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タイケルブ錠２５０ｍｇ
| 一般名 | ラパチニブトシル酸塩水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291022F1026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1599.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＨＥＲ２過剰発現が確認された手術不能又は再発乳癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．「１７．臨床成績」の内容を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。５．２．十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＨＥＲ２過剰発現が確認された患者に投与すること。５．３．カペシタビンと併用する場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、タキサン系抗悪性腫瘍剤及びトラスツズマブ（遺伝子組換え）による化学療法後の増悪もしくは再発例を対象とすること。５．４．アロマターゼ阻害剤と併用する場合には、ホルモン受容体陽性かつ閉経後の患者を対象とすること。５．５．本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはラパチニブとして次の用量を１日１回、食事の１時間以上前又は食後１時間以降に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・カペシタビンとの併用：１２５０ｍｇ。・アロマターゼ阻害剤との併用：１５００ｍｇ。（用法及び用量に関連する注意）７．１．カペシタビンと併用する場合には、「１７．臨床成績」の内容、特に、用法・用量及び用量調節方法を十分に理解した上で行うこと。７．２．本剤を単剤で使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。７．３．食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ上昇及びＡＵＣ上昇するとの報告がある。食事の影響を避けるため食事の前後１時間以内の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。７．４．１回の投与量を１日２回に分割投与した場合、ＡＵＣ上昇するとの報告があるので、分割投与しないこと。７．５．副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮すること。［海外臨床試験における本剤の休薬、減量及び中止基準］１）．駆出率低下及び間質性肺炎による休薬、減量及び中止基準：①．ＬＶＥＦがベースライン２０％以上低下かつ施設基準未満の無症候性駆出率低下：発現回数１回目・２回目（減量前）の場合は投与継続（１～２週後に再検）し、回復したら投与継続。②．ＬＶＥＦがベースライン２０％以上低下かつ施設基準未満の無症候性駆出率低下（カペシタビンとの併用）：発現回数１回目・２回目（減量前）の場合は投与継続（１～２週後に再検）し、持続するようなら休薬（３週以内に再検）をして、回復したら１０００ｍｇ／日に減量して再開可能。③．ＬＶＥＦがベースライン２０％以上低下かつ施設基準未満の無症候性駆出率低下（アロマターゼ阻害剤との併用）：発現回数１回目・２回目（減量前）の場合は投与継続（１～２週後に再検）し、持続するようなら休薬（３週以内に再検）をして、回復したら１２５０ｍｇ／日に減量して再開可能。④．ＬＶＥＦがベースライン２０％以上低下かつ施設基準未満の無症候性駆出率低下：発現回数１回目・２回目（減量前）の場合は投与継続（１～２週後に再検）し、持続するようなら休薬（３週以内に再検）をして、更に持続したら中止。⑤．ＬＶＥＦがベースライン２０％以上低下かつ施設基準未満の無症候性駆出率低下：発現回数２回目（減量後）の場合は中止。⑥．症候性の駆出率低下＜Ｇｒａｄｅ３＞、症候性の駆出率低下＜Ｇｒａｄｅ４＞：中止。⑦．間質性肺炎＜Ｇｒａｄｅ３＞、間質性肺炎＜Ｇｒａｄｅ４＞：中止。２）．肝機能検査値異常による休薬、減量及び中止基準：①．Ｔ－Ｂｉｌ＞２．０×ＵＬＮ［Ｄ－Ｂｉｌ＞３５％］でＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮ：中止（Ｔ－Ｂｉｌ：総ビリルビン、Ｄ－Ｂｉｌ：直接ビリルビン（直接ビリルビンを測定していない場合は＞３５％とみなす））。