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タフィンラーカプセル７５ｍｇ
| 一般名 | ダブラフェニブメシル酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291046M2027 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・７５ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 7289.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
添付文書
効能・効果
１）．ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する悪性黒色腫。２）．ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。３）．標準的な治療が困難なＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍＜結腸・直腸癌を除く＞。４）．ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＢＲＡＦ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．２．〈悪性黒色腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。５．３．〈非小細胞肺癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６参照〕。５．４．〈非小細胞肺癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．５．〈固形腫瘍〉組織球症患者は本剤の投与対象となり得る。５．６．〈固形腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．７、１７．１．８参照〕。５．７．〈固形腫瘍〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．８．〈有毛細胞白血病〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．７参照〕。
用法・用量
〈悪性黒色腫〉通常、成人にはダブラフェニブとして１回１５０ｍｇを１日２回、空腹時に経口投与する。ただし、悪性黒色腫で術後補助療法の場合には、トラメチニブと併用し、投与期間は１２ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。〈非小細胞肺癌、有毛細胞白血病〉トラメチニブとの併用において、通常、成人にはダブラフェニブとして１回１５０ｍｇを１日２回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。〈固形腫瘍〉トラメチニブとの併用において、通常、ダブラフェニブとして次の用量を１日２回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・成人には、１回１５０ｍｇ。・小児には、体重に合わせて次の用量。１）．体重２６ｋｇ以上３８ｋｇ未満：１回７５ｍｇ。２）．体重３８ｋｇ以上４３ｋｇ未満：１回１００ｍｇ。３）．体重４３ｋｇ以上５１ｋｇ未満：１回１２５ｍｇ。４）．体重５１ｋｇ以上：１回１５０ｍｇ。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉トラメチニブ以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。７．２．〈効能共通〉食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ低下及びＡＵＣ低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。７．３．〈効能共通〉本剤投与により副作用（発熱を除く）が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。ただし、有棘細胞癌（皮膚扁平上皮癌）又は新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には、外科的切除等の適切な処置を行った上で、休薬、減量することなく治療を継続することができる〔７．４参照〕。［休薬、減量及び中止基準］１）．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ＊によるＧｒａｄｅ判定が、忍容不能なＧｒａｄｅ２又はＧｒａｄｅ３：休薬、Ｇｒａｄｅ１以下まで軽快後、１段階減量して投与を再開。２）．ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ＊によるＧｒａｄｅ判定が、Ｇｒａｄｅ４：原則投与中止、治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合には、Ｇｒａｄｅ１以下まで軽快後、１段階減量して投与を再開。＊）ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０によりＧｒａｄｅを判定。［用量調節の目安（成人）］１）．通常投与量：１回１５０ｍｇ（１日２回）。２）．１段階減量：１回１００ｍｇ（１日２回）。３）．２段階減量：１回７５ｍｇ（１日２回）。４）．３段階減量：１回５０ｍｇ（１日２回）。５）．４段階減量：投与中止。［用量調節の目安（小児）］１）．