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スプリセル錠５０ｍｇ
| 一般名 | ダサチニブ水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291020F2023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 5857.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．慢性骨髄性白血病。２）．再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。５．２．〈慢性骨髄性白血病〉染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用すること。５．３．〈慢性骨髄性白血病〉イマチニブ抵抗性慢性骨髄性白血病患者に本剤を使用する際には、イマチニブに効果不十分又は忍容性のない患者を選択すること。
用法・用量
〈慢性骨髄性白血病〉（１）．慢性期通常、成人にはダサチニブとして１日１回１００ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１日１回１４０ｍｇまで増量できる。（２）．移行期又は急性期通常、成人にはダサチニブとして１回７０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１回９０ｍｇを１日２回まで増量できる。〈再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病〉通常、成人にはダサチニブとして１回７０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１回９０ｍｇを１日２回まで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の用法・用量は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の状態や化学療法歴に応じて選択すること。７．２．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．３．副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。７．３．１．血液系の副作用と投与量調節の基準〔８．１、１１．１．１参照〕１）．慢性期慢性骨髄性白血病＜ＣＭＬ＞（初回用量１日１回１００ｍｇ）：好中球数１０００／ｍｍ３未満又は血小板数５００００／ｍｍ３未満；①好中球数１０００／ｍｍ３以上及び血小板数５００００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する、②１日１回１００ｍｇで治療を再開する、③血小板数が２５０００／ｍｍ３を下回るか、再び好中球数が７日間を超えて１０００／ｍｍ３を下回った場合は、①へ戻る、２回目の発現時は１日１回８０ｍｇで治療を再開し、３回目の発現時は、初発の慢性期ＣＭＬ患者では１日１回５０ｍｇで治療を再開し、イマチニブに効果不十分又は忍容性のない慢性期ＣＭＬ患者では投与を中止する。２）．移行期ＣＭＬ、急性期ＣＭＬ又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）（初回用量１回７０ｍｇを１日２回）：好中球数５００／ｍｍ３未満又は血小板数１００００／ｍｍ３未満（原則として、患者の全身状態に十分注意し、少なくとも投与開始（第１日）から第１４日までは治療を継続した後の検査値）；①血球減少が白血病に関連しているかを確認（骨髄穿刺又は生検）する、②白血病に関連しない場合は、好中球数１０００／ｍｍ３以上及び血小板数２００００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬する、③１回７０ｍｇを１日２回で治療を再開する、④再度発現した場合には、①へ戻り、２回目の発現時は１回５０ｍｇを１日２回、３回目の発現時は１回４０ｍｇを１日２回で治療を再開する、⑤白血病に関連する場合は、１回９０ｍｇを１日２回までの増量を考慮する。７．３．２．非血液系の副作用と投与量調節の基準１）．慢性期慢性骨髄性白血病＜ＣＭＬ＞（初回用量１日１回１００ｍｇ）：グレード３の非血液系副作用又はグレード４の非血液系副作用；①グレード１以下又はベースラインに回復するまで休薬する、②１日１回８０ｍｇで治療を再開する、③再び同じ副作用（グレード３又は４）が発現した場合には、初発の慢性期ＣＭＬ患者では①へ戻り、１日１回５０ｍｇで治療を再開し、イマチニブに効果不十分又は忍容性のない慢性期ＣＭＬ患者では原則として投与を中止する。２）．移行期ＣＭＬ、急性期ＣＭＬ又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）（初回用量１回７０ｍｇを１日２回）：グレード３の非血液系副作用又はグレード４の非血液系副作用；①グレード１以下又はベースラインに回復するまで休薬する、②１回５０ｍｇを１日２回で治療を再開する、③再び同じ副作用（グレード３又は４）が発現した場合には、原則として投与を中止する。