②．総ビリルビン値が①以外でＡＬＴ＞８．０×ＵＬＮ（カペシタビンとの併用）：休薬（２週後に再検）し、有効性が得られている場合、１０００ｍｇ／日に減量して再開可能。③．総ビリルビン値が①以外でＡＬＴ＞８．０×ＵＬＮ（アロマターゼ阻害剤との併用）：休薬（２週後に再検）し、有効性が得られている場合、１２５０ｍｇ／日に減量して再開可能。④．総ビリルビン値が①以外でＡＬＴ＞５．０×ＵＬＮ［無症候性にて２週間継続］（カペシタビンとの併用）：休薬（２週後に再検）し、有効性が得られている場合、１０００ｍｇ／日に減量して再開可能（ＡＬＴ＞５．０×ＵＬＮ発現時点で３日以内に再検し、その後１週間毎に検査）。⑤．総ビリルビン値が①以外でＡＬＴ＞５．０×ＵＬＮ［無症候性にて２週間継続］（アロマターゼ阻害剤との併用）：休薬（２週後に再検）し、有効性が得られている場合、１２５０ｍｇ／日に減量して再開可能（ＡＬＴ＞５．０×ＵＬＮ発現時点で３日以内に再検し、その後１週間毎に検査）。⑥．総ビリルビン値が①以外でＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮ［症候性］（肝炎又は過敏症の徴候・症状（疲労、嘔気、嘔吐、右上腹部の痛みあるいは右上腹部の圧痛、発熱、発疹又は好酸球増加）のいずれかの発現もしくは肝炎増悪又は過敏症増悪の徴候・症状（疲労増悪、嘔気増悪、嘔吐増悪、右上腹部の痛み増悪あるいは右上腹部の圧痛増悪、発熱増悪、発疹増悪又は好酸球増加増悪））（カペシタビンとの併用）：休薬（２週後に再検）し、有効性が得られている場合、１０００ｍｇ／日に減量して再開可能。⑦．総ビリルビン値が①以外でＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮ［症候性］（肝炎又は過敏症の徴候・症状（疲労、嘔気、嘔吐、右上腹部の痛みあるいは右上腹部の圧痛、発熱、発疹又は好酸球増加）のいずれかの発現もしくは肝炎増悪又は過敏症増悪の徴候・症状（疲労増悪、嘔気増悪、嘔吐増悪、右上腹部の痛み増悪あるいは右上腹部の圧痛増悪、発熱増悪、発疹増悪又は好酸球増加増悪））（アロマターゼ阻害剤との併用）：休薬（２週後に再検）し、有効性が得られている場合、１２５０ｍｇ／日に減量して再開可能。⑧．総ビリルビン値が①以外でＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮ［無症候性］：継続（１週間ごとに再検）し、ＡＬＴ＞３．０×ＵＬＮが４週間継続した場合は中止。⑨．ＡＬＴ≦３．０×ＵＬＮ：継続。３）．好中球数、血小板数、ヘモグロビン、クレアチニン及びクレアチニンクリアランス検査値異常による休薬、減量及び中止基準：①．５００／ｍｍ３≦Ｎｅｕ＜１０００／ｍｍ３、２５０００／ｍｍ３≦Ｐｔ＜７５０００／ｍｍ３、６．５ｇ／ｄＬ≦Ｈｂ＜９．０ｇ／ｄＬ［輸血時は輸血後の数値］、１．５ｍｇ／ｄＬ＜Ｃｒｅ≦６×ＵＬＮ、ＣＣｒ＜４０ｍＬ／ｍｉｎ（カペシタビンとの併用）：休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、１回目の場合は減量せず再開、２～３回目の場合は減量せず又は１０００ｍｇ／日に減量して再開。②．５００／ｍｍ３≦Ｎｅｕ＜１０００／ｍｍ３、２５０００／ｍｍ３≦Ｐｔ＜７５０００／ｍｍ３、６．５ｇ／ｄＬ≦Ｈｂ＜９．０ｇ／ｄＬ［輸血時は輸血後の数値］、１．５ｍｇ／ｄＬ＜Ｃｒｅ≦６×ＵＬＮ、ＣＣｒ＜４０ｍＬ／ｍｉｎ（アロマターゼ阻害剤との併用）：休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、１回目の場合は減量せず再開、２～３回目の場合は減量せず又は１２５０ｍｇ／日に減量して再開。③．Ｎｅｕ＜５００／ｍｍ３、Ｐｔ＜２５０００／ｍｍ３、Ｈｂ＜６．５ｇ／ｄＬ［輸血時は輸血後の数値］、Ｃｒｅ＞６×ＵＬＮ：休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、減量、継続、再開等は事象毎に判断。４）．前記１）～３）以外の有害事象発現時の休薬、減量及び中止基準：①．Ｇｒａｄｅ２（カペシタビンとの併用）：１～２回目の場合は減量せず継続、３回目の場合は減量せず又は１０００ｍｇ／日に減量して継続、４回目の場合は１０００ｍｇ／日に減量して継続。②．Ｇｒａｄｅ２（アロマターゼ阻害剤との併用）：１～２回目の場合は減量せず継続、３回目の場合は減量せず又は１２５０ｍｇ／日に減量して継続、４回目の場合は１２５０ｍｇ／日に減量して継続。③．Ｇｒａｄｅ３（カペシタビンとの併用）：休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、発現回数にかかわらず、減量せず又は１０００ｍｇ／日に減量して再開可能。