通常投与量：１回７５ｍｇ（１日２回）：①．１段階減量：１回５０ｍｇ（１日２回）。②．２段階減量：投与中止。２）．通常投与量：１回１００ｍｇ（１日２回）：①．１段階減量：１回７５ｍｇ（１日２回）。②．２段階減量：１回５０ｍｇ（１日２回）。③．３段階減量：投与中止。３）．通常投与量：１回１２５ｍｇ（１日２回）、１回１５０ｍｇ（１日２回）：①．１段階減量：１回１００ｍｇ（１日２回）。②．２段階減量：１回７５ｍｇ（１日２回）。③．３段階減量：１回５０ｍｇ（１日２回）。④．４段階減量：投与中止。適切な処置により副作用が管理できた場合には、減量時と逆の段階を経て増量可。７．４．〈効能共通〉３８．０℃以上の発熱が認められた場合には、本剤を休薬すること（発熱の回復後、２４時間以上発熱がない場合には、休薬前と同一の用量で投与を再開すること）、３８．０℃未満の発熱又は悪寒、戦慄、寝汗、インフルエンザ様症状等の発熱の初期症状の再発が認められた時点で本剤の休薬を検討すること（必要に応じて、７．３項の用量調節の目安を参考に、本剤を減量すること（本剤を休薬しても４週間以内に発熱がＧｒａｄｅ１以下又はベースラインに軽快しない場合は、本剤の投与を中止すること））〔７．３、８．１参照〕。７．５．〈固形腫瘍〉２６ｋｇ未満の小児患者における有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．発熱が高頻度に認められ、重度脱水、低血圧を伴う例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬や解熱剤の投与など適切な処置を行い、感染症等の有無を評価すること（解熱剤で効果が不十分な場合には、経口ステロイド剤の投与を検討すること）〔７．４参照〕。８．２．有棘細胞癌（皮膚扁平上皮癌）、新たな原発性悪性黒色腫があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．１参照〕。８．３．皮膚以外の部位に悪性腫瘍があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔１１．１．２参照〕。８．４．心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、患者の心機能を確認し、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察すること〔９．１．１、１１．１．３参照〕。８．５．ぶどう膜炎（虹彩炎を含む）等の重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。８．６．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔９．３．１、１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．４、１１．１．３参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害患者：本剤の曝露量が増加する可能性がある〔８．６、１１．１．４参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は避妊を行うよう指導すること（マウス、ラット及びイヌでは雄性生殖器に悪影響が認められている）〔１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では、ラットにおいて母動物体重増加量低値・胎仔体重低値、骨化遅延が２０ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．３倍）以上の群でみられ、黄体数低値・着床数低値、着床前死亡率高値・着床後死亡率高値、生存胎仔数低値、心室中隔欠損及び胸腺分離が３００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約１．９倍）群で認められている）〔２．２、９．４．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトの乳汁中への移行は不明である）。（小児等）〈悪性黒色腫、非小細胞肺癌、有毛細胞白血病〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。〈固形腫瘍〉低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。また、固形腫瘍の場合、６歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量について、十分な検討は行われていない。（高齢者）患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）本剤はＣＹＰ２Ｃ８及び３Ａ４の基質となる。また、本剤はＣＹＰ２Ｃ９及び３Ａ４を誘導することが示されている〔１６．７．１参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（ケトコナゾール（経口剤は国内未承認）、クラリスロマイシン、リトナビル等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ずＣＹＰ３Ａ阻害剤と本剤を併用投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現・増強に注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇するおそれがある）］。２）．ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（ゲムフィブロジル（国内未承認）等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、ＣＹＰ２Ｃ８阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ずＣＹＰ２Ｃ８阻害剤と本剤を併用投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現・増強に注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇するおそれがある）］。３）．ＣＹＰ３Ａ誘導剤及びＣＹＰ２Ｃ８誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｃ８誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．ＣＹＰ３Ａ基質（ミダゾラム、経口避妊薬（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール等）、デキサメタゾン等）〔１６．７．２参照〕［ＣＹＰ３Ａにより代謝される薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある（本剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．ＣＹＰ２Ｃ９基質（ワルファリン等）〔１６．７．２参照〕［ＣＹＰ２Ｃ９により代謝される薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある（本剤がＣＹＰ２Ｃ９を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．ＯＡＴＰ１Ｂ１基質及びＯＡＴＰ１Ｂ３基質（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロスバスタチン）等）〔１６．７．２参照〕［ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質となる薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．臨床試験において、ＲＡＳ遺伝子変異を有する腫瘍の発現が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．変異型ＲＡＳを伴う野生型ＢＲＡＦ細胞をＢＲＡＦ阻害剤で処理することにより、ＭＡＰＫシグナル伝達活性化が示されている。１５．２．２．マウス、ラット及びイヌにおいて精巣に悪影響／精巣上体に悪影響（精上皮変性、精細管萎縮、精子数減少等）が５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．２倍）以上の群でみられ、ラット及びイヌでは休薬後においても回復性は認められなかった〔９．４．２参照〕。１５．２．３．マウス、ラット及びイヌにおいて心臓への悪影響又は血管への悪影響（冠動脈変性／冠動脈壊死、出血、房室弁肥大／房室弁出血、心房の線維血管性増殖、肝動脈変性、血管炎／血管周囲炎等）が１５ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．５倍）以上の群でみられた。１５．２．４．イヌにおいて気管支肺胞炎症が２０ｍｇ／ｋｇ／日（臨床曝露量（ＡＵＣ）の約８．４倍）以上の群でみられた。１５．２．５．Ｉｎｖｉｔｒｏ３Ｔ３光毒性試験陽性を示し、また、ヘアレスマウスを用いたｉｎｖｉｖｏ試験で１００ｍｇ／ｋｇ（臨床曝露量（Ｃｍａｘ）の約３１倍）以上の群で光毒性反応がみられた。１５．２．６．幼若ラットにおいて、成長への影響・発達への影響（骨長短縮、膣開口早期化）が１ｍｇ／ｋｇ／日／３ｍｇ／ｋｇ／日（生後７～２１日の投与量／生後２２～３５日の投与量）（成人の臨床曝露量（ＡＵＣ）の約０．２倍）以上の群でみられた。また、同用量群で成熟動物では認められなかった腎臓への影響（尿細管変性等）等がみられた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．有棘細胞癌１）．〈トラメチニブとの併用時〉有棘細胞癌：皮膚有棘細胞癌（０．５％）、ケラトアカントーマ（０．２％）、ボーエン病（０．５％）があらわれることがある。トラメチニブとの併用時、臨床試験において、有毛細胞白血病患者では他がん種の患者よりも有棘細胞癌の発現頻度に高い傾向が認められた（＊皮膚有棘細胞癌（５．５％）、＊扁平上皮癌（５．５％））〔８．２参照〕。２）．〈本剤単独投与時〉有棘細胞癌：皮膚有棘細胞癌（１．６％）、ケラトアカントーマ（３．７％）、ボーエン病（頻度不明）があらわれることがある。単独投与時、臨床試験において、有毛細胞白血病患者では他がん種の患者よりも有棘細胞癌の発現頻度に高い傾向が認められた（＊皮膚有棘細胞癌（頻度不明）、＊扁平上皮癌（頻度不明））〔８．２参照〕。１１．１．２．悪性腫瘍（二次発癌）１）．〈トラメチニブとの併用時〉悪性腫瘍（二次発癌）：原発性悪性黒色腫（０．１％）等の悪性腫瘍（二次発癌）があらわれることがある。トラメチニブとの併用時、臨床試験において、有毛細胞白血病患者では他がん種の患者よりも悪性腫瘍（二次発癌）の発現頻度に高い傾向が認められた（＊基底細胞癌（１２．７％））〔８．３参照〕。２）．〈本剤単独投与時〉悪性腫瘍（二次発癌）：原発性悪性黒色腫（１．１％）等の悪性腫瘍（二次発癌）があらわれることがある。単独投与時、臨床試験において、有毛細胞白血病患者では他がん種の患者よりも悪性腫瘍（二次発癌）の発現頻度に高い傾向が認められた（＊基底細胞癌（頻度不明））〔８．３参照〕。１１．１．３．心障害１）．〈トラメチニブとの併用時〉心障害：心不全（０．１％）、左室機能不全（０．２％）、駆出率減少（５．