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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
イムブルビカカプセル１４０ｍｇ
| 一般名 | イブルチニブカプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291043M1027 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１４０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 8848.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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「サンドイッチ療法」を肺がん周術期治療の主軸に考えよ（解説：田中希宇人氏/山口佳寿博氏）
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
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腫瘍循環器学と不易流行【見落とさない！がんの心毒性】第30回（最終回）
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https://www.carenet.com/series/oncocardio/cg002995_030.html
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改訂GLに追加のNSCLCへのニボルマブ＋化学療法＋ベバシズマブ、OS・PFS最終解析結果（TASUKI-52）／日本肺癌学会
2024/11/15 医療一般 日本発エビデンス
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
１）．慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）。２）．原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫。３）．マントル細胞リンパ腫。４）．造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉未治療の慢性リンパ性白血病（未治療の小リンパ球性リンパ腫を含む）の場合、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。５．２．〈マントル細胞リンパ腫〉強力な化学療法の適応となる未治療のマントル細胞リンパ腫における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．３．〈マントル細胞リンパ腫〉ＡｎｎＡｒｂｏｒ分類１期の未治療のマントル細胞リンパ腫における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１０、１７．１．１１参照〕。
用法・用量
〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉通常、成人にはイブルチニブとして４２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。〈マントル細胞リンパ腫〉・未治療の場合ベンダムスチン塩酸塩及びリツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイブルチニブとして５６０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・再発又は難治性の場合通常、成人にはイブルチニブとして５６０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。〈造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）〉通常、成人及び１２歳以上の小児にはイブルチニブとして４２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉＊Ｇｒａｄｅ３以上の副作用が発現した場合には、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬し、再開する場合には、次の目安を参考に減量又は中止すること。［用量調節の目安］１）．慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫、慢性移植片対宿主病で＊Ｇｒａｄｅ３以上の副作用の発現回数１回の場合は回復後の再開時投与量１日１回４２０ｍｇ、発現回数２回の場合は回復後の再開時投与量１日１回２８０ｍｇ、発現回数３回の場合は回復後の再開時投与量１日１回１４０ｍｇ、発現回数４回の場合は投与中止。２）．マントル細胞リンパ腫で＊Ｇｒａｄｅ３以上の副作用の発現回数１回の場合は回復後の再開時投与量１日１回５６０ｍｇ、発現回数２回の場合は回復後の再開時投与量１日１回４２０ｍｇ、発現回数３回の場合は回復後の再開時投与量１日１回２８０ｍｇ、発現回数４回の場合は投与中止。＊）ＣＴＣＡＥ（ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ）ｖｅｒｓｉｏｎ４．０に準じる。７．２．〈効能共通〉次のＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する薬剤を併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、併用薬に応じて次のように投与すること。［ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用時の用量調節基準］１）．慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫でボリコナゾールを併用する場合：イブルチニブとして１４０ｍｇを１日１回経口投与すること〔１０．２、１６．７．２参照〕。２）．慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫でポサコナゾールを併用する場合：イブルチニブとして１４０ｍｇを１日１回経口投与すること〔１０．２、１６．７．７参照〕。３）．造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）でボリコナゾールを併用する場合：イブルチニブとして２８０ｍｇを１日１回経口投与すること〔１０．２参照〕。４）．造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）でポサコナゾールを併用する場合：イブルチニブとして１４０ｍｇを１日１回経口投与すること〔１０．２、１６．７．７参照〕。７．３．〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫〉本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．４．〈原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉リツキシマブ（遺伝子組換え）の投与が困難な場合を除き、リツキシマブ（遺伝子組換え）と併用投与すること。７．５．〈原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉リツキシマブ＜遺伝子組換え＞以外の抗悪性腫瘍剤との併用による有効性及び安全性は確立していない。７．６．〈未治療のマントル細胞リンパ腫〉本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容、特に用法及び用量を十分に理解した上で投与すること〔１７．１．９参照〕。７．７．〈造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）〉治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と投与を継続しないこと。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療又は造血幹細胞移植に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．中等度以上の肝機能障害のある患者〔９．３．１、１６．６．１参照〕。２．３．ケトコナゾール投与中、イトラコナゾール投与中、クラリスロマイシン投与中、エンシトレルビルフマル酸投与中の患者〔１０．１、１６．７．１、１６．７．７参照〕。２．４．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与時に外科的処置に伴う大量出血が報告されていることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては本剤の投与中断を考慮すること。８．２．肺炎が発現又は肺炎悪化、敗血症が発現又は敗血症悪化等の重篤な感染症が発現又は重篤な感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがあり、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化、結核再活性化、帯状疱疹再活性化等するおそれがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること〔９．１．１、１１．１．３参照〕。８．３．貧血、好中球減少症、血小板減少症等の重篤な骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと〔９．１．２、１１．１．５参照〕。８．４．重篤な不整脈が発現又は重篤な不整脈悪化することがあるので、本剤投与に際しては定期的に心機能検査（十二誘導心電図検査等）を行うこと〔９．１．３、１１．１．６参照〕。８．５．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．７参照〕。８．６．肝不全、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．１０参照〕。８．７．間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の臨床症状を十分に観察すること〔１１．１．１１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症を合併している患者：骨髄抑制等により、感染症が増悪するおそれがある〔８．２、１１．１．３参照〕。９．１．２．重篤な骨髄機能低下のある患者：血球減少を増悪させ重篤化させるおそれがある〔８．３、１１．１．５参照〕。９．１．３．不整脈のある患者又はその既往歴のある患者：心房細動等の不整脈があらわれることがある〔８．４、１１．１．６参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度の腎機能障害のある患者：重度腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害患者：投与しないこと（血中濃度が著しく上昇する）〔２．２、１６．６．１参照〕。９．３．２．軽度肝機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇する）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で胚致死作用（ラット及びウサギ）、及び催奇形性（ラット：心血管系奇形、ウサギ：胸骨分節癒合）が報告されている）〔２．