④．Ｇｒａｄｅ３（アロマターゼ阻害剤との併用）：休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、発現回数にかかわらず、減量せず又は１２５０ｍｇ／日に減量して再開可能。⑤．Ｇｒａｄｅ４：休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、減量、継続、再開等は事象毎に判断。ＧｒａｄｅはＮＣＩＣＴＣＡＥ（ｖｅｒ３．０）による。ＵＬＮ：施設基準値上限。カペシタビンの用量調節基準については１７．１．２参照。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．重篤な肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。本剤投与中に重篤な肝機能障害がみられた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと〔８．１、１１．１．１参照〕。１．３．間質性肺炎、肺臓炎等の間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等の適切な処置を行うこと〔８．２、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ及びビリルビン等）を行うこと〔１．２、１１．１．１、１１．２、１５．１参照〕。８．２．間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行い、また必要に応じて胸部ＣＴ検査、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）などの検査を行うこと〔１．３、９．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．重篤な心障害があらわれることがあるので、必ず本剤投与開始前には心機能検査を行い、患者の心機能を確認すること（また、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行う等、患者の状態を十分に観察すること）〔９．１．２、１１．１．３参照〕。８．４．ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔９．１．３、１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患（放射線性肺臓炎を含む）のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪するおそれがある〔８．２、１１．１．２参照〕。９．１．２．心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。９．１．３．左室駆出率低下している患者、コントロール不能な不整脈のある患者、臨床上重大な心臓弁膜症のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．４、１１．１．５参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがあり、ラパチニブは主として肝臓で代謝されるので、ＡＵＣが増加するおそれがある〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行い妊娠しないよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では、ラットで生後２１日までに出生仔生存率低値（６０ｍｇ／ｋｇ／日以上）、母動物毒性及び軽度な胎仔異常（胎仔骨化促進）（１２０ｍｇ／ｋｇ／日）が認められ、また、ウサギで母動物毒性、胎仔体重低値及び軽度な骨格変異（６０ｍｇ／ｋｇ／日以上）、流産（１２０ｍｇ／ｋｇ／日）が認められた）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）でラパチニブを授乳動物に投与したとき、乳仔への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験を実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）本剤は、主としてＣＹＰ３Ａにより代謝される。また、Ｐ－糖蛋白質及びＢＣＲＰの基質である。更にｉｎｖｉｔｒｏにおいて本剤のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、Ｐ－糖蛋白質、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１に対する阻害作用が示されている〔１６．