９％）等の重篤な心障害があらわれることがある〔８．４、９．１．１参照〕。２）．〈本剤単独投与時〉心障害：心不全（０．５％）、左室機能不全（１．４％）、駆出率減少（４．７％）等の重篤な心障害があらわれることがある〔８．４、９．１．１参照〕。１１．１．４．肝機能障害１）．〈トラメチニブとの併用時〉肝機能障害：ＡＬＴ上昇（１１．３％）、ＡＳＴ上昇（１１．５％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．６、９．３．１参照〕。２）．〈本剤単独投与時〉肝機能障害：ＡＬＴ上昇（１．６％）、ＡＳＴ上昇（０．５％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．６、９．３．１参照〕。１１．１．５．静脈血栓塞栓症１）．〈トラメチニブとの併用時〉静脈血栓塞栓症（０．３％）。２）．〈本剤単独投与時〉静脈血栓塞栓症（頻度不明）。１１．１．６．脳血管障害１）．〈トラメチニブとの併用時〉脳血管障害：脳出血（０．１％）、脳血管発作（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。２）．〈本剤単独投与時〉脳血管障害：脳出血（頻度不明）、脳血管発作（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．〈トラメチニブとの併用時〉①．〈トラメチニブとの併用時〉感染症：（１％～１０％未満）毛包炎、膿疱性皮疹、（１％未満）蜂巣炎、尿路感染、上咽頭炎、爪囲炎。②．〈トラメチニブとの併用時〉血液：（１％～１０％未満）好中球減少症、貧血、血小板減少症、白血球減少症。③．〈トラメチニブとの併用時〉代謝：（１％～１０％未満）食欲減退、脱水、低ナトリウム血症、低リン血症、高血糖。④．〈トラメチニブとの併用時〉神経系：（１０％以上）頭痛、（１％～１０％未満）浮動性めまい。⑤．〈トラメチニブとの併用時〉眼：（１％～１０％未満）霧視、ぶどう膜炎、視力障害、（１％未満）網膜色素上皮剥離、網脈絡膜症、網膜剥離、眼窩周囲浮腫。⑥．〈トラメチニブとの併用時〉心・血管：（１％～１０％未満）高血圧、低血圧、出血（鼻出血、歯肉出血等）、（１％未満）リンパ浮腫、徐脈、ＱＴ間隔延長／ＱＴｃ間隔延長、（頻度不明）心拍数減少。⑦．〈トラメチニブとの併用時〉呼吸器：（１％～１０％未満）咳嗽、呼吸困難、（１％未満）肺臓炎、間質性肺炎。⑧．〈トラメチニブとの併用時〉消化器：（１０％以上）悪心、下痢、嘔吐、（１％～１０％未満）便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎、（１％未満）膵炎。⑨．〈トラメチニブとの併用時〉肝胆道系：（１％～１０％未満）ＡＬＰ増加、γ－ＧＴＰ増加。⑩．〈トラメチニブとの併用時〉皮膚：（１０％以上）発疹、皮膚乾燥、（１％～１０％未満）皮膚そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、日光角化症、寝汗、皮膚過角化、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚病変、多汗症、脂肪織炎、皮膚亀裂、光線過敏症。⑪．〈トラメチニブとの併用時〉筋骨格系：（１０％以上）関節痛、筋肉痛、（１％～１０％未満）四肢痛、筋痙縮、血中ＣＫ増加、（１％未満）横紋筋融解症。⑫．〈トラメチニブとの併用時〉腎：（１％未満）腎炎、腎不全、尿細管間質性腎炎、急性腎障害。⑬．〈トラメチニブとの併用時〉全身：（１０％以上）発熱（５０．１％）、疲労、悪寒、無力症、（１％～１０％未満）末梢性浮腫、インフルエンザ様疾患、粘膜炎症、（１％未満）顔面浮腫。⑭．〈トラメチニブとの併用時〉その他：（１％～１０％未満）脂漏性角化症、（１％未満）乳頭腫、アクロコルドン、過敏症。２）．〈本剤単独投与時〉①．〈本剤単独投与時〉感染症：（１％～１０％未満）鼻咽頭炎。②．〈本剤単独投与時〉代謝：（１％～１０％未満）高血糖、食欲減退、低リン酸血症。③．〈本剤単独投与時〉神経系：（１０％以上）頭痛。④．〈本剤単独投与時〉心・血管：（頻度不明）ＱＴ間隔延長／ＱＴｃ間隔延長。⑤．〈本剤単独投与時〉眼：（頻度不明）ぶどう膜炎。⑥．〈本剤単独投与時〉呼吸器：（１％～１０％未満）咳嗽。⑦．〈本剤単独投与時〉消化器：（１％～１０％未満）悪心、嘔吐、下痢、便秘、（１％未満）膵炎。⑧．〈本剤単独投与時〉皮膚：（１０％以上）発疹、皮膚過角化（３４％）、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、（１％～１０％未満）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、日光角化症、皮膚病変、紅斑、光線過敏症、（頻度不明）脂肪織炎。⑨．〈本剤単独投与時〉筋骨格系：（１０％以上）関節痛、（１％～１０％未満）筋肉痛、四肢痛。⑩．〈本剤単独投与時〉腎：（頻度不明）腎不全、急性腎障害、尿細管間質性腎炎。⑪．〈本剤単独投与時〉全身：（１０％以上）疲労、発熱、無力症、（１％～１０％未満）悪寒、インフルエンザ様疾患。⑫．〈本剤単独投与時〉その他：（１％～１０％未満）乳頭腫、アクロコルドン、脂漏性角化症、（頻度不明）過敏症。トラメチニブとの併用時の副作用頻度は臨床試験（ＭＥＫ１１５３０６試験、ＭＥＫ１１６５１３試験、Ｆ２３０１試験、Ｅ２２０１試験及びＸ２２０１試験）に基づき記載した。本剤単独投与時の副作用頻度は海外臨床試験（ＢＲＦ１１３６８３試験）に基づき記載した。＊）Ｘ２２０１試験の有毛細胞白血病患者（５５例）で発現した副作用頻度に基づき記載した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ダブラフェニブは、ＢＲＡＦ変異型（Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ及びＶ６００Ｄ）のキナーゼ活性を阻害した。