４、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおける乳汁中への移行は不明である）。（小児等）９．７．１．〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。９．７．２．〈造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）〉１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）海外臨床試験において、６５歳以上の患者で、＊Ｇｒａｄｅ３以上の有害事象、＊Ｇｒａｄｅ３以上の肺炎、＊Ｇｒａｄｅ３以上の尿路感染、＊Ｇｒａｄｅ３以上の心房細動、＊Ｇｒａｄｅ３以上の白血球増加症等の発現率が高かった。＊：ＣＴＣＡＥ（ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ）ｖｅｒｓｉｏｎ４．０に準じる。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。１０．１．併用禁忌：ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、イトラコナゾール＜イトリゾール＞、クラリスロマイシン＜クラリス、クラリシッド＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞〔２．３、１６．７．１、１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する薬剤（リトナビル含有製剤、コビシスタット含有製剤、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ボリコナゾール〔７．２、１６．７．２参照〕、ポサコナゾール〔７．２、１６．７．７参照〕、フルコナゾール、エリスロマイシン〔１６．７．３参照〕、シプロフロキサシン、ジルチアゼム〔１６．７．７参照〕、ベラパミル、アミオダロン、アプレピタント）［本剤の血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。２）．グレープフルーツ含有食品〔１６．７．５参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（食品中にＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する成分が含まれている）］。３）．ＣＹＰ３Ａ誘導作用を有する薬剤（カルバマゼピン、リファンピシン、フェニトイン）〔１６．７．４、１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。４）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること（食品中にＣＹＰ３Ａ誘導作用を有する成分が含まれている）］。５）．抗凝固剤、抗血小板剤［出血のおそれがある（出血のリスクを増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報イブルチニブの血中濃度の上昇に伴い、出血事象の発現率が高くなる傾向が認められたとの報告がある。（取扱い上の注意）小児の手の届かないところに保管すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：脳出血（０．１％）、消化管出血（０．２％）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている。１１．１．２．白血球症（頻度不明）：頭蓋内出血、嗜眠、不安定歩行、頭痛等を伴う白血球症があらわれることがある。１１．１．３．感染症：肺炎（１４．５％）、敗血症（２．９％）等の重篤な感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化、結核再活性化、帯状疱疹再活性化等（０．１％）があらわれることがある〔８．２、９．１．１参照〕。１１．１．４．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合には、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。１１．１．５．骨髄抑制：貧血（１２．３％）、好中球減少症（２２．１％）、血小板減少症（１７．１％）等の重篤な骨髄抑制があらわれることがある〔８．３、９．１．２参照〕。１１．１．６．不整脈：心房細動（５．４％）、心房粗動（０．７％）、心室性不整脈（０．３％）等の重篤な不整脈があらわれることがある〔８．４、９．１．３参照〕。１１．１．７．腫瘍崩壊症候群（０．４％）：異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること（なお、重篤な腫瘍崩壊症候群が遅発性にあらわれることがある）〔８．５参照〕。１１．１．８．過敏症（０．９％）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。１１．１．９．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．１０．肝不全、肝機能障害（頻度不明）：肝不全、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．６参照〕。１１．１．１１．間質性肺疾患（１．６％）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．７参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１０％未満５％以上）皮膚感染、上気道感染、（５％未満）尿路感染、気管支炎、副鼻腔炎、インフルエンザ。２）．