３、１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤等：①．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤等（イトラコナゾール等）［健康成人において、ケトコナゾールとの併用により本剤のＡＵＣが約３．６倍に増加し半減期が１．７倍に延長したとの報告があるため、ＣＹＰ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４が阻害されることにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤等（グレープフルーツ＜ジュース＞）［本剤投与時はグレープフルーツ（ジュース）を摂取しないよう注意すること（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４が阻害されることにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤（カルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン等）［健康成人において、カルバマゼピンとの併用により本剤のＡＵＣが約７２％減少したとの報告があるため、ＣＹＰ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用に際しては、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮すること（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４が誘導されることにより、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下する可能性がある）］。３）．治療域が狭くＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（ミダゾラム（経口剤：国内未発売）等）［ミダゾラムのＡＵＣが経口投与では約４５％及び静脈内投与では約１４％増加したとの報告がある（本剤のＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用が示されており、経口投与製剤では本剤が消化管でのＣＹＰ３Ａ４による代謝を阻害すると考えられる）］。４）．治療域が狭くＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ８で代謝される薬剤：①．治療域が狭くＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤又は治療域が狭くＣＹＰ２Ｃ８で代謝される薬剤（ビノレルビン等）［これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤との併用は避けることが望ましいが、併用する場合には、副作用の発現・増強に注意し、減量等を考慮すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ２Ｃ８に対する阻害作用が示されている）］。②．治療域が狭くＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤又は治療域が狭くＣＹＰ２Ｃ８で代謝される薬剤（パクリタキセル）［本剤のＡＵＣが約２１％増加、パクリタキセルのＡＵＣが約２３％増加したとの報告があり、また、臨床試験において、パクリタキセル単独投与時と比較して、本剤とパクリタキセル併用時に下痢と好中球数減少の発現率及び重症度が増加した（本剤のＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ２Ｃ８に対する阻害作用が示されており、また、パクリタキセルはＰ－糖蛋白質の基質であるため、その寄与の可能性もある）］。５）．Ｐ－糖蛋白質を阻害する薬剤（ベラパミル、イトラコナゾール、キニジン、シクロスポリン、エリスロマイシン等）、Ｐ－糖蛋白質を誘導する薬剤等（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）［本剤の血中濃度や分布に影響を与える可能性がある（本剤はＰ－糖蛋白質の基質であることが示されている）］。６）．Ｐ－糖蛋白質の基質薬剤（ジゴキシン等）［経口投与のジゴキシンのＡＵＣが約８０％増加したとの報告がある（本剤のＰ－糖蛋白質に対する阻害作用が示されている）］。７）．