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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
インライタ錠５ｍｇ
| 一般名 | アキシチニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291027F2025 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 6910.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはアキシチニブとして１回５ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１回１０ｍｇ１日２回まで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．抗悪性腫瘍剤＜サイトカイン製剤を含む＞による治療歴のない患者に対しては、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と併用すること。７．２．１回５ｍｇ１日２回、２週間連続投与し、本剤に忍容性が認められる場合には、１回７ｍｇ１日２回投与に増量することができ、連続２週間投与して本剤に忍容性が認められる場合には、更に最大１回１０ｍｇ１日２回に増量することができる。７．３．副作用がみられた場合は、必要に応じて、本剤を減量、休薬又は中止し、減量して投与を継続する場合は、副作用の症状、重症度等に応じて、１回３ｍｇ１日２回、又は１回２ｍｇ１日２回に減量すること。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．高血圧があらわれることがあるので、本剤投与期間中は定期的に血圧測定を行い、血圧を十分観察すること。また、高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意して投与すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．甲状腺機能障害（甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症）があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能の検査を実施すること〔９．１．２、１１．１．７参照〕。８．３．ヘモグロビン上昇又はヘマトクリット上昇することがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的にヘモグロビン又はヘマトクリットを観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。８．４．創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断し、外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること〔９．１．５、１１．１．８参照〕。８．５．蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察すること。中等度から重度の蛋白尿が認められた場合は、減量又は休薬すること。８．６．手足症候群があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう、患者に指導すること。８．７．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１０参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．甲状腺機能障害のある患者：甲状腺機能障害が悪化するおそれがある〔８．２、１１．１．７参照〕。９．１．３．血栓塞栓症又はその既往歴のある患者：血栓塞栓症が悪化もしくは再発するおそれがある〔１１．１．３、１１．１．４参照〕。９．１．４．脳転移を有する患者：脳出血があらわれるおそれがある。９．１．５．外科的処置後創傷が治癒していない患者：創傷治癒遅延があらわれることがある〔８．４、１１．１．８参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、また、重度肝機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項、１５．２．２、１５．２．３参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（マウス３ｍｇ／ｋｇ／日）において胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形の発生が報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項、１５．２．２、１５．２．３参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の母乳中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）注意して投与すること（一般に高齢者では、生理機能が低下している）。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４／５で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤、グレープフルーツジュース：①．ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤（アゾール系抗真菌剤（ケトコナゾール（錠剤及び注射剤：国内未承認）））［ケトコナゾールと併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞がそれぞれ５０％及び１０６％増加し、本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４／５の代謝活性を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等））、グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇し副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４／５の代謝活性を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４／５誘導剤、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品：①．