また、ダブラフェニブは、Ａ３７５ＰＦ１１細胞株を移植したマウスの腫瘍組織において、ＲＡＦシグナル経路下流のＥＲＫのリン酸化を阻害した。１８．２抗腫瘍効果１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ（１）ダブラフェニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（ＵＡＣＣ‐２５７、ＳＫ‐ＭＥＬ‐１、ＣＯＬＯ‐８２９等）、ヒト非小細胞肺癌由来ＭＶ５２２細胞株及びヒト甲状腺未分化癌由来細胞株（８５０５Ｃ及び８３０５Ｃ）、ＢＲＡＦＶ６００Ｋ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（ＷＷ１６５、ＹＵＭＡＣ、ＹＵＬＡＣ及びＹＵＳＩＴ１）並びにＢＲＡＦＶ６００Ｄ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来ＷＭ‐１１５細胞株の増殖を抑制した。（２）ダブラフェニブを、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２阻害薬であるトラメチニブと併用することにより、ＵＡＣＣ‐２５７、ＳＫ‐ＭＥＬ‐１、ＣＯＬＯ‐８２９、ＭＶ５２２、８５０５Ｃ、８３０５Ｃ細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏダブラフェニブは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来Ａ３７５ＰＦ１１細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。また、ダブラフェニブとトラメチニブを併用投与することにより、各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈根治切除不能な悪性黒色腫〉１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１６８８５試験）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する①進行固形癌患者（第Ｉ相パート）及び②根治切除不能な悪性黒色腫患者（第ＩＩ相パート）（症例数：①６例及び②６例）を対象にダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）とトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）を併用する第Ｉ／ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。第ＩＩ相パートにおける奏効率注１）は８３％（５／６例）であった。副作用発現頻度は、１００％（１２／１２例）であった。主な副作用は、発熱６６．７％（８／１２例）、ＡＳＴ増加及び末梢性浮腫各５０．０％（６／１２例）であった。［５．２参照］注１）ＲＥＣＩＳＴ（ｖｅｒ１．１）ガイドラインによる治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１６５１３試験、ＣＯＭＢＩ‐ｖ）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者７０４例を対象に、ダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）とトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）を併用する群（併用療法群３５２例）とベムラフェニブ（１回９６０ｍｇを１日２回連日投与）を投与する群（ベムラフェニブ群３５２例）と比較した第ＩＩＩ相非盲検無作為化比較試験を実施した。全生存期間（ＯＳ）の中間解析において、ベムラフェニブ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値：併用療法群未到達、ベムラフェニブ群１７．２ヵ月、ハザード比０．６９（９５％信頼区間：０．５３－０．８９）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝０．００５］。全生存期間（ＯＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＭＥＫ１１６５１３試験ＩＴＴ集団、２０１４年４月１７日カットオフ）＜＜図省略＞＞ダブラフェニブとトラメチニブ併用療法群における副作用発現頻度は、９１％（３２０／３５０例）であった。主な副作用は、発熱４７％（１６３／３５０例）、悪寒２８％（９８／３５０例）及び悪心２３％（８１／３５０例）であった。［５．２参照］１７．１．３海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＭＥＫ１１５３０６試験、ＣＯＭＢＩ‐ｄ）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者４２３例を対象に、ダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）とトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）を併用する群（併用療法群２１１例）と、ダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を投与する群（単剤療法群２１２例）を比較した第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。