パゾパニブ塩酸塩［本剤との併用によりパゾパニブ塩酸塩のＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ約５９％及び５１％増加した（本剤はＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－糖蛋白質及びＢＣＲＰの基質であり阻害作用を有することによる）］。８）．イリノテカン［ＦＯＬＦＩＲＩレジメンの一部として投与した時、イリノテカンの活性代謝物であるＳＮ－３８のＡＵＣが約４１％増加したとの報告がある（機序は不明である）］。９）．プロトンポンプ阻害剤（エソメプラゾール等）［エソメプラゾールとの併用により、本剤のＡＵＣが約１５％減少したとの報告がある（胃内ｐＨの上昇により、本剤の溶解度が低下し吸収が低下する可能性がある）］。１０）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン、ピモジド等）、抗不整脈薬（キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド等）［ＱＴ間隔延長を起こす又は悪化させるおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあり、併用により作用が増強する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外で実施されたプラセボ対照無作為化比較試験での本剤単独投与群において、ＨＬＡ遺伝子型が特定された患者のうち、ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０２：０１保有者又はＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０７：０１保有者での重篤な肝機能障害［ＡＬＴ＞５．０×ＵＬＮ］の発現頻度は７．７％（それぞれ１９／２４７例及び１９／２４７例）であり、非保有者での発現頻度は０．５％（それぞれ４／８５５例及び４／８５７例）であったとの報告がある。なお、これらのＨＬＡ遺伝子型の保有率は、白人、アジア系、アフリカ系などの人種では概ね１５～３０％であるが、日本人では２％未満との報告がある〔８．１、１１．１．１参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットを用いた１０４週間の経口投与によるがん原性試験では、雌で腎梗塞（ＡＵＣはヒトの約６倍）及び腎乳頭壊死（ＡＵＣはヒトの約８倍）がみられたが、これらの所見のヒトへの外挿性は不明である。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害（８％＊）：著しいＡＳＴ増加、著しいＡＬＴ増加、著しいγ－ＧＴＰ増加、著しいＡＬＰ増加及び著しい血中ビリルビン増加等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている〔１．２、８．１、１５．１参照〕。１１．１．２．間質性肺疾患（０％＊）：間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと〔１．３、８．２、９．１．１参照〕。１１．１．３．心障害：左室駆出率低下があらわれ（３％＊）、心不全等の重篤な心障害があらわれることがある〔８．３、９．１．２参照〕。１１．１．４．下痢（５６％＊）：下痢があらわれ、脱水症状をきたすことがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には早期に止瀉剤などによる治療を考慮すること。重度下痢が認められた場合には、電解質又は輸液投与及び本剤の投与中止や休薬を行うなど適切な処置を行うこと。１１．１．５．ＱＴ間隔延長（０％＊）〔８．４、９．１．３参照〕。１１．１．６．重度の皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（０％＊）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０％＊）、多形紅斑（０．２％＊）等の重度皮膚障害があらわれることがある。＊）カペシタビン又はレトロゾールとの併用による海外臨床試験でみられたＮＣＩＣＴＣＡＥＧｒａｄｅ１以上の発現頻度。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１０％以上）下痢［下痢は、下痢、排便回数増加を含む］、悪心、嘔吐、（１～１０％未満）口内炎、消化不良、腹痛、上腹部痛、口内乾燥、便秘、口腔内潰瘍形成、胃食道逆流性疾患、腹部膨満（鼓腸を含む）、放屁、（１％未満）嚥下障害、痔核、口唇ひび割れ、口唇乾燥、歯肉炎、舌痛、胃炎、口唇水疱、歯肉痛、アフタ性口内炎、口唇炎、口唇潰瘍、消化器痛、大腸炎、レッチング、胃腸炎、口腔咽頭痛、（頻度不明）消化管潰瘍、胃不快感、胃腸出血、下腹部痛、血便排泄、口の錯感覚、口唇びらん、歯肉出血、心窩部不快感、舌炎、舌障害、舌苔、肛門出血。