グレードはＮＣＩ－ＣＴＣに準じる。７．４．患者の安全性と忍容性を考慮して次記に該当する場合は、「６．用法及び用量」に従って、慢性期慢性骨髄性白血病では１回１４０ｍｇまで、移行期慢性骨髄性白血病、急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病では１回９０ｍｇまで増量することができる。・慢性期慢性骨髄性白血病では、病状が進行した場合、「６．用法及び用量」に従って、１回１４０ｍｇまで増量することができ、移行期慢性骨髄性白血病、急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病では、病状が進行した場合、「６．用法及び用量」に従って、１回９０ｍｇまで増量することができる。・慢性期慢性骨髄性白血病では、少なくとも１ヵ月以上投与しても、十分な血液学的効果がみられない場合、「６．用法及び用量」に従って、１回１４０ｍｇまで増量することができ、移行期慢性骨髄性白血病、急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病では、少なくとも１ヵ月以上投与しても、十分な血液学的効果がみられない場合、「６．用法及び用量」に従って、１回９０ｍｇまで増量することができる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与中は、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行い、血液検査は投与開始前と投与後の２ヵ月間は毎週、その後は１ヵ月毎に、また、患者の状態に応じて適宜行うこと（これらの血球減少は疾患の病期にも依存し、慢性期慢性骨髄性白血病に比べて移行期・急性期慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の患者での頻度が高い）。本剤の投与にあたってはＧ－ＣＳＦ製剤の適切な使用に関しても考慮すること〔７．３．１、１１．１．１参照〕。８．２．血小板減少時に出血が生じることがあるので、定期的に血液検査と患者の観察を十分に行うこと〔９．１．４、１１．１．２参照〕。８．３．感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施し、観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．４．ＱＴ間隔延長が報告されているため、適切な心電図モニタリングを行うこと〔９．１．３、１１．１．７参照〕。８．５．Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．６、１１．１．４参照〕。８．６．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。８．７．心不全、心筋梗塞があらわれることがあるので、適宜心機能検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．８参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．イマチニブに忍容性のない慢性骨髄性白血病患者：前治療の副作用の内容を確認してから投与すること（イマチニブに忍容性のない慢性骨髄性白血病患者に本剤を使用する際には、慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること）、イマチニブの投与中止の原因となった副作用と同様の副作用が起こるおそれがある。９．１．２．間質性肺疾患の既往歴のある患者：間質性肺疾患を増悪させるおそれがある。９．１．３．ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔８．４、１１．１．７参照〕。９．１．４．血小板機能を抑制する薬剤投与中あるいは抗凝固剤投与中の患者：出血傾向を増強するおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。９．１．５．心疾患の既往歴又は心疾患の危険因子を有する患者：心臓の副作用（急性心不全、うっ血性心不全、心筋症、拡張機能障害、駆出率低下、左室機能不全及び致死的心筋梗塞等）が発現するおそれがある。９．１．６．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりＢ型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある〔８．５、１１．１．