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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
ザーコリカプセル２５０ｍｇ
| 一般名 | クリゾチニブカプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291026M2020 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・２５０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 11054.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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「サンドイッチ療法」を肺がん周術期治療の主軸に考えよ（解説：田中希宇人氏/山口佳寿博氏）
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
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腫瘍循環器学と不易流行【見落とさない！がんの心毒性】第30回（最終回）
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https://www.carenet.com/series/oncocardio/cg002995_030.html
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改訂GLに追加のNSCLCへのニボルマブ＋化学療法＋ベバシズマブ、OS・PFS最終解析結果（TASUKI-52）／日本肺癌学会
2024/11/15 医療一般 日本発エビデンス
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
１）．ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。２）．ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性又はＲＯＳ１融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること）。５．２．本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはクリゾチニブとして１回２５０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）副作用により、本剤を休薬、減量、中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて、次の基準を考慮すること。１）．血液系副作用［日和見感染症等の臨床的事象を伴わないリンパ球減少症を除く］：①．臨床的事象を伴わないリンパ球減少症を除く血液系副作用＜グレード１－２＞：同一投与量を継続。②．臨床的事象を伴わないリンパ球減少症を除く血液系副作用＜グレード３＞：グレード２以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同一投与量で投与を再開する。③．臨床的事象を伴わないリンパ球減少症を除く血液系副作用＜グレード４＞：グレード２以下に回復するまで休薬し、回復後は２００ｍｇ１日２回から投与を再開する［臨床的事象を伴わないリンパ球減少症を除く血液系副作用再発＜グレード４＞の場合は、グレード２以下に回復するまで休薬し、回復後は２５０ｍｇ１日１回に減量して投与を再開する（グレード２以下に回復するまで休薬し、回復後は２５０ｍｇ１日１回に減量して投与を再開した後グレード４の再発が認められる場合は投与を中止する）］。２）．グレード１以下の血中ビリルビン増加を伴うＡＬＴ又はＡＳＴ上昇〔１．３、８．２、１１．１．２参照〕：①．グレード１以下の血中ビリルビン増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード１－２＞又はグレード１以下の血中ビリルビン増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード１－２＞〔１．３、８．２、１１．１．２参照〕：同一投与量を継続。②．グレード１以下の血中ビリルビン増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード３－４＞又はグレード１以下の血中ビリルビン増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード３－４＞〔１．３、８．２、１１．１．２参照〕：グレード１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は２００ｍｇ１日２回から投与を再開する［グレード１以下の血中ビリルビン増加を伴うＡＬＴ上昇再発＜グレード３－４＞又はグレード１以下の血中ビリルビン増加を伴うＡＳＴ上昇再発＜グレード３－４＞の場合は、グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は２５０ｍｇ１日１回に減量して投与を再開する（グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は２５０ｍｇ１日１回に減量して投与を再開した後グレード３以上の再発が認められる場合は投与を中止する）］。３）．グレード２－４の血中ビリルビン増加を伴うＡＬＴ又はＡＳＴ上昇［胆汁うっ滞又は溶血がある場合を除く］〔１．３、８．２、１１．１．２参照〕：①．胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード１＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード１＞又は胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード１＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード１＞：同一投与量を継続。②．胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード２＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード２＞又は胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード２＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード２＞、胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード３＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード３＞又は胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード３＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード３＞、胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード４＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＬＴ上昇＜グレード４＞又は胆汁うっ滞除くグレード２－４血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード４＞・溶血除くグレード２－４の血中Ｂｉｌ増加を伴うＡＳＴ上昇＜グレード４＞：投与を中止する。４）．間質性肺疾患〔１．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕：投与を中止する。５）．ＱＴ間隔延長〔８．３、９．１．２、１０．２、１１．１．３参照〕：①．ＱＴ間隔延長＜グレード１－２＞〔８．３、９．１．２、１０．２、１１．１．３参照〕：同一投与量を継続。②．ＱＴ間隔延長＜グレード３＞〔８．３、９．１．２、１０．２、１１．１．３参照〕：グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は２００ｍｇ１日２回から投与を再開する［ＱＴ間隔延長再発＜グレード３＞の場合は、グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は２５０ｍｇ１日１回に減量して投与を再開する（グレード１以下に回復するまで休薬し、回復後は２５０ｍｇ１日１回に減量して投与を再開した後グレード３以上の再発が認められる場合は投与を中止する）］。③．ＱＴ間隔延長＜グレード４＞〔８．３、９．１．２、１０．２、１１．１．３参照〕：投与を中止する。グレードはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥによる。Ｂｉｌ：ビリルビン。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性（特に、間質性肺疾患の初期症状、投与中の注意事項、死亡に至った例があること等に関する情報）を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った例が報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、間質性肺疾患が本剤の投与初期にあらわれ、死亡に至った国内症例があることから、治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．本剤の投与により劇症肝炎、肝不全があらわれ、死亡に至った例が報告されているので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的（特に投与初期は頻回）に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．２、１１．１．２参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．ロミタピド投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など十分に観察し、また、必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと。間質性肺疾患の発現又は症状の増悪が疑われた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１．２、７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．劇症肝炎、肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的（特に投与初期は頻回）に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１．３、７．用法及び用量に関連する注意の項、１１．１．２参照〕。８．３．ＱＴ間隔延長、徐脈があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質検査を行い、また、脈拍、血圧測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．２、１０．２、１１．１．３参照〕。８．４．血液障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。８．５．視覚障害（視力障害、光視症、霧視、硝子体浮遊物、複視、視野欠損、羞明、視力低下等）があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。また、視覚障害の発現又は症状の増悪が疑われた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が起こるおそれがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．３、１０．２、１１．１．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度の腎機能障害のある患者：重度腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇することがある〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギに、クリゾチニブをそれぞれ２００及び６０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づく用量比較で臨床曝露量と同等）反復投与したところ、胎仔重量減少が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）本剤はＣＹＰ３Ａ４／５により代謝され、ＣＹＰ３Ａに時間依存的な阻害作用を示すことが確認されている。また、ＣＹＰ２Ｂ６に対して時間依存的な阻害作用を示したことから、ＣＹＰ２Ｂ６の基質となる薬剤と併用した場合、本剤はそれらの血中濃度を上昇させる可能性がある。本剤はＰ－糖蛋白（Ｐｇｐ）、有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）１及びＯＣＴ２に対して阻害作用を示したことから、Ｐｇｐの基質となる薬剤、ＯＣＴ１の基質となる薬剤又はＯＣＴ２の基質となる薬剤と併用した場合、本剤はそれらの血中濃度を上昇させる可能性がある。１０．１．併用禁忌：ロミタピド＜ジャクスタピッド＞〔２．