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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
アーリーダ錠６０ｍｇ
| 一般名 | アパルタミド錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291059F1029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・６０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2036.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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「サンドイッチ療法」を肺がん周術期治療の主軸に考えよ（解説：田中希宇人氏/山口佳寿博氏）
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
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腫瘍循環器学と不易流行【見落とさない！がんの心毒性】第30回（最終回）
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改訂GLに追加のNSCLCへのニボルマブ＋化学療法＋ベバシズマブ、OS・PFS最終解析結果（TASUKI-52）／日本肺癌学会
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
１）．遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌。２）．遠隔転移を有する前立腺癌。（効能又は効果に関連する注意）「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、遠隔転移を有する前立腺癌患者への投与に際しては、臨床試験に組み入れられた患者の外科的又は内科的去勢術に係る治療歴等について確認すること。
用法・用量
通常、成人にはアパルタミドとして１日１回２４０ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。［減量して投与を継続する場合の投与量］１）．通常投与量：２４０ｍｇ。２）．１段階減量：１８０ｍｇ。３）．２段階減量：１２０ｍｇ。［副作用発現時の用量調節基準］１）．痙攣発作：本剤の投与を中止する。２）．前記以外の副作用：Ｇｒａｄｅ３の副作用又はＧｒａｄｅ４の副作用の場合、本剤の投与をＧｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬する（なお、再開する場合には、次の基準を参考に、本剤の減量等を考慮すること［①初回発現後に回復し再開する場合、減量せずに投与する、②再発後に回復し再開する場合、１段階減量し投与する］）。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ４．０に準じる。７．２．外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．ニルマトレルビル・リトナビル投与中、エンシトレルビルフマル酸投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。８．２．痙攣発作があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること〔１１．１．１参照〕。８．３．心臓障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心電図、心エコー等）を行うなど、患者の状態を十分に確認すること〔１１．１．２参照〕。８．４．間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔９．１．３、１１．１．５参照〕。８．５．重度皮膚障害及び薬剤性過敏症症候群があらわれることがあるので、皮疹発現時には早期に皮膚科医に相談し、本剤の休薬又は投与中止を考慮すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう、患者に指導すること〔１１．１．３、１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣発作を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．痙攣発作を起こしやすい患者（脳損傷、脳卒中等の合併又はこれらの既往歴のある患者等）：痙攣発作を誘発するおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．３．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔８．４、１１．１．５参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：本剤は主として肝臓で代謝される（また、重度肝機能障害患者に対する臨床試験は実施していない）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ及びカルボキシエステラーゼにより代謝される。また、本剤は、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ、Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）、ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＰｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ）及び有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）を誘導する〔１６．４、１６．７．７参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．ニルマトレルビル・リトナビル＜パキロビッドパック＞〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が増強するおそれがあるので、ニルマトレルビル・リトナビルからＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、また、ニルマトレルビル・リトナビルの血中濃度が減少することで抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがあるので、やむを得ず併用する際には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現やニルマトレルビル・リトナビルの効果の減弱に十分注意すること（ニルマトレルビル・リトナビルがＣＹＰ３Ａによる本剤の代謝を競合的に阻害し、また、本剤がＣＹＰ３Ａを誘導する）］。２）．エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがあり、また、エンシトレルビルの血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがある（エンシトレルビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、また、本剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、エンシトレルビルの代謝が促進される）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（クロピドグレル等）〔１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、ＣＹＰ２Ｃ８阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ずＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ずＣＹＰ３Ａ阻害剤を併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、ダルナビル、フェロジピン、シンバスタチン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．ＣＹＰ２Ｃ１９の基質となる薬剤（オメプラゾール、ジアゼパム、ランソプラゾール等）〔１６．７．３参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｃ１９誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（ワルファリン、フェニトイン、セレコキシブ等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｃ９誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（フェキソフェナジン、ダビガトラン、ジゴキシン等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤がＰ－ｇｐを誘導してこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。