４参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者に投与する場合には十分注意すること（本剤は主に肝臓で代謝されるため、肝機能障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがあり、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（外国において、妊娠中に本剤を服用した患者で、児の奇形及び胎児水腫等の胎児毒性が報告されており、また、動物実験において、ヒトでの臨床用量で得られる血漿中濃度以下で、ラットで胚致死作用及び胎仔毒性、ウサギで胎仔毒性が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されているが、本剤のヒト乳汁中への移行については不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。なお、臨床試験において、６５歳未満の患者と比較し、６５歳以上の患者で胸水、呼吸困難、疲労、食欲障害、咳嗽、下部消化管出血、心嚢液貯留、体重減少、浮動性めまい、腹部膨満、及びうっ血性心不全の発現頻度が高かった。（相互作用）ＣＹＰ３Ａ４を時間依存的に阻害し、ＣＹＰ３Ａ４で主に代謝される薬剤の代謝クリアランスを低下させる可能性がある。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール等）、マクロライド系抗生剤（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル、アタザナビル硫酸塩、ネルフィナビルメシル酸塩等）、エンシトレルビルフマル酸）、グレープフルーツジュース［本剤とケトコナゾールの併用により、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ４倍及び５倍増加したため、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のない又は低い代替薬の使用が推奨されるが、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用の強い薬剤との併用が避けられない場合は、有害事象の発現に十分注意して観察を行い、本剤を減量して投与することを考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４活性を阻害し、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下する可能性があり、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用の強い薬剤との併用は推奨されないため、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤を処方する場合、誘導作用のない又は低い代替薬を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４を誘導し、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）。リファンピシン８日間投与後に本剤を投与した場合、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ８１％及び８２％低下し、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用の強い薬剤との併用は推奨されないため、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤を処方する場合、誘導作用のない又は低い代替薬を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４を誘導し、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。３）．制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤）［本剤と制酸剤の同時投与は避けること、制酸剤の投与が必要な場合には、本剤投与の少なくとも２時間前又は２時間後に投与すること（本剤の吸収が抑制され、血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．Ｈ２受容体拮抗剤（ファモチジン等）［Ｈ２受容体拮抗剤との併用は推奨されないため、本剤投与中は、これらの薬剤に替えて制酸剤の投与を考慮すること、ファモチジン投与１０時間後に本剤を投与したときの本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ６３％及び６１％低下した（本剤の吸収が抑制され、血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール等）［プロトンポンプ阻害剤との併用は推奨されないため、本剤投与中は、これらの薬剤に替えて制酸剤の投与を考慮すること、オメプラゾールを４日間投与し、最終投与２２時間後に本剤を投与したときの本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ４２％及び４３％低下した（本剤の吸収が抑制され、血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．ＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤（シンバスタチン、シクロスポリン、ピモジド、キニジン硫酸塩水和物、タクロリムス水和物、エルゴタミン酒石酸塩、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩等）［ＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤を治療係数が低いＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤と併用する場合には注意すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用によりこれら薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）。本剤とシンバスタチンの併用により、シンバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ３７％及び２０％上昇したため、本剤を治療係数が低いＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤と併用する場合には注意すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用によりこれら薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。７）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン塩酸塩、ピモジド等）、抗不整脈薬（キニジン硫酸塩水和物、プロカインアミド塩酸塩、ジソピラミド、ソタロール塩酸塩等）［ＱＴ間隔延長作用を増強する可能性がある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．本剤は、かまずにそのまま服用するように注意すること。１４．１．２．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．サルの９ヵ月間投与試験では腎臓変化として、自然発症病変である腎臓鉱質沈着の出現頻度及び程度の上昇がみられた。１５．２．２．ラットを用いた２年間がん原性試験において、臨床曝露量と同等あるいはそれ以下の用量で、子宮乳頭腫及び子宮扁平上皮癌、前立腺腺腫及び前立腺腺癌の発生頻度の増加が認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：汎血球減少（０．９％）、白血球減少（２１．５％）、好中球減少（３４．３％）、血小板減少（３４．０％）、貧血（１６．４％）があらわれることがある。重篤な好中球減少又は重篤な血小板減少があらわれた場合には減量又は休薬すること〔７．３．１、８．１参照〕。１１．１．２．出血（脳出血・硬膜下出血（頻度不明）、消化管出血（３．３％））：重篤な出血が生じた場合には減量又は休薬とともに適切な支持療法を行うこと〔８．２、９．１．４参照〕。１１．１．３．体液貯留（胸水（１７．３％）、肺水腫（０．６％）、心嚢液貯留（３．０％）、腹水（０．３％）、全身性浮腫（頻度不明）等）：呼吸困難、乾性咳嗽等の胸水を示唆する症状が認められた場合には胸部Ｘ線の検査を実施すること。重篤な胸水は、必要に応じて胸腔穿刺、酸素吸入を行うこと。本剤投与中は患者の状態を十分に観察し、体液貯留が認められた場合には、利尿剤又は短期間の副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な支持療法を行うこと。１１．１．４．感染症：肺炎（１．８％）、敗血症（０．３％）等の感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがある〔８．３、８．５、９．１．６参照〕。１１．１．５．間質性肺疾患（０．９％）：発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部Ｘ線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．６．腫瘍崩壊症候群（０．９％）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．６参照〕。１１．１．７．心電図ＱＴ延長（２．７％）：ＱＴ間隔延長が認められた場合には減量又は休薬とともに電解質異常（低カリウム血症、低マグネシウム血症等）の補正を行うこと〔８．４、９．１．３参照〕。１１．１．８．心不全（０．６％）、心筋梗塞（頻度不明）〔８．７参照〕。１１．１．９．急性腎障害：急性腎障害（０．