２参照〕［ロミタピドの血中濃度が著しく増加するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａの阻害剤であることから、ロミタピドの代謝が阻害される）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤：①．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム等）［本剤反復投与時にミダゾラムを単回併用投与したとき、ミダゾラムの単独投与と比べミダゾラムのＡＵＣ及びＣｍａｘはそれぞれ３．７倍及び２．０倍となった（本剤がＣＹＰ３Ａの阻害剤であることから、ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤との併用により、併用薬の代謝が阻害され、併用薬の血中濃度が増加する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム等）［併用薬の血中濃度が増加し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（本剤がＣＹＰ３Ａの阻害剤であることから、ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤との併用により、併用薬の代謝が阻害され、併用薬の血中濃度が増加する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤：①．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール等）［本剤反復投与時にイトラコナゾールを併用投与したとき、単独投与と比べ本剤の定常状態におけるＡＵＣｔａｕ・Ｃｍａｘはそれぞれ５７％・３３％増加した（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール等）［本剤の血中濃度が増加し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、また、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ誘導剤：①．ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン等）［本剤反復投与時にリファンピシンを併用投与したとき、単独投与と比べ本剤の定常状態におけるＡＵＣｔａｕ・Ｃｍａｘはそれぞれ８４％・７９％低下した（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用により、本剤の代謝が亢進し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用により、本剤の代謝が亢進し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン、ピモジド等）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．３、９．１．２、１１．１．３参照〕［ＱＴ間隔延長作用を増強するおそれがある（本剤及びこれらの薬剤はいずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットにクリゾチニブ１５０ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づく臨床曝露量の約３倍）を反復投与したところ、成長中の長骨骨形成低下が認められた。１５．２．２．ラットを用いた反復投与毒性試験において、軽微な精巣パキテン期精母細胞変性及び軽微な卵巣単細胞壊死が認められた。１５．２．３．遺伝毒性試験成績から、本剤は異数性誘発作用が認められるものの、変異原性又は染色体構造異常誘発性は示さないと考えられる。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（２．１％）：死亡に至った症例も報告されている〔１．２、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．劇症肝炎、肝不全、肝機能障害：劇症肝炎（頻度不明）、肝不全（０．２％）、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害（３３．９％）があらわれることがあり、劇症肝炎、肝不全により死亡に至った症例も報告されている〔１．３、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．２参照〕。１１．１．３．ＱＴ間隔延長（３．２％）、徐脈（１０．１％）：ＱＴ間隔延長、徐脈（随伴症状：低血圧、失神、めまい等）があらわれることがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．３、９．１．２、１０．２参照〕。１１．１．４．血液障害：好中球減少症（２１．２％）、白血球減少症（１４．３％）、リンパ球減少症（４．５％）、血小板減少症（３．０％）等があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．５．心不全（０．２％）：体液貯留（肺水腫、胸水、心嚢液貯留等）、急激な体重増加、心不全症状（息切れ、呼吸困難、浮腫等）が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．眼：（１０％以上）視覚障害（視力障害、光視症、霧視、硝子体浮遊物、複視、羞明、視野欠損、視力低下等）（５９．０％）。２）．神経系：（１０％以上）味覚異常（２０．４％）、浮動性めまい（１４．３％）、ニューロパチー（１１．７％）、（１％以上～１０％未満）頭痛、不眠症。３）．代謝：（１０％以上）食欲減退（２０．２％）、（１％以上～１０％未満）低アルブミン血症、低リン酸血症、低カリウム血症、脱水。４）．心血管系：（１％以上～１０％未満）血栓塞栓症。５）．呼吸器：（１％以上～１０％未満）咳嗽、肺炎。６）．皮膚：（１０％以上）発疹（１１．１％）、（１％以上～１０％未満）皮膚そう痒症、紅斑、（１％未満）光線過敏症。７）．筋骨格系：（１％以上～１０％未満）筋痙縮、関節腫脹。８）．消化器：（１０％以上）悪心（５０．９％）、下痢（４８．４％）、嘔吐（４３．９％）、便秘（３２．２％）、腹痛（上腹部痛、腹部不快感等）（１２．６％）、（１％以上～１０％未満）食道障害（食道炎、食道潰瘍等）、消化不良、腹部膨満、口内乾燥。９）．腎臓：（１％以上～１０％未満）血中クレアチニン増加、複雑性腎嚢胞、（１％未満）腎機能障害、腎膿瘍。１０）．その他：（１０％以上）浮腫（末梢性浮腫、顔面浮腫、眼窩周囲浮腫等）（３４．８％）、疲労（２６．８％）、（１％以上～１０％未満）発熱、血中テストステロン減少、（頻度不明）血中クレアチンホスホキナーゼ増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序クリゾチニブはＡＬＫ、肝細胞増殖因子受容体（ｃ‐Ｍｅｔ／ＨＧＦＲ）、ＲＯＳ１及びＲｅｃｅｐｔｅｕｒｄ’ＯｒｉｇｉｎｅＮａｎｔａｉｓ（ＲＯＮ）に対するチロシンキナーゼ阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＬＫ及びＲＯＳ１の発がん性変異体であるＡＬＫ融合蛋白質及びＲＯＳ１融合蛋白質のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。