ＣＹＰ３Ａ４／５誘導剤（リファンピシン）［リファンピシンと併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞がそれぞれ７１％及び７９％低下し、本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４／５誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４／５の代謝活性を誘導するため、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある）］。②．ＣＹＰ３Ａ４／５誘導剤（デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４／５誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４／５の代謝活性を誘導するため、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．マウス及び成長板が閉鎖していないイヌを用いた反復投与毒性試験において、骨端軟骨異形成が認められた。本所見の頻度及び程度は用量依存的であった。マウスでは歯科病変も認められた。１５．２．２．反復投与毒性試験において、雄マウス及びイヌで精巣重量減少、精巣萎縮又は精巣変性及び精巣上体重量減少、精巣上体萎縮又は精巣上体変性、精子減少、異型精子等が、雌では性成熟遅延、黄体数減少又は黄体消失、子宮重量減少及び子宮萎縮等が認められた。これらの試験結果から生殖機能障害を及ぼす可能性が示唆された〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。１５．２．３．受胎能試験において、雌マウスで受胎率低下及び胚生存率低下が認められており、本試験結果から妊孕性低下の可能性が示唆された〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高血圧（４５．３％）、高血圧クリーゼ（０．３％）：必要に応じて降圧剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。管理できない重症高血圧が認められた場合は休薬すること〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．動脈解離（頻度不明）：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。１１．１．３．動脈血栓塞栓症：一過性脳虚血発作（０．４％）、網膜動脈閉塞（０．１％）、脳血管発作（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある〔９．１．３参照〕。１１．１．４．静脈血栓塞栓症：肺塞栓症（０．８％）、深部静脈血栓症（０．３％）、網膜静脈閉塞（０．１％）、網膜静脈血栓症（０．１％）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある〔９．１．３参照〕。１１．１．５．出血：鼻出血（５．９％）、血尿（０．８％）、直腸出血（０．９％）、喀血（０．６％）、脳出血（０．１％）、下部消化管出血（０．３％）、胃出血（０．４％）等の出血があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。１１．１．６．消化管穿孔、瘻孔形成：消化管穿孔（頻度不明）、瘻孔（０．１％）があらわれることがあり、消化管穿孔により死亡に至った例も報告されている。１１．１．７．甲状腺機能障害：甲状腺機能低下症（２１．６％）、甲状腺機能亢進症（３．２％）があらわれることがある〔８．２、９．１．２参照〕。１１．１．８．創傷治癒遅延（１．０％）：創傷治癒遅延があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること〔８．４、９．１．５参照〕。１１．１．９．可逆性後白質脳症症候群（０．３％）：可逆性後白質脳症症候群の症候又は症状（頭痛、痙攣発作、嗜眠、錯乱、盲目、視覚障害、神経障害）があらわれた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１０．肝機能障害：ＡＳＴ上昇（６．７％）、ＡＬＴ上昇（８．１％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．１１．心不全（頻度不明）。１１．１．１２．間質性肺疾患（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．内分泌：（１％以上～１０％未満）ＴＳＨ増加、甲状腺炎、副腎機能不全、（１％未満）コルチコトロピン増加、Ｔ４増加、Ｔ３減少、ＴＳＨ減少、Ｔ３増加。２）．精神神経系：（１０％以上）味覚異常（１１．６％）、頭痛（１０．１％）、（１％以上～１０％未満）浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、不眠症、錯感覚、傾眠、知覚過敏、振戦、記憶障害、（１％未満）不安、感覚鈍麻、うつ病、失神、味覚消失、失語症、睡眠障害、注意力障害、失神寸前状態、片頭痛、落ち着きのなさ。３）．眼：（１％未満）視力低下、霧視、流涙増加、羞明、眼瞼浮腫。４）．耳：（１％以上～１０％未満）耳鳴、（１％未満）回転性めまい、難聴、耳障害、耳不快感。５）．循環器：（１％以上～１０％未満）浮腫、低血圧、徐脈、動悸、（１％未満）潮紅、頻脈、トロポニン増加、不整脈、ほてり、ＱＴ延長、顔面浮腫。６）．呼吸器：（１０％以上）発声障害（２７．１％）、（１％以上～１０％未満）呼吸困難、咳嗽、口腔咽頭痛、鼻炎、労作性呼吸困難、鼻漏、上気道感染、肺炎、（１％未満）鼻閉、しゃっくり、鼻部障害。７）．消化器：（１０％以上）下痢（５２．７％）、悪心（２６．２％）、口内炎（１８．６％）、嘔吐（１２．