良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）：（５％未満）基底細胞癌、扁平上皮癌、前立腺癌、（頻度不明）悪性黒色腫、リンパ腫、骨髄異形成症候群、皮膚癌。３）．血液及びリンパ系障害：（５％未満）リンパ球増加症、発熱性好中球減少症、白血球増加症。４）．代謝及び栄養障害：（１０％未満５％以上）食欲減退、（５％未満）低カリウム血症、高尿酸血症、低ナトリウム血症、脱水。５）．精神障害：（５％未満）不眠症。６）．神経系障害：（１０％未満５％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい、末梢性ニューロパチー。７）．眼障害：（５％未満）眼乾燥、霧視、視力低下、結膜炎、流涙増加［眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行うなどの適切な処置を行うこと］。８）．血管障害：（５％未満）高血圧。９）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１０％未満５％以上）咳嗽、鼻出血、（５％未満）呼吸困難。１０）．胃腸障害：（１０％以上）下痢（２７．３％）、悪心、（１０％未満５％以上）口内炎、嘔吐、便秘、（５％未満）消化不良、腹痛、胃食道逆流性疾患。１１）．皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）発疹、挫傷、（５％未満）皮膚そう痒症、点状出血、紅斑、爪破損、蕁麻疹、血管浮腫、脂肪織炎、（頻度不明）急性熱性好中球性皮膚症（Ｓｗｅｅｔ症候群）。１２）．筋骨格系及び結合組織障害：（１０％未満５％以上）筋骨格痛、関節痛、筋痙縮、（頻度不明）関節障害。１３）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労、（１０％未満５％以上）発熱、末梢性浮腫、（５％未満）無力症、硬膜下血腫。１４）．臨床検査：（５％未満）血中クレアチニン増加。１５）．傷害、中毒及び処置合併症：（５％未満）転倒。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞性腫瘍の発症、増殖等に関与するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）、及びＢ細胞の遊走、接着等に関与するケモカイン受容体の下流に位置するシグナル分子である。イブルチニブは、ＢＴＫの活性部位にあるシステイン残基と共有結合し、ＢＴＫのキナーゼ活性を阻害した。１８．２抗腫瘍効果Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、イブルチニブは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者由来のＣＬＬ細胞及びヒトマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）由来細胞株（Ｍｉｎｏ、Ｊｅｋｏ‐１等）の増殖を抑制した。また、ＣＬＬ患者由来のＣＬＬ細胞並びにヒトＭＣＬ由来細胞株（Ｍｉｎｏ及びＪｅｋｏ‐１）の遊走及び接着を阻害した。Ｉｎｖｉｖｏ試験において、イブルチニブは、マウスＣＬＬ由来ＴＣＬ１‐１９２細胞を腹腔内移植した重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスにおいて、末梢血中のＴＣＬ１‐１９２細胞の増殖を抑制した。また、Ｍｉｎｏ細胞株を静脈内に移植したＳＣＩＤマウスにおいて、Ｍｉｎｏ細胞数を減少させた。１８．３慢性移植片対宿主病に対する作用Ｉｎｖｉｖｏ試験において、イブルチニブはＴ及びＢ細胞が発症に関与するマウス慢性移植片対宿主病モデル（ＬＰ／Ｊの骨髄細胞をＣ５７ＢＬ／６に移植、又はＣ５７ＢＬ／６の骨髄細胞をＢ１０．ＢＲに移植）での慢性移植片対宿主病症状（強皮症、又は肺及び肝の線維化）を改善し、無増悪生存期間を延長した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉１７．１．１海外臨床試験成績（第ＩＩＩ相試験：ＰＣＹＣ‐１１１２‐ＣＡ試験）１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫患者を対象とし、オファツムマブ（遺伝子組換え）を対照として本剤４２０ｍｇを１日１回、食事の３０分以上前又は２時間以上後に投与（ｍｏｄｉｆｉｅｄｆａｓｔｉｎｇ投与）した。有効性の成績は次のとおりであった。なお、当該試験に組み入れられた患者の内訳は慢性リンパ性白血病患者が１８５例、小リンパ球性リンパ腫患者が１０例であった。本剤が投与された１９５例中１７７例（９０．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢７０例（３５．９％）、悪心３５例（１７．９％）、好中球減少症３１例（１５．９％）、関節痛２８例（１４．４％）、発疹２４例（１２．３％）等であった。無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞１７．１．２国内臨床試験成績（第Ｉ相試験：ＰＣＩ‐３２７６５‐ＪＰＮ‐１０１試験）再発又は難治性成熟Ｂ細胞性腫瘍患者を対象とし、本剤を経口投与した。このうち本剤４２０ｍｇを１日１回投与した慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫患者（８例）では、７例がカットオフ時点注）で本剤の投与を継続していた。奏効率は６２．５％（５／８例）であった（９５％ＣＩ：２４．５～９１．５％）。本剤が投与された８例全例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症４例（５０．０％）、貧血４例（５０．０％）、発疹３例（３７．５％）、口内炎３例（３７．５％）等であった。注）最終登録患者が１７５日間の投与を完了した時点。１７．１．