、浮腫、血圧上昇、筋肉痛、筋痙縮・筋痙攣、血糖値上昇、総蛋白減少、脱水、血栓・塞栓。＊）頻度はＥＧＦＲ遺伝子変異陽性例の国内第２相臨床試験（一次化学療法）、国内第１相臨床試験、国内第１相継続試験及び国内第２相臨床試験（二次治療以降）、特定使用成績調査（全例調査）（二次治療以降）に基づき記載した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エルロチニブは上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ‐ＴＫ）を選択的に阻害した。ＩＣ５０は精製全長型ＥＧＦＲ‐ＴＫに対し２ｎＭであり、組換え型ＥＧＦＲ細胞内ドメインのチロシンキナーゼに対し１ｎＭであった。一方、他のチロシンキナーゼ、ｃ‐ｓｒｃ及びｖ‐ａｂｌに対する阻害活性は全長型ＥＧＦＲ‐ＴＫの１／１０００以下であり、ヒトインスリン受容体及びＩ型インスリン様増殖因子受容体の細胞内ドメインのキナーゼに対する阻害活性は細胞内ＥＧＦＲ‐ＴＫの１／１００００以下であった。また、エルロチニブによる細胞周期のＧ１期停止及びアポトーシス誘導作用が確認された。エルロチニブはＥＧＦＲチロシンリン酸化の阻害を介し、細胞増殖の抑制及びアポトーシスの誘導に基づき腫瘍増殖を抑制すると推察される。１８．２抗腫瘍効果Ｉｎｖｉｔｒｏ系において、エルロチニブはヒト由来大腸癌細胞株ＤｉＦｉ及び頭頸部癌細胞株ＨＮ５の増殖を阻害した［ＤｉＦｉ細胞株でのＩＣ５０：１００ｎＭ、ＨＮ５での１００％阻害：２５０ｎＭ］。ヒト由来頭頸部癌細胞株ＨＮ５、外陰部癌細胞株Ａ４３１及び非小細胞肺癌細胞株（Ｈ４６０ａ、Ａ５４９）を用いたヒト悪性腫瘍移植ヌードマウス系において、エルロチニブは腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈がん化学療法未治療の非小細胞肺癌〉１７．１．１国内第ＩＩ相試験化学療法未治療のＥＧＦＲ遺伝子変異（Ｅｘｏｎ１９の欠失変異又はＥｘｏｎ２１のＬ８５８Ｒ変異）を有する進行又は再発の非小細胞肺癌を対象とした本剤単独療法の国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ２２９０３）における有効性評価対象例１０２例の成績を次に示す。国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ２２９０３）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目注１）ＪＯ２２９０３（１０２例）無増悪生存期間中央値（９５％信頼区間）１１．８カ月（９．７カ月－推定不能）奏効率注２）７８．４％（８０／１０２例）病勢コントロール率注３）９５．１％（９７／１０２例）奏効期間中央値（９５％信頼区間）１１．１カ月（９．４カ月－推定不能）注１）カットオフ日：２０１１年９月１日注２）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ）注３）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象例１０３例中１０３例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹８５例（８２．５％）、下痢８２例（７９．６％）、皮膚乾燥７９例（７６．７％）、爪囲炎６８例（６６．０％）、そう痒症６６例（６４．１％）、口内炎６４例（６２．１％）等であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験化学療法未治療のＥＧＦＲ遺伝子変異（Ｅｘｏｎ１９の欠失変異又はＥｘｏｎ２１のＬ８５８Ｒ変異）を有する進行又は再発の非小細胞肺癌を対象に本剤投与群と化学療法注４）群を比較した第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＬ２０６５０）における有効性評価対象例１５３例の成績を次に示す（外国人データ）。無作為化第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＬ２０６５０）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目注５）本剤投与群化学療法群ＨＲ（ハザード比）注６）［９５％信頼区間］ｐ値無増悪生存期間（中央値）９．４カ月（７７例）５．２カ月（７６例）０．４２［０．２７－０．６４］＜０．０００１注７）奏効率注２）５４．５％（４２／７７例）１０．５％（８／７６例）－＜０．０００１注８）注２）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ）注５）カットオフ日：２０１０年８月２日注６）層化調整しないＣｏｘ回帰モデルにおけるハザード比注７）非層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定注８）カイ２乗検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注４）化学療法：シスプラチン＋ドセタキセル又はシスプラチン＋ゲムシタビン（シスプラチンをカルボプラチンへ変更しても良い。）無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤投与群の安全性評価対象例７５例中６９例（９２．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢４３例（５７．３％）、発疹３７例（４９．３％）等であった。１７．１．３国際共同第Ｉｂ／ＩＩＩ相試験（ＲＥＬＡＹ試験）化学療法歴のないＥＧＦＲ遺伝子変異（Ｅｘｏｎ１９の欠失変異又はＥｘｏｎ２１のＬ８５８Ｒ変異）陽性の進行・再発の非小細胞肺癌患者４４９例（日本人症例２１１例を含む）を対象に、ラムシルマブ＋本剤とプラセボ＋本剤とを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照試験（第ＩＩＩ相パート）を実施した。ラムシルマブ１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボ（２週間に１回）と本剤１５０ｍｇ（１日１回）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。主要評価項目である無増悪生存期間において有意な延長を認めた。