無増悪生存期間（ＰＦＳ）の解析において、単剤療法群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値：併用療法群９．３ヵ月、単剤療法群８．８ヵ月、ハザード比０．７５（９５％信頼区間：０．５７－０．９９）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝０．０３５］。なお、ＯＳの最終解析において、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値は併用療法群で２５．１ヵ月、単剤療法群で１８．７ヵ月であった［ハザード比０．７１（９５％信頼区間：０．５５－０．９２）］。ダブラフェニブとトラメチニブ併用療法群における副作用発現頻度は、併用療法群では、８６％（１７９／２０９例）であった。主な副作用は、発熱４７％（９８／２０９例）、悪寒２７％（５７／２０９例）及び疲労２５％（５２／２０９例）であった。単剤療法群では、８８％（１８６／２１１例）であった。主な副作用は、過角化３０％（６３／２１１例）、疲労２７％（５６／２１１例）及び脱毛症２５％（５２／２１１例）であった。［５．２参照］１７．１．４海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＢＲＦ１１３６８３試験、ＢＲＥＡＫ‐３）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者２５０例を対象に、ダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）を投与する群（１８７例）とダカルバジン１，０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３週毎に静脈内投与する群（６３例）を比較した第ＩＩＩ相非盲検無作為化比較試験を実施した。ＰＦＳの解析において、ダカルバジン群と比較してダブラフェニブ投与群における統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定した中央値：ダブラフェニブ投与群５．１ヵ月、ダカルバジン群２．７ヵ月、ハザード比０．３０（９５％信頼区間：０．１８－０．５１）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＜０．０００１］。無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＢＲＦ１１３６８３試験ＩＴＴ集団、２０１１年１２月１９日カットオフ）＜＜図省略＞＞ダブラフェニブ投与群における副作用発現頻度は、８８％（１６４／１８７例）であった。主な副作用は、過角化３４％（６３／１８７例）、皮膚乳頭腫２１％（４０／１８７例）、脱毛症２０％（３７／１８７例）であった。［５．２参照］〈悪性黒色腫の術後補助療法〉１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｆ２３０１試験、ＣＯＭＢＩ‐ＡＤ）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／Ｋ変異を有する再発ハイリスク（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ＭｅｌａｎｏｍａｏｆｔｈｅＳｋｉｎＳｔａｇｉｎｇｖｅｒｓｉｏｎ７に基づく病期ＩＩＩａ：リンパ節転移１ｍｍ超、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ）の悪性黒色腫の術後患者８７０例（日本人患者５例を含む）を対象に、ダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）とトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）を併用する群（併用療法群４３８例）とプラセボ群（４３２例）を比較した第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を実施した。併用療法もしくはプラセボの投与期間は１２ヵ月間とした。無再発生存期間（ＲＦＳ）の解析において、プラセボ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた［Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法で推定したＲＦＳの中央値：併用療法群未到達、プラセボ群１６．６ヵ月、ハザード比０．４７（９５％信頼区間：０．３９－０．５８）、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定ｐ＝１．５３×１０の－１４乗］。無再発生存期間（ＲＦＳ）のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１７年６月３０日カットオフ）＜＜図省略＞＞ダブラフェニブとトラメチニブ併用療法群における副作用発現頻度は、９１．５％（３９８／４３５例（日本人患者３例を含む））であった。主な副作用は、発熱５６．１％（２４４／４３５例）、疲労３９．１％（１７０／４３５例）、悪寒３５．６％（１５５／４３５例）であった。［５．２参照］〈非小細胞肺癌〉１７．１．