３海外臨床試験成績（第ＩＩＩ相試験：ＰＣＹＣ‐１１１５‐ＣＡ試験）未治療の慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫患者注１）を対象とし、ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ注２）を対照として本剤４２０ｍｇを１日１回投与した。有効性の成績は次のとおりであった。なお、当該試験に組み入れられた患者の内訳は慢性リンパ性白血病患者が１２３例、小リンパ球性リンパ腫患者が１３例であった。本剤が投与された１３５例中１１４例（８４．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢４４例（３２．６％）、悪心１８例（１３．３％）、好中球減少症１６例（１１．９％）、発疹１４例（１０．４％）等であった。［５．１参照］注１）フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物及びリツキシマブ（遺伝子組換え）の併用投与の適応とならず、かつ１７番染色体短腕欠失を有さない患者。注２）本邦では、承認されていない。無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞１７．１．４国内臨床試験成績（第Ｉ相試験：５４１７９０６０ＬＥＵ１００１試験）未治療の慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫患者注）を対象とし、本剤４２０ｍｇを１日１回投与した。奏効率は７５．０％（６／８例）であった（９５％ＣＩ：３４．９～９６．８％）。本剤が投与された８例全例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は、血小板数減少６例（７５．０％）、リンパ球数増加４例（５０．０％）、肺炎３例（３７．５％）、好中球数減少２例（２５．０％）、貧血２例（２５．０％）、下痢２例（２５．０％）、関節痛２例（２５．０％）等であった。［５．１参照］注）フルダラビンリン酸エステル投与の適応とならない患者。〈原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉１７．１．５海外臨床試験成績（第ＩＩＩ相試験：ＰＣＹＣ‐１１２７‐ＣＡ試験、ランダム化パート）未治療及び再発又は難治性の原発性マクログロブリン血症患者を対象に、リツキシマブ（遺伝子組換え）注）とプラセボ（Ｐｂｏ＋Ｒ群）を対照としてリツキシマブ（遺伝子組換え）注）と本剤４２０ｍｇ１日１回を併用投与（Ｉｂｒ＋Ｒ群）した。主要評価項目とされた第６回ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｓｈｏｐｏｆＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓＭａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ（ＩＷＷＭ）基準（改訂版）に基づく独立評価委員会判定による中間解析時点の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は、Ｉｂｒ＋Ｒ群で未到達（９５％ＣＩ：３５．０～ＮＥ）、Ｐｂｏ＋Ｒ群で２０．３ヵ月（９５％ＣＩ：１３．７～２７．６）であり、Ｉｂｒ＋Ｒ群で統計学的に有意な延長が認められた（ハザード比０．２０２（９５％ＣＩ：０．１０７～０．３８０）、ｐ＜０．０００１（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１７年１０月１７日データカットオフ）。注）リツキシマブ（遺伝子組換え）３７５ｍｇ／ｍ２を第１～４週及び第１７～２０週の第１日目に計８回静脈内投与した。無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤が投与された７５例中６４例（８５．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、挫傷１４例（１８．７％）、下痢１３例（１７．３％）、心房細動１２例（１６．０％）、高血圧１２例（１６．０％）、筋痙縮１１例（１４．７％）、好中球減少症１０例（１３．３％）等であった。１７．１．６国内臨床試験成績（第ＩＩ相試験：５４１７９０６０ＷＡＬ２００２試験）未治療及び再発又は難治性の原発性マクログロブリン血症患者を対象とし、リツキシマブ（遺伝子組換え）注）と本剤４２０ｍｇ１日１回を併用投与した。主要評価項目とされた第６回ＩＷＷＭ基準（改訂版）に基づく独立評価委員会判定による奏効率（部分奏効以上の奏効が認められた被験者の割合）は８７．５％（１４／１６例）であった（９５％ＣＩ：６１．７～９８．４％）。本剤が投与された１６例中１２例（７５．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹６例（３７．５％）、好中球数減少４例（２５．０％）、そう痒症３例（１８．８％）、紅斑３例（１８．８％）、血小板数減少３例（１８．８％）、高血圧３例（１８．８％）等であった。注）リツキシマブ（遺伝子組換え）３７５ｍｇ／ｍ２を第１～４週及び第１７～２０週の第１日目に計８回静脈内投与した。〈マントル細胞リンパ腫〉１７．１．７海外臨床試験成績（第ＩＩＩ相試験：ＰＣＩ‐３２７６５‐ＭＣＬ３００１試験）１レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性マントル細胞リンパ腫患者を対象とし、テムシロリムス注）を対照として本剤５６０ｍｇを１日１回投与した。主要評価項目とされた独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中央値は、本剤群で１４．６ヵ月（９５％ＣＩ：１０．４～ＮＥ）、テムシロリムス群で６．２ヵ月（９５％ＣＩ：４．２～７．