１年無増悪生存率はラムシルマブ＋本剤投与群で７１．９％（９５％信頼区間６５．１～７７．６）、プラセボ＋本剤投与群で５０．７％（９５％信頼区間４３．７～５７．３）であった。国際共同第Ｉｂ／ＩＩＩ相試験（ＲＥＬＡＹ試験）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ラムシルマブ＋本剤投与群プラセボ＋本剤投与群症例数２２４２２５イベント発現例数１２２１５８無増悪生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）１９．３５（１５．３８－２１．５５）１２．３９（１０．９７－１３．５０）ハザード比（９５％信頼区間）０．５９１（０．４６１－０．７６０）Ｐ＜０．０００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＲＥＬＡＹ試験）＜＜図省略＞＞本剤とラムシルマブが併用投与された２２１例（日本人症例１０５例を含む）において発現した主な有害事象は、感染症（８０．５％）、下痢（７０．１％）、高血圧（４５．２％）、口内炎（４１．６％）、蛋白尿（３４．４％）等であった。［７．３参照］〈がん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌〉１７．１．４国内第ＩＩ相試験少なくとも前化学療法１レジメンが無効であった非小細胞肺癌を対象とした本剤単独療法の国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ１６５６５）における有効性評価対象例６０例の成績を次に示す。国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ１６５６５）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目ＪＯ１６５６５（６０例）奏効率注２）２８．３％（１７／６０例）病勢コントロール率注３）５０．０％（３０／６０例）奏効期間中央値（９５％信頼区間）２７８日（２０３日－４２２日）無増悪期間中央値（９５％信頼区間）７７日（５５日－１６６日）注２）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ）注３）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象例６２例中６２例（１００．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹６１例（９８．４％）、皮膚乾燥５０例（８０．６％）、下痢４６例（７４．２％）、そう痒症４５例（７２．６％）等であった。１７．１．５国内第ＩＩ相試験少なくとも前化学療法１レジメンが無効であった非小細胞肺癌を対象とした本剤単独療法の国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ１８３９６）における有効性評価対象例４６例の成績を次に示す。国内第ＩＩ相臨床試験（ＪＯ１８３９６）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目ＪＯ１８３９６（４６例）奏効率注２）２８．３％（１３／４６例）病勢コントロール率注３）４７．８％（２２／４６例）奏効期間中央値（９５％信頼区間）推定不能無増悪期間中央値（９５％信頼区間）７５日（５６日－推定不能）注２）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ）注３）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象例４６例中４６例（１００．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹４５例（９７．８％）、下痢３１例（６７．４％）、そう痒症３０例（６５．２％）、皮膚乾燥２７例（５８．７％）等であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験少なくとも前化学療法１レジメンが無効であった非小細胞肺癌７３１例を対象に本剤投与群とプラセボ投与群を比較した無作為化二重盲検第ＩＩＩ相臨床試験（ＢＲ．２１）の成績を次に示す（外国人データ）。無作為化二重盲検第ＩＩＩ相臨床試験（ＢＲ．２１）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目本剤投与群プラセボ投与群ＨＲ（ハザード比）注９）［９５％信頼区間］ｐ値注１０）全生存期間（中央値）６．６７カ月（４８８例）４．７０カ月（２４３例）０．７３［０．６０－０．８７］０．００１１年生存率３１．２％（４８８例）２１．５％（２４３例）－－無増悪生存期間（中央値）９．７１週（４８８例）８．００週（２４３例）０．６１［０．５１－０．７３］＜０．００１奏効率注２）８．９％（３８／４２７例）０．９％（２／２１１例）－－奏効期間（中央値）３４．３週（３８例）１５．９週（２例）－－注２）ＲＥＣＩＳＴ（Ｖｅｒ．１．０）ガイドラインによる判定（ＣＲ＋ＰＲ）注９）層別Ｃｏｘ回帰モデルにおけるハザード比（層別因子：ＥＣＯＧＰＳ、前化学療法レジメン数、前化学療法におけるプラチナ製剤使用の有無、前治療の最良効果、ＥＧＦＲ蛋白発現状況）注１０）層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定（層別因子：ＥＣＯＧＰＳ、前化学療法レジメン数、前化学療法におけるプラチナ製剤使用の有無、前治療の最良効果、ＥＧＦＲ蛋白発現状況）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＥＧＦＲ蛋白発現状況に関する全生存期間の部分集団解析の結果は、ＥＧＦＲ蛋白発現陽性（本剤群１１７例、プラセボ群６８例）ＨＲ＝０．６８（９５％信頼区間；０．４９－０．９４）、ＥＧＦＲ蛋白発現陰性（本剤群９３例、プラセボ群４８例）ＨＲ＝０．９３（９５％信頼区間；０．６３－１．３６）、ＥＧＦＲ蛋白発現不明（本剤群２７８例、プラセボ群１２７例）ＨＲ＝０．７７（９５％信頼区間；０．６１－０．９８）であった。本剤投与群の安全性評価対象例４８５例中４８１例（９９％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、ざ瘡様皮疹等の発疹３６６例（７５％）、下痢２６１例（５４％）、食欲不振、疲労各２５０例（５２％）等であった。