３％）、ネフローゼ症候群（頻度不明）等があらわれることがある。１１．１．１０．肺動脈性肺高血圧症（頻度不明）：本剤を長期にわたり投与した際に発現した例も報告されている（観察を十分に行い、呼吸困難、胸痛等の症状があらわれた場合には投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと）。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（１０％未満）感染、鼻咽頭炎、気管支炎、膀胱炎、サイトメガロウイルス感染、毛包炎、胃腸炎、ヘルペスウイルス感染、眼感染、インフルエンザ、膣カンジダ症、尿路感染、気管支肺炎、蜂巣炎、帯状疱疹、爪白癬、外耳炎、足部白癬、上気道感染、歯肉感染、感染性腸炎、副鼻腔炎、（頻度不明）感染性小腸結腸炎。２）．血液：（１０％以上）リンパ球数減少、（１０％未満）網状赤血球数減少、発熱性好中球減少症、播種性血管内凝固、ＣＤ４リンパ球数増加、プロトロンビン時間延長、網状赤血球数増加、ＡＰＴＴ延長、白血球数増加、好中球数増加、血小板数増加、リンパ球数増加、好酸球数増加、ＩＮＲ増加、単球数減少、プロトロンビン時間短縮、ＣＤ４リンパ球数減少、リンパ節症、鉄欠乏性貧血、血中フィブリノゲン増加、フィブリン分解産物増加、（頻度不明）赤芽球癆。３）．免疫系：（１０％未満）移植片対宿主病、過敏症、（頻度不明）結節性紅斑。４）．代謝：（１０％以上）電解質異常（リン異常、カリウム異常、＊カルシウム異常［＊：グレード３の低カルシウム血症又はグレード４の低カルシウム血症があらわれた場合には、経口のカルシウム剤を投与するなど適切な処置を行うこと］、マグネシウム異常、ナトリウム異常、クロール異常）、（１０％未満）甲状腺機能低下症、血中甲状腺刺激ホルモン増加、ＢＮＰ増加、ＣＲＰ増加、脱水、総蛋白増加、食欲不振、血中尿酸増加、血中アルブミン減少、総蛋白減少、糖尿病、（頻度不明）高コレステロール血症。５）．精神：（１０％未満）不眠症、抑うつ気分、無感情、（頻度不明）不安、感情不安定、錯乱状態、リビドー減退。６）．神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）味覚異常、浮動性めまい、意識消失、傾眠、肋間神経痛、感覚鈍麻、振戦、手根管症候群、体位性めまい、頚椎症性神経炎、頚腕症候群、片頭痛、脳腫瘤、大脳石灰化、（頻度不明）失神、健忘、痙攣、脳血管発作、一過性脳虚血発作、末梢性ニューロパチー、視神経炎。７）．眼：（１０％未満）霧視、角膜炎、眼球乾燥、結膜充血、羞明、アレルギー性結膜炎、結膜炎、白内障、眼脂、後嚢部混濁、網膜症、飛蚊症、眼圧上昇、（頻度不明）流涙増加。８）．耳：（１０％未満）耳不快感、耳管閉塞、耳鳴、聴力低下、（頻度不明）回転性めまい。９）．心臓：（１０％未満）心拡大、動悸、頻脈、大動脈弁閉鎖不全症、僧帽弁閉鎖不全症、洞性徐脈、上室性期外収縮、心室性期外収縮、左室肥大、不整脈、第一度房室ブロック、心房頻脈、脚ブロック、心肥大、心筋症、左房拡張、心電図ＳＴ部分下降、（頻度不明）心機能障害、狭心症、心膜炎、心室性不整脈、心室性頻脈、心筋炎、急性冠動脈症候群、肺性心、心房細動、心房粗動、心電図異常Ｔ波。１０）．血管：（１０％以上）出血（肺出血、歯肉出血、結膜出血、鼻出血、皮下出血、点状出血、カテーテル留置部位出血）、（１０％未満）低血圧、高血圧、ほてり、血腫、（頻度不明）血栓性静脈炎、網状皮斑、血栓症／塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症）。１１）．呼吸器：（１０％以上）咳嗽、（１０％未満）呼吸困難、低酸素症、発声障害、咽喉頭疼痛、上気道炎症、咽頭紅斑、咽喉頭不快感、湿性咳嗽、鼻漏、痰貯留、鼻炎、胸膜炎、鼻痛、（頻度不明）肺浸潤、肺臓炎、肺高血圧症、喘息、気管支痙攣、急性呼吸窮迫症候群。１２）．消化器：（１０％以上）下痢（２４．２％）、悪心、（１０％未満）腹痛、腹部膨満、口唇炎、歯肉炎、胃不快感、異常便、変色便、胃炎、痔核、口唇水疱、心窩部不快感、口内乾燥、歯肉腫脹、口唇乾燥、口の感覚鈍麻、便秘、嘔吐、口内炎、びらん性胃炎、歯痛、裂肛、齲歯、腸炎、腸憩室、消化不良、胃潰瘍、歯肉痛、裂孔ヘルニア、鼡径ヘルニア、歯周炎、肛門周囲痛、逆流性食道炎、唾液腺痛、胃異形成、痔出血、口の錯感覚、腹壁障害、口腔粘膜びらん、腹部不快感、食道炎、歯根嚢胞、（頻度不明）粘膜炎、大腸炎、嚥下障害、上部消化管潰瘍、膵炎、タンパク漏出性胃腸症。１３）．肝臓：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（１０％未満）胆嚢炎、ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、脂肪肝、（頻度不明）胆汁うっ滞、肝炎。１４）．