８％）、（１％以上～１０％未満）便秘、腹痛、消化不良、口内乾燥、口腔内痛、上腹部痛、鼓腸、舌痛、胃食道逆流性疾患、歯肉痛、腹部不快感、痔核、腹部膨満、嚥下障害、肛門炎症、腸炎、（１％未満）肛門周囲痛、口腔知覚不全、口腔内潰瘍形成、舌炎、アフタ性口内炎、胃炎、歯肉炎、変色便、下腹部痛、歯痛、裂肛、嚥下痛、歯の障害、舌障害。８）．膵臓：（１％以上～１０％未満）リパーゼ増加、アミラーゼ増加。９）．腎臓：（１％以上～１０％未満）蛋白尿、クレアチニン増加、尿酸増加、腎不全、（１％未満）頻尿、クレアチニンクリアランス減少、尿意切迫、尿路感染、排尿困難。１０）．血液：（１％以上～１０％未満）血小板減少、貧血、好中球減少、（１％未満）白血球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少、（頻度不明）ヘモグロビン増加、赤血球増加。１１）．代謝：（１０％以上）食欲減退（２３．７％）、（１％以上～１０％未満）脱水、高脂血症、低リン酸血症、低マグネシウム血症、カリウム減少、高コレステロール血症、高血糖、低ナトリウム血症、カリウム増加、（１％未満）カルシウム増加、アルブミン減少、カルシウム減少。１２）．皮膚：（１０％以上）手足症候群（３０．４％）、発疹（１８．６％）、皮膚そう痒症（１０．８％）、（１％以上～１０％未満）皮膚乾燥、皮膚障害、脱毛症、紅斑、皮膚過角化、ざ瘡、皮膚炎、皮膚剥脱、皮膚水疱、湿疹、寝汗、爪障害、（１％未満）擦過傷、皮膚感染、爪破損、皮膚刺激、毛髪変色、多汗症、爪囲炎、爪色素沈着。１３）．筋骨格系：（１０％以上）関節痛（１０．３％）、（１％以上～１０％未満）四肢痛、筋肉痛、背部痛、ＣＰＫ増加、筋力低下、筋痙縮、筋骨格痛、（１％未満）筋骨格系胸痛、関節炎、頚部痛、側腹部痛、骨痛、筋固縮。１４）．その他：（１０％以上）疲労（３５．４％）、粘膜炎症（１３．９％）、体重減少（１３．５％）、無力症（１２．８％）、（１％以上～１０％未満）悪寒、発熱、γ－ＧＴＰ増加、疼痛、胸痛、ＡＬＰ増加、インフルエンザ様疾患、倦怠感、（１％未満）体重増加、全身健康状態低下、カンジダ感染、粘膜乾燥、温度変化不耐症、乳頭痛、転倒、免疫応答低下、冷感、敗血症。発現頻度は国際共同第３相試験（Ａ４０６１０３２試験及びＢ９９９１００３試験）の結果から算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ‐１、ＶＥＧＦＲ‐２及びＶＥＧＦＲ‐３）のリン酸化を阻害し、その下流のシグナル伝達を阻害した。１８．１．２ヒト腫瘍細胞株を移植したマウスにおいて、本薬投与時に腫瘍の血管内皮細胞数の減少及び総血流量の減少が認められた。また、膵島細胞腫瘍が自然発生するＲＩＰ‐Ｔａｇ２トランスジェニックマウスにおいて、本薬投与時に腫瘍中の血管新生の抑制が認められた。１８．２抗腫瘍効果ヒト腎細胞癌由来ＳＮ１２Ｃ細胞株を移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（Ａ４０６１０３２試験）一次治療としての全身療法（スニチニブ、ベバシズマブ、テムシロリムス又はサイトカインを含むレジメン）による１レジメンの治療歴のある転移を有する腎細胞癌（淡明細胞癌）患者７１５例（日本人患者５４例を含む）を対象として、アキシチニブ（開始用量として１回５ｍｇを１日２回食後経口投与）とソラフェニブ（１回４００ｍｇを１日２回空腹時経口投与）の有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化、非盲検、国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。主要評価項目は無増悪生存期間であり、盲検下で独立効果判定委員会による評価を行った。アキシチニブは主要評価項目である無増悪生存期間においてソラフェニブに対して優越性を示した。有効性の結果（全解析対象集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性評価項目アキシチニブ（３５８例）ソラフェニブ（３５７例）無増悪生存期間注１、２）中央値（月）（９５％信頼区間）６．８（６．３、８．６）４．７（４．６、６．３）ハザード比（９５％信頼区間）０．６６（０．５４、０．８１）ｐ値注３）＜０．０００１全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）２０．１（１６．８、２３．４）１９．２（１７．４、２１．６）ハザード比（９５％信頼区間）０．９５（０．７８、１．１５）ｐ値注４）０．２９９２注１）無作為割付から腫瘍の進行又は死亡（原因を問わない）のいずれかが最初に認められるまでの期間注２）ＲＥＣＩＳＴに基づいた独立効果判定委員会による評価注３）ＥＣＯＧパフォーマンスステータス及び前治療による層別ログランク検定におけるｐ値（片側）。ｐ値（片側）が０．０２３未満であれば統計学的に有意差ありとした。注４）ＥＣＯＧパフォーマンスステータス及び前治療による層別ログランク検定におけるｐ値（片側）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－独立効果判定委員会の評価に基づく無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全解析対象集団）＜＜図省略＞＞アキシチニブが投与された３５６例（日本人２５例を含む）中３２２例（９０．４％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、下痢１８１例（５０．８％）、高血圧１４０例（３９．３％）、疲労１２４例（３４．８％）、悪心１００例（２８．１％）、食欲減退９９例（２７．８％）、発声障害９８例（２７．５％）、手足症候群９６例（２７．０％）、甲状腺機能低下症６５例（１８．３％）、無力症６０例（１６．９％）、嘔吐５９例（１６．６％）、体重減少５８例（１６．３％）、粘膜の炎症５２例（１４．６％）、口内炎５１例（１４．３％）、発疹４５例（１２．６％）、便秘４２例（１１．８％）、頭痛３８例（１０．７％）、蛋白尿３８例（１０．７％）、皮膚乾燥３６例（１０．１％）、味覚異常３６例（１０．１％）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｂ９９９１００３試験）化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌（淡明細胞癌）患者８８６例（日本人患者６７例を含む）を対象として、アキシチニブ（開始用量として１回５ｍｇを１日２回経口投与）とアベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇを２週間間隔で静脈内投与）の併用投与とスニチニブ（５０ｍｇ１日１回を４週間経口投与し、２週間休薬）の有効性及び安全性を比較することを目的とした、無作為化、非盲検、国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。