１８．２抗腫瘍効果クリゾチニブは、ＡＬＫ遺伝子座の転座／逆位により、ＡＬＫ融合蛋白質を発現するヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ３１２２及びＮＣＩ‐Ｈ２２２８細胞株、並びにＲＯＳ１遺伝子座の転座により、ＲＯＳ１融合蛋白質を発現するヒト非小細胞肺癌由来ＨＣＣ７８細胞株の増殖を抑制した。また、ＮＣＩ‐Ｈ３１２２細胞株を移植した免疫不全マウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（Ａ８０８１０１４試験）前治療歴のないＡＬＫ融合遺伝子陽性注）の非扁平非小細胞肺癌患者３４３例（うち日本人患者３２例）に、本剤又は化学療法剤（シスプラチン、ペメトレキセド併用又はカルボプラチン、ペメトレキセド併用）を投与した結果を次表及び添付文書の図に示す。本剤は主要評価項目である無増悪生存期間において、化学療法剤に対して優越性を示した（独立判定委員会による評価）。注：ＡＬＫ融合遺伝子は、ＡＬＫＢｒｅａｋａｐａｒｔＦＩＳＨ法を用いて検査された。表１．無増悪生存期間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目クリゾチニブ群（ｎ＝１７２）化学療法群（ｎ＝１７１）ハザード比ｐ値無増悪生存期間の中央値（月）（９５％信頼区間）１０．９（８．３－１３．９）７．０（６．８－８．２）０．４５４（０．３４６－０．５９６）＜０．０００１注）注：層別ログランク検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１．主要評価項目（無増悪生存期間）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤が投与された１７１例に認められた主な有害事象は、視覚障害１２２例（７１％）、下痢１０５例（６１％）、浮腫８３例（４９％）、嘔吐７８例（４６％）、便秘７４例（４３％）等であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（Ａ８０８１００７試験）１レジメンの化学療法歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性注）の非小細胞肺癌患者３４７例（うち日本人患者６９例）に、本剤又は化学療法剤（ペメトレキセド又はドセタキセル）を投与した結果を次表及び添付文書の図に示す。本剤は主要評価項目である無増悪生存期間において、化学療法剤に対して優越性を示した（独立判定委員会による評価）。注：ＡＬＫ融合遺伝子は、ＡＬＫＢｒｅａｋａｐａｒｔＦＩＳＨ法を用いて検査された。表２．無増悪生存期間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目クリゾチニブ群（ｎ＝１７３）化学療法群（ｎ＝１７４）ハザード比ｐ値無増悪生存期間の中央値（月）（９５％信頼区間）７．７（６．０－８．８）３．０（２．６－４．３）０．４９（０．３７－０．６４）＜０．０００１注）注：層別ログランク検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２．主要評価項目（無増悪生存期間）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤が投与された１７２例に認められた主な有害事象は、視覚障害１０３例（６０％）、下痢１０３例（６０％）、悪心９４例（５５％）、嘔吐８０例（４７％）、便秘７３例（４２％）等であった。１７．１．３国際共同第ＩＩ相試験（Ａ８０８１００５試験）日本が参加した本試験において、１レジメン以上の化学療法歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性注１）の進行非小細胞肺癌患者１３６例注２）（うち日本人患者６例）に本剤を１回２５０ｍｇ、１日２回連日投与した結果、治験医師判定による奏効率（ＲＥＣＩＳＴ）は５１％（９５％信頼区間：４２％、６０％）であった（２０１１年２月時点までの中間集計）。注１：ＡＬＫ融合遺伝子は、ＡＬＫＢｒｅａｋａｐａｒｔＦＩＳＨ法を用いて検査された。注２：３例は有効性評価対象集団から除外された。本剤が投与された１３６例（日本人６例を含む）中１３１例（９６．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心７８例（５７．４％）、嘔吐５９例（４３．４％）、下痢５８例（４２．６％）、視力障害５８例（４２．６％）、便秘３７例（２７．２％）等であった（２０１１年２月時点までの中間集計）。１７．１．４海外第Ｉ相試験（Ａ８０８１００１試験）用量漸増コホートで決定された本剤の推奨用量における有効性及び安全性を検討する目的で試験開始後に追加された推奨用量コホートにおいて、ＡＬＫ融合遺伝子陽性注１）の進行非小細胞肺癌患者１１９例注２）（うち日本人患者１５例）に、本剤を１回２５０ｍｇ、１日２回連日投与した。その結果、治験医師判定による奏効率（ＲＥＣＩＳＴ）は６１％（９５％信頼区間：５２％、７０％）であった（２０１０年９月時点までの中間集計）。注１：ＡＬＫ融合遺伝子は、複数の臨床試験用分析法を用いて検査された。注２：３例は有効性評価対象集団から除外された。本剤が投与された１１９例（日本人１５例を含む）中１１４例（９５．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心５８例（４８．７％）、視力障害５７例（４７．９％）、下痢５１例（４２．９％）、嘔吐４２例（３５．３％）、便秘３２例（２６．９％）等であった（２０１０年９月時点までの中間集計）。〈ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉１７．１．５国際共同第ＩＩ相試験（ＯＯ１２‐０１試験）ＲＯＳ１融合遺伝子陽性注）の進行非小細胞肺癌患者１２７例（うち日本人患者２６例）に本剤を投与した結果、主要評価項目である独立判定委員会による奏効率（ＲＥＣＩＳＴ）は６９％（９５％信頼区間：６１％、７７％）であった（２０１５年７月時点までの集計）。注：ＲＯＳ１融合遺伝子は、コンパニオン診断薬として製造販売承認されているＯｎｃｏＧｕｉｄｅＡｍｏｙＤｘＲＯＳ１融合遺伝子検出キットを用いて検査された。本剤が投与された１２７例（日本人２６例を含む）中１２１例（９５．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、トランスアミナーゼ増加６７例（５２．８％）、視覚障害５９例（４６．５％）、悪心５２例（４０．９％）、下痢４７例（３７．０％）、嘔吐４１例（３２．３％）等であった（２０１５年７月時点までの集計）。