皮膚：（１０％以上）発疹、（１０％未満）紅斑、ざ瘡、脱毛症、湿疹、皮膚そう痒症、紫斑、皮膚乾燥、多汗症、爪障害、丘疹、皮膚剥脱、皮膚肥厚、全身性そう痒症、蕁麻疹、皮膚色素脱失、皮膚嚢腫、皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、毛髪変色、脂漏性皮膚炎、皮膚潰瘍、皮下結節、手掌・足底発赤知覚不全症候群、（頻度不明）皮膚水疱形成、皮膚色素沈着障害、光線過敏性反応、急性熱性好中球性皮膚症、脂肪織炎、手足症候群。１５）．筋・骨格系：（１０％以上）筋痛、ＣＫ上昇、（１０％未満）関節痛、四肢痛、背部痛、筋力低下、筋骨格硬直、側腹部痛、関節腫脹、骨関節炎、滑液嚢腫、腱痛、ＣＫ減少、筋痙縮、頚部痛、筋骨格痛、変形性脊椎炎、滑膜炎、顎関節症候群、腱鞘炎、椎間板突出、骨痛、（頻度不明）筋肉炎症、横紋筋融解、腱炎、投与中止に伴う筋骨格系疼痛。１６）．腎臓：（１０％未満）血尿、蛋白尿、夜間頻尿、クレアチニン上昇、血中尿素増加、頻尿、血中クレアチニン減少。１７）．生殖器：（１０％未満）乳房痛、女性化乳房、月経困難症、不正子宮出血、性器潰瘍形成、不規則月経、腟分泌物。１８）．全身：（１０％以上）発熱、表在性浮腫（浮腫、眼瞼浮腫、咽頭浮腫、顔面腫脹、末梢性浮腫、顔面浮腫、腫脹、口腔浮腫）（２６．３％）、倦怠感、（１０％未満）胸痛、悪寒、疲労、熱感、疼痛、胸部不快感、口渇、異常感、末梢冷感、限局性浮腫、インフルエンザ様疾患、（頻度不明）無力症、温度変化不耐症。１９）．その他：（１０％以上）体重増加、（１０％未満）腫瘍熱、体重減少、尿沈渣異常、潜血、血中アミラーゼ増加、尿中ウロビリン陽性、尿中ブドウ糖陽性、血中トリグリセリド増加、血中葉酸減少、ビタミンＢ１２減少、（頻度不明）挫傷。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダサチニブは特定の蛋白チロシンキナーゼのキナーゼドメインにあるＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと競合する。ＢＣＲ‐ＡＢＬのみならずＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＹＥＳ、ＦＹＮ）、ｃ‐ＫＩＴ、ＥＰＨ（エフリン）Ａ２受容体及びＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）β受容体を阻害する（ＩＣ５０＝０．２～２８ｎＭ）。１８．２抗腫瘍作用１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験（１）ダサチニブは、慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病の両細胞型を含む４種のヒトＢＣＲ‐ＡＢＬ依存性白血病細胞に対し細胞障害作用又は増殖阻害作用を示した（ＩＣ５０≦１ｎＭ）。（２）ダサチニブは、ＢＣＲ‐ＡＢＬの過剰発現、ＢＣＲ‐ＡＢＬキナーゼドメインの変異、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＦＹＮ、ＬＹＮ、ＨＣＫ）を含む代替情報伝達経路の活性化及び多剤耐性遺伝子の過剰発現がその要因である非臨床及び臨床由来の広範なイマチニブ耐性慢性骨髄性白血病細胞株に対しても増殖阻害活性を示した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ試験ダサチニブ（５～５０ｍｇ／ｋｇ）は、イマチニブ感受性及び耐性のヒト慢性骨髄性白血病細胞を皮下移植した重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスにおいて、治癒あるいは腫瘍増殖遅延作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈初発の慢性期慢性骨髄性白血病〉１７．１．１国際共同臨床第ＩＩＩ相試験初発の慢性期慢性骨髄性白血病患者を対象とした日本を含む国際共同臨床第ＩＩＩ相試験の成績を次に示す。表１初発の慢性期慢性骨髄性白血病に対する効果（国際共同臨床試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ダサチニブイマチニブ例数（例）２５９２６０投与量１００ｍｇ１日１回４００ｍｇ１日１回確定した細胞遺伝学的完全寛解注２（１２ヵ月間以内）７６．８％（１９９／２５９）６６．２％（１７２／２６０）細胞遺伝学的完全寛解注２（１２ヵ月間以内）８５．３％（２２１／２５９）７３．５％（１９１／２６０）分子遺伝学的Ｍａｊｏｒ寛解注３５２．１％（１３５／２５９）３３．８％（８８／２６０）例数：日本人ダサチニブ２６例、イマチニブ２３例を含む。投与期間：ダサチニブ１４．０ヵ月、イマチニブ１４．