主要評価項目はＰＤ‐Ｌ１陽性※患者における無増悪生存期間及び全生存期間であり、副次評価項目としてＰＤ‐Ｌ１の発現を問わない全患者における無増悪生存期間及び全生存期間を評価した。事前に計画した中間解析（２０１８年６月２０日データカットオフ）において、アキシチニブとアベルマブの併用投与はＰＤ‐Ｌ１陽性患者における無増悪生存期間及びＰＤ‐Ｌ１の発現を問わない全患者における無増悪生存期間のいずれについてもスニチニブに対して統計学的に有意な延長を示した。※：腫瘍組織における免疫細胞のＰＤ‐Ｌ１発現率１％以上有効性の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性評価項目ＰＤ‐Ｌ１陽性患者集団全患者集団アキシチニブ＋アベルマブ（２７０例）スニチニブ（２９０例）アキシチニブ＋アベルマブ（４４２例）スニチニブ（４４４例）無増悪生存期間注１）中央値（月）（９５％信頼区間）１３．８（１１．１、ＮＥ）７．２（５．７、９．７）１３．８（１１．１、ＮＥ）８．４（６．９、１１．１）ハザード比注２）（９５％信頼区間）０．６１（０．４７、０．７９）０．６９（０．５６、０．８４）ｐ値注３）＜０．０００１０．０００１全生存期間中央値（月）（９５％信頼区間）ＮＥ（２１．３、ＮＥ）ＮＥ（２１．０、ＮＥ）ＮＥ（ＮＥ、ＮＥ）ＮＥ（２１．０、ＮＥ）ハザード比注２）（９５％信頼区間）０．８２（０．５３、１．２８）０．７８（０．５５、１．０８）ｐ値注３）０．１９１１０．０６７９ＮＥ：推定不能注１）独立効果判定に基づく注２）ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０、１）及び地域（米国、カナダ／西ヨーロッパ、その他の地域）による層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルによるスニチニブとの比較注３）ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０、１）及び地域（米国、カナダ／西ヨーロッパ、その他の地域）による層別ログランク検定におけるｐ値（片側）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＰＤ‐Ｌ１陽性患者集団における無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞全患者集団における無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞アキシチニブとアベルマブの併用投与を受けた４３４例（日本人３３例を含む）中４１４例（９５．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２３５例（５４．１％）、高血圧２０８例（４７．９％）、疲労１５６例（３５．９％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群１４４例（３３．２％）、発声障害１１６例（２６．７％）、悪心１０７例（２４．７％）、甲状腺機能低下症１０５例（２４．２％）、口内炎９６例（２２．１％）、食欲減退８６例（１９．８％）であった。１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（ＫＥＹＮＯＴＥ‐４２６試験）化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌（淡明細胞癌）患者８６１例（日本人患者９４例を含む）を対象として、アキシチニブ（開始用量として１回５ｍｇを１日２回経口投与）とペムブロリズマブ（２００ｍｇを３週間間隔で静脈内投与）の併用投与の有効性及び安全性を、スニチニブ（５０ｍｇ１日１回を４週間経口投与し、２週間休薬）を対照として検討した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでアキシチニブとペムブロリズマブの併用投与を継続することを可能とした。主要評価項目は全生存期間及び無増悪生存期間であり、アキシチニブとペムブロリズマブの併用投与は、スニチニブ単独投与と比較して全生存期間及び無増悪生存期間を有意に延長した。有効性の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性評価項目アキシチニブ＋ペムブロリズマブ（４３２例）スニチニブ（４２９例）全生存期間注１）中央値（月）（９５％信頼区間）ＮＥ（ＮＥ、ＮＥ）ＮＥ（ＮＥ、ＮＥ）ハザード比注２）（９５％信頼区間）０．５３（０．３８、０．７４）ｐ値注３）０．００００５無増悪生存期間注１、４）中央値（月）（９５％信頼区間）１５．１（１２．６、１７．７）１１．０（８．７、１２．５）ハザード比注２）（９５％信頼区間）０．６９（０．５６、０．８４）ｐ値注３）０．０００１２ＮＥ：推定不能注１）中間解析時のデータ：２０１８年８月２４日カットオフ注２）層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルによるスニチニブとの比較注３）層別ログランク検定におけるｐ値（片側）注４）ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく盲検下独立中央判定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞アキシチニブとペムブロリズマブの併用投与を受けた４２９例（日本人４４例を含む）中４１３例（９６．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２１０例（４９．０％）、高血圧１７９例（４１．７％）、甲状腺機能低下症１３５例（３１．５％）、疲労１３０例（３０．３％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群１１９例（２７．７％）、ＡＬＴ増加１０２例（２３．８％）、発声障害９８例（２２．８％）、ＡＳＴ増加９７例（２２．６％）、食欲減退９４例（２１．９％）、悪心９１例（２１．２％）であった。