２）．皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）手掌・足底発赤知覚不全症候群、発疹、爪障害、皮膚乾燥、（１～１０％未満）皮膚そう痒症、脱毛症、ざ瘡、ざ瘡様皮膚炎、皮膚亀裂（ひび・あかぎれを含む）、紅斑、爪破損、皮膚色素過剰、皮膚剥脱、爪毒性、皮膚炎、（１％未満）爪甲離床症、斑状皮疹、剥脱性発疹、斑状丘疹状皮疹、皮膚病変、皮膚疼痛、痂皮、紅斑性皮疹、多汗症、皮膚障害、全身性皮疹、皮膚変色、乾皮症、皮膚刺激、皮膚潰瘍、毛髪成長異常、手掌紅斑、皮膚水疱、多形紅斑、皮膚過角化、皮膚色素沈着障害、皮膚斑、皮膚肥厚、（頻度不明）脂漏性皮膚炎、湿疹、皮膚反応、接触性皮膚炎、嵌入爪、丘疹、紅色汗疹、爪痛、皮脂欠乏性湿疹［必要に応じて、皮膚科を受診するよう患者を指導すること］。３）．全身障害及び投与局所様態：（１０％以上）疲労、（１～１０％未満）疼痛、無力症、粘膜炎症、浮腫、発熱、末梢性浮腫、粘膜乾燥、悪寒、（１％未満）腋窩痛、治癒不良、顔面浮腫、壊死、不快感、（頻度不明）けん怠感、胸部不快感、胸痛、口渇、熱感、冷感。４）．神経系障害：（１～１０％未満）頭痛、味覚異常、嗜眠、錯感覚、末梢性ニューロパチー、浮動性めまい、感覚鈍麻、（１％未満）末梢性感覚ニューロパチー、異常感覚、知覚過敏、血管迷走神経性失神、神経毒性、嗅覚錯誤、神経痛、（頻度不明）傾眠、体位性めまい。５）．代謝及び栄養障害：（１～１０％未満）食欲減退（食欲不振を含む）、低カリウム血症、脱水、（１％未満）低ナトリウム血症、ラクトース不耐性、低蛋白血症、（頻度不明）高血糖、高カリウム血症（血中カリウム増加を含む）、高尿酸血症（血中尿酸増加を含む）、低アルブミン血症（血中アルブミン減少を含む）、高カルシウム血症（血中カルシウム増加を含む）、低クロール血症。６）．筋骨格系及び結合組織障害：（１～１０％未満）四肢痛、背部痛、筋痙縮、筋痛、（１％未満）関節痛、筋骨格硬直、骨痛、関節硬直、四肢不快感、（頻度不明）筋骨格痛。７）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～１０％未満）鼻出血、呼吸困難、鼻乾燥、咳嗽、（１％未満）鼻部不快感、鼻潰瘍、アレルギー性鼻炎、肺塞栓症、鼻漏、副鼻腔障害、喘息、（頻度不明）咽喉頭疼痛、発声障害、鼻閉。８）．感染症及び寄生虫症：（１～１０％未満）爪囲炎、限局性感染、爪感染、上気道感染、口腔カンジダ症、（１％未満）真菌感染、鼻炎、皮膚感染、足部白癬、尿路感染、鼻咽頭炎、膀胱炎、インフルエンザ様疾患、感染、耳感染、大腸菌性敗血症、（頻度不明）咽頭炎、帯状疱疹、単純ヘルペス、爪白癬、肺感染、蜂巣炎、毛包炎。９）．臨床検査：（１～１０％未満）駆出率減少、血中アルカリホスファターゼ増加、体重減少、（１％未満）ヘモグロビン減少、腎クレアチニン・クリアランス減少、血中クレアチニン増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中クレアチニン異常、血中クレアチン異常、（頻度不明）リンパ球数減少、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加、赤血球数減少、ヘマトクリット減少、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、Ｃ－反応性蛋白増加、好塩基球数増加、好酸球百分率増加、総蛋白減少、脳性ナトリウム利尿ペプチド上昇、リンパ球数増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中コレステロール増加、血中乳酸脱水素酵素減少、血中乳酸脱水素酵素増加、好塩基球百分率増加、好酸球数増加、単球百分率減少、尿中ケトン体陽性、尿比重増加。１０）．眼障害：（１～１０％未満）眼乾燥、結膜炎、流涙増加、（１％未満）視覚障害、霧視、眼刺激、角膜炎、眼球乾燥、眼瞼浮腫、（頻度不明）眼異常感、眼そう痒症、角膜びらん、眼部不快感、羞明、霰粒腫［眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、適切な処置を行うこと］。１１）．血液及びリンパ系障害：（１～１０％未満）好中球減少症（好中球数減少を含む）、白血球減少症（白血球数減少を含む）、貧血、（１％未満）血小板減少症（血小板数減少を含む）、白血球増加症、血液毒性、好中球増加症。１２）．