３ヵ月（中央値）［評価項目の判定基準］注２細胞遺伝学的効果の判定基準確定した細胞遺伝学的完全寛解：４週間以上持続した細胞遺伝学的完全寛解細胞遺伝学的完全寛解：骨髄中のフィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（２０以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞を認めない細胞遺伝学的Ｍａｊｏｒ寛解：骨髄中フィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（２０以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞の割合が３５％以下注３分子遺伝学的効果の判定基準分子遺伝学的Ｍａｊｏｒ寛解：末梢血のリアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＱ‐ＰＣＲ）検査によってＢＣＲ‐ＡＢＬ転写産物が標準化ベースラインから３‐ｌｏｇの減少（０．１％以下）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（初回用量１００ｍｇ１日１回）の投与を受けた初発の慢性期慢性骨髄性白血病患者２５８例（日本人安全性評価対象２６例を含む）の副作用発現頻度は、７９．８％（２０６／２５８例）であった。主な副作用は、下痢１７．４％（４５／２５８例）、頭痛１１．６％（３０／２５８例）、胸水１０．１％（２６／２５８例）であった。また、主なグレード３又は４の臨床検査値異常は、好中球減少症２０．７％（５３／２５６例）、血小板減少症１９．１％（４９／２５６例）、貧血１０．２％（２６／２５６例）であった。〈イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病〉１７．１．２国内臨床試験イマチニブに対し治療抵抗性又は忍容性のない慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者を対象とした国内臨床第Ｉ／ＩＩ相試験及び臨床第ＩＩ相試験の成績を次に示す。表２国内臨床試験におけるイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－慢性骨髄性白血病フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病慢性期移行期・急性期例数（例）１１１１１３投与量１００ｍｇ１日１回７０ｍｇ１日２回７０ｍｇ１日２回血液学的完全寛解注１９０．９％（１０／１１）５４．５％（６／１１）１５．４％（２／１３）血液学的Ｍａｊｏｒ寛解注１－７２．７％（８／１１）４６．２％（６／１３）細胞遺伝学的完全寛解注２３６．４％（４／１１）１８．２％（２／１１）４６．２％（６／１３）細胞遺伝学的Ｍａｊｏｒ寛解注２５４．５％（６／１１）２７．３％（３／１１）５３．８％（７／１３）投与期間：慢性骨髄性白血病慢性期２０．７ヵ月、移行期・急性期８．７ヵ月、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病２．７ヵ月（中央値）［評価項目の判定基準］注１血液学的効果の判定基準（いずれも４週間以上持続した場合）血液学的完全寛解：慢性期慢性骨髄性白血病白血球数が施設基準値上限以下、血小板数が４５０，０００／ｍｍ３未満、末梢血中の骨髄球と後骨髄球の和が５％未満、末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない、末梢血中の好塩基球が２０％未満、髄外白血病所見なし移行期・急性期慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病白血球数が基準値上限以下、好中球数が１，０００／ｍｍ３以上、血小板数が１００，０００／ｍｍ３以上、末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない、骨髄中の芽球が５％以下、末梢血中の骨髄球及び後骨髄球の和が５％未満、末梢血中の好塩基球が２０％未満、髄外白血病所見なし血液学的Ｍａｊｏｒ寛解：血液学的完全寛解と異なるのは、好中球数が５００／ｍｍ３以上１，０００／ｍｍ３未満又は血小板数が、２０，０００／ｍｍ３以上１００，０００／ｍｍ３未満注２細胞遺伝学的効果の判定基準確定した細胞遺伝学的完全寛解：４週間以上持続した細胞遺伝学的完全寛解細胞遺伝学的完全寛解：骨髄中のフィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（２０以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞を認めない細胞遺伝学的Ｍａｊｏｒ寛解：骨髄中フィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（２０以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞の割合が３５％以下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の患者７７例＊の副作用の概要を次に示す。副作用発現頻度は、９８．７％（７６／７７例）であった。主な副作用は、血小板数減少７５．３％（５８／７７例）、好中球数減少７４．０％（５７／７７例）、白血球数減少６４．９％（５０／７７例）、リンパ球数減少５８．４％（４５／７７例）、ＡＬＴ増加５１．