７）．ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質となる薬剤（ロスバスタチン、アトルバスタチン等）〔１６．７．６参照〕［これらの薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤がＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１を誘導してこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。８）．痙攣発作の閾値を低下させる薬剤〔１１．１．１参照〕［痙攣発作を誘発するおそれがある（本剤及びこれらの薬剤は、痙攣発作の閾値を低下させる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、生殖器萎縮、生殖器変性、無精子又は精子減少が認められている。また、ラットを用いた受胎能試験において、副生殖器小型化（凝固腺小型化、精嚢小型化、前立腺小型化）、精巣上体重量減少、精子数減少、精子運動性低下、交尾率低下及び受胎率低下が認められている。（取扱い上の注意）小児の手の届かない所に保管すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．痙攣発作（０．２％）〔８．２、９．１．１、９．１．２、１０．２参照〕。１１．１．２．心臓障害：狭心症（０．２％）、心筋梗塞（０．２％）、心房細動（０．２％）、心不全（０．３％）等の心臓障害があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．３．重度の皮膚障害：中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、多形紅斑（０．３％）等の重度皮膚障害があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．４．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）〔８．５参照〕。１１．１．５．間質性肺疾患（頻度不明）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと〔８．４、９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．内分泌障害：（５％未満）甲状腺機能低下症。２）．代謝及び栄養障害：（５％以上）食欲減退、（５％未満）高コレステロール血症、高トリグリセリド血症。３）．皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）皮疹（１８．２％）、皮膚そう痒症、（５％未満）脱毛症。４）．神経系障害：（５％未満）味覚異常。５）．血管障害：（５％以上）ほてり、（５％未満）高血圧。６）．胃腸障害：（５％以上）悪心、下痢。７）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）関節痛、筋痙縮。８）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）疲労（１８．８％）、（５％未満）無力症、体重減少。９）．傷害、中毒及び処置合併症：（５％未満）転倒、骨折。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序アパルタミドは、アンドロゲンのアンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド結合部位への結合を競合的に阻害するとともに、ＡＲの核内移行を阻害し、ＡＲの転写因子結合領域への結合及び標的遺伝子の転写を阻害することにより、ＡＲを介したシグナル伝達を阻害し、アンドロゲン依存性腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。１８．２抗腫瘍効果アパルタミドは、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ヒト前立腺癌由来ＶＣａＰ細胞株の増殖を抑制した。また、ｉｎｖｉｖｏ試験において、ＡＲを発現させたヒト前立腺癌由来ＬＮＣａＰ細胞株を皮下移植した去勢重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＮ‐５０９‐００３試験）前立腺特異抗原（ＰＳＡ）倍加時間が１０ヵ月以下注１）の遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌注２）患者を対象に、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）の併用下で、本剤とプラセボを比較することを目的とした二重盲検ランダム化試験が実施された（有効性解析対象例１２０７例、日本人５５例）。本剤群では本剤２４０ｍｇを１日１回連日経口投与した。主要評価項目は無転移生存期間（ＭＦＳ）と設定された。ＭＦＳの最終解析（解析イベント数４１９）の結果、中央値は、本剤群４０．５１ヵ月、プラセボ群１５．７０ヵ月で、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比：０．２９７、９５％信頼区間：０．２４４～０．３６２、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：ｐ＜０．０００１）。注１）ＡＤＴが行われている間にＰＳＡ値を少なくとも３回測定することとされ、ＰＳＡ値の倍加時間が１０ヵ月以下と算出された患者が組み入れられた。注２）①血清テストステロン値が５０ｎｇ／ｄＬ未満、②ＰＳＡ値が２．０ｎｇ／ｍＬ超、及び③１週間以上の測定間隔でＰＳＡ値の上昇が３回認められた去勢抵抗性前立腺癌患者が組み入れられた。なお、腸骨分岐部下の２ｃｍ未満の骨盤内リンパ節転移を有する患者は組入れ可能とされた。ＭＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＡＲＮ‐５０９‐００３試験有効性解析対象例］＜＜図省略＞＞本剤が投与された安全性評価対象例８０３例（日本人３４例を含む）中５６５例（７０．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労１８１例（２２．５％）、皮疹１２３例（１５．３％）、甲状腺機能低下症３８例（４．７％）、そう痒症３３例（４．１％）、体重減少２７例（３．４％）であった。〈遠隔転移を有する前立腺癌〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＰＣＲ３００２試験）骨転移注１）を有し、ＡＤＴ開始後６ヵ月以内注２）の前立腺癌注３）患者を対象に、ＡＤＴ注４）の併用下で、本剤とプラセボを比較することを目的とした二重盲検ランダム化試験が実施された（有効性解析対象例１０５２例、日本人５１例）。本剤群では本剤２４０ｍｇを１日１回連日経口投与した。主要評価項目は全生存期間（ＯＳ）及び画像判定に基づく無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）と設定された。ＯＳの中間解析（解析イベント数２００）の結果、両群ともに中央値は未到達であったものの、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比：０．６７１、９５％信頼区間：０．５０７～０．８９０、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：ｐ＝０．００５３）。また、ｒＰＦＳの中央値は本剤群未到達、プラセボ群２２．０８ヵ月で、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比：０．４８４、９５％信頼区間：０．３９１～０．６００、層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：ｐ＜０．０００１）。注１）骨スキャンで１ヵ所以上の骨転移が確認された患者（骨病変が１ヵ所のみの場合は、ＣＴ又はＭＲＩにおいても骨転移が確認された患者）が組み入れられた。内臓転移又はリンパ節転移のみを有する患者は除外された。注２）限局性前立腺癌に対するＡＤＴ（ランダム化の１年前までに完了しており、合計３年以内の場合に限る）は許容された。注３）骨転移を有する前立腺癌に対する前治療歴として、①６サイクル以内のドセタキセル投与（最終投与がランダム化前２ヵ月以内であり、かつランダム化前に画像上の疾患進行又は血清ＰＳＡ値の増加が認められていない場合に限る）、②１コースの放射線療法及び③手術は許容された。注４）外科的去勢術を実施していない場合には、ランダム化の１４日以上前から内科的去勢術を開始することとされた。ＯＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＰＣＲ３００２試験有効性解析対象例］＜＜図省略＞＞ｒＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線［ＰＣＲ３００２試験有効性解析対象例］＜＜図省略＞＞本剤が投与された安全性評価対象例５２４例（日本人２８例を含む）中３１５例（６０．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、皮疹１１４例（２１．８％）、疲労６８例（１３．０％）、ほてり６６例（１２．６％）、そう痒症４２例（８．０％）、甲状腺機能低下症２５例（４．８％）であった。