精神障害：（１～１０％未満）不眠症、（１％未満）うつ病、抑うつ気分、気分変動。１３）．肝胆道系障害：（１～１０％未満）高ビリルビン血症（血中ビリルビン増加を含む）、（１％未満）肝毒性、胆嚢炎。１４）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）膣分泌物、膣炎症、膣出血、女性生殖器痛、生殖器炎症。１５）．血管障害：（１～１０％未満）ほてり、（１％未満）蒼白、低血圧、（頻度不明）潮紅。１６）．心臓障害：（１～１０％未満）心室機能不全、（１％未満）動悸、心筋梗塞、心房細動、プリンツメタル狭心症、上室性期外収縮、（頻度不明）洞性頻脈。１７）．その他：（１～１０％未満）皮膚裂傷、回転性めまい、（１％未満）排尿困難、皮膚新生物、急性骨髄性白血病、（頻度不明）血尿（尿中血陽性を含む）、蛋白尿（尿蛋白を含む）、過敏症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２チロシン自己リン酸化を選択的かつ可逆的に阻害することにより、その結果としてアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の増殖を抑制する。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＨＥＲ２過剰発現細胞（ＢＴ４７４ヒト乳管癌及びＮ８７ヒト胃癌）及びＥＧＦＲ過剰発現細胞（ＨＮ５ヒト頭頸部扁平上皮癌）の増殖を抑制する。また、５‐ＦＵとの併用により、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８ヒト乳癌、Ａ５４９ヒト肺癌、ＮＣＩ‐Ｈ１２９９ヒト肺癌及びＣｏｌｏ２０５ヒト結腸癌細胞の増殖を相加的に抑制する。１８．２．２ＢＴ４７４ヒト乳管癌又はＨＮ５ヒト頭頸部扁平上皮癌細胞を用いたマウス異種移植モデルにおいて、それぞれＨＥＲ２又はＥＧＦＲチロシン自己リン酸化を阻害し、腫瘍増殖を抑制する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、タキサン系抗悪性腫瘍剤及びトラスツズマブによる前治療後のカペシタビンによる前治療歴のないＨＥＲ２過剰発現を示す進行性又は転移性乳癌（ｎ＝５１）を対象として、本剤とカペシタビン併用療法による非盲検非対照試験を実施した。ラパチニブは１日１回１２５０ｍｇを朝食の前後１時間以内を避けて連日経口投与し、カペシタビンは１０００ｍｇ／ｍ２を１日２回１４日間投与し７日間休薬するレジメンにより投与した。その結果、ＲＥＣＩＳＴ判定による抗腫瘍効果は、ＰＲが１２例、２４週以上持続するＳＤが１８例であり、主要評価項目である臨床効果（ＣＲ、ＰＲ及び２４週間以上持続するＳＤの割合）は５８．８％（９５％信頼区間：４４．２～７２．４）であった。（試験終了時）副作用発現頻度は１００％（５１／５１例）であった。主な副作用は、手掌・足底発赤知覚不全症候群７６％（３９／５１例）、下痢６５％（３３／５１例）、口内炎４１％（２１／５１例）であった。（試験終了時）１７．１．２外国第ＩＩＩ相臨床試験アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤、タキサン系抗悪性腫瘍剤及びトラスツズマブによる前治療後のカペシタビンによる前治療歴のないＨＥＲ２過剰発現を示す進行性又は転移性乳癌を対象として、カペシタビン単独療法を対照群（ｎ＝１６１）とし、本剤とカペシタビン併用療法（ｎ＝１６０）による無作為化非盲検並行群間比較試験を実施した。本剤とカペシタビン併用療法では、ラパチニブ１２５０ｍｇを朝食の前後１時間を避けて連日経口投与し、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２を１日２回１４日間投与し７日間休薬するレジメンで併用した。カペシタビンの休薬・減量及び中止は次表を基準とし、１段階減量する際は７５０ｍｇ／ｍ２を１日２回（２５％減量）、２段階減量する際は５００ｍｇ／ｍ２を１日２回（５０％減量）とする用量が用いられた。カペシタビン単独療法は、カペシタビン１２５０ｍｇ／ｍ２を１日２回１４日間投与し７日間休薬するレジメンであった。本剤とカペシタビン併用療法はカペシタビン単独療法に比べ、無増悪期間（Ｔｉｍｅｔｏｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）を有意に延長させた。中央値は本剤とカペシタビン併用療法で３６．９週間、カペシタビン単独療法で１９．７週間であった。ハザード比は、カペシタビン単独療法に対して０．５１（９５％信頼区間：０．３５～０．７４、Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝０．