９％（４０／７７例）、ＬＤＨ増加５０．６％（３９／７７例）、ＡＳＴ増加４８．１％（３７／７７例）、下痢４６．８％（３６／７７例）、貧血４４．２％（３４／７７例）、胸水４１．６％（３２／７７例）、発疹４０．３％（３１／７７例）、頭痛、発熱各３９．０％（３０／７７例）、血中リン減少３７．７％（２９／７７例）、ＣＫ増加、ヘモグロビン減少、赤血球数減少各３６．４％（２８／７７例）、ヘマトクリット減少３３．８％（２６／７７例）、倦怠感、咳嗽各３２．５％（２５／７７例）、尿中蛋白陽性３１．２％（２４／７７例）、血中アルブミン減少２９．９％（２３／７７例）、鼻咽頭炎、γ‐ＧＴＰ増加各２８．６％（２２／７７例）、浮腫、便秘、悪心、ＡＬＰ増加各２６．０％（２０／７７例）、体重増加２３．４％（１８／７７例）、筋痛２２．１％（１７／７７例）、ＣＤ４リンパ球減少、血中尿酸増加、総蛋白減少、尿中血陽性各２０．８％（１６／７７例）であった。＊：安全性評価症例７７例。慢性期慢性骨髄性白血病の承認用法用量は１日１回１００ｍｇである。承認外用法用量の５０ｍｇ、７０ｍｇ又は９０ｍｇ１日２回の投与を受けた慢性期慢性骨髄性白血病患者を含む。１７．１．３海外臨床試験イマチニブに対し治療抵抗性又は忍容性のない慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者を対象として、海外の臨床第ＩＩ相試験（２年間成績）及び臨床第ＩＩＩ相試験の成績を次に示す。表３海外臨床試験におけるイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対する効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－慢性骨髄性白血病フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病慢性期移行期骨髄芽球性急性期リンパ芽球性急性期例数（例）１６７１７４１０９４８４６投与量１００ｍｇ１日１回７０ｍｇ１日２回７０ｍｇ１日２回７０ｍｇ１日２回７０ｍｇ１日２回血液学的完全寛解注１８９．８％（１５０／１６７）５０．０％（８７／１７４）２５．７％（２８／１０９）２９．２％（１４／４８）３４．８％（１６／４６）血液学的Ｍａｊｏｒ寛解注１－６４．４％（１１２／１７４）３３．０％（３６／１０９）３５．４％（１７／４８）４１．３％（１９／４６）細胞遺伝学的完全寛解注２４１．３％（６９／１６７）３３．３％（５８／１７４）２６．６％（２９／１０９）４５．８％（２２／４８）５４．３％（２５／４６）細胞遺伝学的Ｍａｊｏｒ寛解注２５８．７％（９８／１６７）４０．２％（７０／１７４）３３．９％（３７／１０９）５２．１％（２５／４８）５６．５％（２６／４６）投与期間：慢性骨髄性白血病慢性期８．３ヵ月、移行期１３．５ヵ月、骨髄芽球性急性期３．５ヵ月、リンパ芽球性急性期２．９ヵ月、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病３．０ヵ月（中央値）［評価項目の判定基準］注１血液学的効果の判定基準（いずれも４週間以上持続した場合）血液学的完全寛解：慢性期慢性骨髄性白血病白血球数が施設基準値上限以下、血小板数が４５０，０００／ｍｍ３未満、末梢血中の骨髄球と後骨髄球の和が５％未満、末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない、末梢血中の好塩基球が２０％未満、髄外白血病所見なし移行期・急性期慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病白血球数が基準値上限以下、好中球数が１，０００／ｍｍ３以上、血小板数が１００，０００／ｍｍ３以上、末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない、骨髄中の芽球が５％以下、末梢血中の骨髄球及び後骨髄球の和が５％未満、末梢血中の好塩基球が２０％未満、髄外白血病所見なし血液学的Ｍａｊｏｒ寛解：血液学的完全寛解と異なるのは、好中球数が５００／ｍｍ３以上１，０００／ｍｍ３未満又は血小板数が、２０，０００／ｍｍ３以上１００，０００／ｍｍ３未満注２細胞遺伝学的効果の判定基準確定した細胞遺伝学的完全寛解：４週間以上持続した細胞遺伝学的完全寛解細胞遺伝学的完全寛解：骨髄中のフィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（２０以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞を認めない細胞遺伝学的Ｍａｊｏｒ寛解：骨髄中フィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（２０以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞の割合が３５％以下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－