９）であり、本剤群で統計学的に有意な延長が認められた（ハザード比０．４３（９５％ＣＩ：０．３２～０．５８）、ｐ＜０．０００１（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）、２０１５年４月２２日データカットオフ）。本剤が投与された１３９例中１１５例（８２．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２７例（１９．４％）、疲労２２例（１５．８％）、血小板減少症２０例（１４．４％）、好中球減少症１８例（１２．９％）、貧血１５例（１０．８％）、発疹１４例（１０．１％）、筋痙縮１４例（１０．１％）等であった。注）本邦では、テムシロリムスはマントル細胞リンパ腫に関する適応で承認されていない。１７．１．８国内臨床試験成績（第ＩＩ相試験：ＰＣＩ‐３２７６５‐ＭＣＬ２００２試験）１レジメン以上５レジメン以下の前治療歴を有する再発又は難治性マントル細胞リンパ腫患者を対象とし、本剤５６０ｍｇを１日１回投与した。奏効率は８７．５％（１４／１６例）であった（９０％ＣＩ：６５．６～９７．７％）。本剤が投与された１６例中１５例（９３．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢５例（３１．３％）、口内炎４例（２５．０％）、貧血４例（２５．０％）、血小板減少症３例（１８．８％）、食欲減退３例（１８．８％）、発疹３例（１８．８％）、疲労３例（１８．８％）等であった。１７．１．９国際共同臨床試験成績（第ＩＩＩ相試験：ＰＣＩ‐３２７６５ＭＣＬ３００２試験）ＡｎｎＡｒｂｏｒ分類ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ期で、６５歳以上の未治療のマントル細胞リンパ腫患者５２３例（日本人１１例を含む）を対象とし、ベンダムスチン塩酸塩とリツキシマブ（遺伝子組換え）の併用療法（ＢＲ注））で、本剤５６０ｍｇ（Ｉｂｒ＋ＢＲ群）又はプラセボ（Ｐｂｏ＋ＢＲ群）を１日１回で経口投与した。主要評価項目であるＲｅｖｉｓｅｄＲｅｓｐｏｎｓｅＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＭａｌｉｇｎａｎｔＬｙｍｐｈｏｍａ（ＲｅｖｉｓｅｄＲＣ）に基づく治験担当医師判定による最終解析時点の無増悪生存期間の中央値は、Ｉｂｒ＋ＢＲ群で８０．６ヵ月（９５％ＣＩ：６１．９～ＮＥ）、Ｐｂｏ＋ＢＲ群で５２．９ヵ月（９５％ＣＩ：４３．７～７１．０）であり、Ｉｂｒ＋ＢＲ群で統計学的に有意な延長が認められた［ハザード比０．７５（９５％ＣＩ：０．５９～０．９６）、ｐ＝０．０１１（層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）］。注）ベンダムスチン塩酸塩９０ｍｇ／ｍ２を第１～６サイクルの第１及び２日目、リツキシマブ（遺伝子組換え）３７５ｍｇ／ｍ２を第１～６サイクルの第１日目にそれぞれ静脈内投与することとされた。また、第６サイクル終了後に完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を達成した被験者には、維持療法としてリツキシマブ（遺伝子組換え）３７５ｍｇ／ｍ２を第８～３０サイクルの第１日目（２サイクルごと）に最大１２回静脈内投与することとされた。無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤が投与された２５９例（日本人６例を含む）中２３７例（９１．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹９６例（３７．１％）、下痢７４例（２８．６％）、肺炎６６例（２５．５％）、血小板減少症６４例（２４．７％）、悪心５８例（２２．４％）等であった。［７．６参照］〈造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）〉１７．１．１０海外臨床試験成績（第Ｉｂ／ＩＩ相試験：ＰＣＹＣ‐１１２９‐ＣＡ試験）１８歳以上のステロイド依存性又は抵抗性の慢性移植片対宿主病患者を対象とし、本剤４２０ｍｇを１日１回投与した。主要評価項目であるＮＩＨＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔＣｒｉｔｅｒｉａ（２０１４）の改訂事項を２点反映したＮＩＨＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔＣｒｉｔｅｒｉａ（２００５）に基づく主要解析時点の全奏効率は６６．７％（２８／４２例）であった（９５％ＣＩ：５０．５～８０．４％）。本剤が投与された４２例中３５例（８３．３％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労１９例（４５．２％）、下痢１１例（２６．２％）、挫傷１１例（２６．２％）、口内炎７例（１６．７％）、筋痙縮７例（１６．７％）、上気道感染６例（１４．３％）等であった。［５．４参照］１７．１．１１国内臨床試験成績（第ＩＩＩ相試験：５４１７９０６０ＧＶＨ３００１試験）１２歳以上のステロイド依存性又は抵抗性の日本人慢性移植片対宿主病患者を対象とし、本剤４２０ｍｇを１日１回投与した。主要評価項目であるＮＩＨＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔＣｒｉｔｅｒｉａ（２０１４）に基づく主要解析時点の全奏効率は７３．７％（１４／１９例）であった（９５％ＣＩ：４８．８～９０．９％）。本剤が投与された１９例中１５例（７８．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、肺炎４例（２１．１％）、口内炎３例（１５．８％）、挫傷３例（１５．８％）、上気道感染２例（１０．５％）、高血圧２例（１０．５％）、間質性肺疾患２例（１０．５％）、発疹２例（１０．５％）等であった。［５．４参照］