０００３２）であった。（２００５年１１月時点の中間解析結果）副作用発現頻度は本剤とカペシタビン併用療法群で８９％（１８７／２１０例）であった。主な副作用は、下痢６４％（１３５／２１０例）、手掌・足底発赤知覚不全症候群５７％（１２０／２１０例）、悪心４２％（８８／２１０例）であった。（試験終了時）有害事象発現時のカペシタビン休薬、減量及び中止基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有害事象処置Ｇｒａｄｅ２次に規定する事象以外休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、１回目：減量せず又は１段階減量して再開２回目：１段階減量して再開３回目：２段階減量して再開４回目：中止Ｇｒａｄｅ２、３５００／ｍｍ３≦Ｎｅｕ＜１０００／ｍｍ３２５０００／ｍｍ３≦Ｐｔ＜７５０００／ｍｍ３６．５ｇ／ｄＬ≦Ｈｂ＜９．０ｇ／ｄＬ注１）１．５ｍｇ／ｄＬ＜Ｃｒｅ≦６×ＵＬＮＣＣｒ＜４０ｍＬ／ｍｉｎ休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、１回目：減量せず又は１段階減量して再開２回目：１段階減量して再開３回目：２段階減量して再開４回目：中止Ｇｒａｄｅ３前記に規定する事象以外休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、１回目：１段階減量して再開２回目：２段階減量して再開３回目：中止Ｇｒａｄｅ４休薬（Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで最大１４日間可能）した後、減量、継続、再開等は事象毎に判断注１）輸血時は輸血後の数値ＧｒａｄｅはＮＣＩＣＴＣＡＥ（ｖｅｒ３．０）による。ＵＬＮ：施設基準値上限－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図‐１ＴＴＰのカプランマイヤー曲線（外国臨床試験）＜＜図省略＞＞１７．１．３外国第ＩＩＩ相臨床試験海外において、進行性又は転移性病変に対して未治療のホルモン受容体陽性かつ閉経後のＨＥＲ２過剰発現を示す進行性又は転移性乳癌を対象として、レトロゾール単独療法を対照群（ｎ＝１０８）とし、本剤とレトロゾール併用療法（ｎ＝１１１）による無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤とレトロゾール併用療法では、ラパチニブ１５００ｍｇを朝食の前後１時間を避けて連日経口投与し、レトロゾール２．５ｍｇと併用した。その結果、本剤とレトロゾール併用療法はレトロゾール単独療法に比べ、無増悪生存期間（ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎＦｒｅｅＳｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）を有意に延長させた。中央値は、本剤とレトロゾール併用療法で８．２ヵ月、レトロゾール単独療法で３．０ヵ月であった。ハザード比は、レトロゾール単独療法に対して０．７１（９５％信頼区間：０．５３～０．９６、Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝０．０１９）であった。図‐２ＰＦＳのカプランマイヤー曲線（外国臨床試験）＜＜図省略＞＞全生存期間に関するｐｏｓｔ‐ｈｏｃ解析の結果（２０１３年８月時点）、レトロゾール単独療法に対する本剤とレトロゾール併用療法のハザード比は０．９７（９５％信頼区間：０．７～１．３、Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝０．８４２）であった。副作用発現頻度は本剤とレトロゾール併用療法で８４％（５４８／６５４例）であった。主な副作用は、下痢５３％（３４８／６５４例）、発疹３３％（２１４／６５４例）、悪心２０％（１２９／６５４例）であった。（２００８年６月中間解析時）１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響進行固形がん患者（ｎ＝３７）にラパチニブ２０００ｍｇ注）を１２時間ごとに３回経口投与したとき、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの平均変化量のプラセボとの差は３回目投与の１０時間後に最大となり、その平均値（９０％信頼区間）は８．７５（４．０８、１３．４２）ｍｓｅｃであった（外国人のデータ）。注）本剤の承認最大用量は、カペシタビンとの併用時は１２５０ｍｇ、アロマターゼ阻害剤との併用時は１５００ｍｇである。