６国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｅ２２０１試験）ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、ダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）とトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）の併用投与（①白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者５７例（日本人患者１例を含む）、②化学療法歴のない患者３６例）を検討する第ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率注１）（％）はそれぞれ①６３．２（９５％信頼区間：４９．３－７５．６）及び②６１．１（９５％信頼区間：４３．５－７６．９）であった。ダブラフェニブとトラメチニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８９．２％（８３／９３例（日本人患者１例を含む））であった。主な副作用は、発熱４９．５％（４６／９３例）、悪心３８．７％（３６／９３例）、嘔吐及び皮膚乾燥２６．９％（２５／９３例）であった。［５．３参照］〈固形腫瘍、有毛細胞白血病〉１７．１．７国際共同第ＩＩ相臨床試験（Ｘ２２０１試験、ＲＯＡＲ）標準的な治療選択肢のないＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する固形腫瘍患者、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病患者注２）等（１８歳以上）を対象に、ダブラフェニブ（１回１５０ｍｇを１日２回連日投与）とトラメチニブ（２ｍｇを１日１回連日投与）の併用投与を検討する第ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率は、表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－がん種例数（日本人患者数）奏効率（％）（９５％信頼区間）甲状腺未分化癌注１）３６（２）５６（３８．１－７２．１）胆道癌注１）４３（２）５３（３７．７－６８．８）消化管間質腫瘍注１）１（０）０ＷＨＯｇｒａｄｅ１又は２の神経膠腫（ＬＧＧ）注３）１３（２）６９（３８．６－９０．９）ＷＨＯｇｒａｄｅ３又は４の神経膠腫（ＨＧＧ）注４）４５（１）３３（２０．０－４９．０）小腸癌注１）３（０）６７（９．４－９９．２）有毛細胞白血病注５）５５（０）８９（７７．８－９５．９）注１）ＲＥＣＩＳＴ（ｖｅｒ１．１）ガイドラインによる治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）注３）ＲＡＮＯＬＧＧ（２０１１）基準による治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ＋ＭＲ）注４）ＲＡＮＯＨＧＧ（２０１０）基準による治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）注５）ＮＣＣＮのガイドライン、ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＣｒｉｔｅｒｉａ、及び過去の臨床試験の定義から改変した基準による治験責任医師に基づく判定（微小残存病変を伴う又は伴わないＣＲ＋ＰＲ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ダブラフェニブとトラメチニブ併用療法群における副作用発現頻度は、８８．８％（１７４／１９６例（日本人患者７例を含む））であった。主な副作用は、発熱４１．８％（８２／１９６例）、疲労２７．０％（５３／１９６例）、悪寒２６．０％（５１／１９６例）であった。［５．６、５．８参照］注２）プリンアナログによる一次治療に不応若しくは当該治療の１年以内に再発した、又は２つ以上の治療後に増悪した有毛細胞白血病患者が対象とされた。１７．１．８海外第Ｉ／ＩＩ相試験（小児Ｘ２１０１試験、パートＤ）ＢＲＡＦＶ６００変異を有するＬＧＧ及びランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）患者（１歳以上１８歳未満）を対象に、ダブラフェニブ（１２歳未満：２．６２５ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上：２．２５ｍｇ／ｋｇを１日２回連日投与）注６）とトラメチニブ（６歳未満：０．０３２ｍｇ／ｋｇ、６歳以上：０．０２５ｍｇ／ｋｇを１日１回連日投与）の併用投与（①ＬＧＧ：２０例、②ＬＣＨ：１０例）を検討する第Ｉ／ＩＩ相非盲検非対照試験を実施した。奏効率注７）（％）はそれぞれ①２５．０（９５％信頼区間：８．７－４９．１）及び②６０．０（９５％信頼区間：２６．２－８７．８）であった。ダブラフェニブとトラメチニブ併用療法群における副作用発現頻度は、１００％であった。主な副作用は発熱５３．３％（１６／３０例）、疲労３６．７％（１１／３０例）、皮膚乾燥３６．７％（１１／３０例）であった。［５．６参照］注６）小児に対する本剤の承認用法・用量は、体重２６ｋｇ以上３８ｋｇ未満の患者は７５ｍｇ、３８ｋｇ以上４３ｋｇ未満の患者は１００ｍｇ、４３ｋｇ以上５１ｋｇ未満の患者は１２５ｍｇ、５１ｋｇ以上の患者は１５０ｍｇを１回投与量とし、１日２回経口投与である。注７）①はＲＡＮＯＬＧＧ（２０１１）基準による独立画像判定に基づく判定（ＣＲ＋ＰＲ）、②はＨｉｓｔｉｏｃｙｔｅＳｏｃｉｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ａｐｒ．２００９）（Ｍｉｎｋｏｖｅｔａｌ．２００９）による治験責任医師に基づく判定（ＣＲ＋Ｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ）。