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アルンブリグ錠９０ｍｇ
| 一般名 | ブリグチニブ錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291069F2029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・９０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 11564.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．２．本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはブリグチニブとして、１日１回９０ｍｇを７日間経口投与する。その後、１日１回１８０ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。ただし、本剤１日１回９０ｍｇを超える投与量の投与時において、１４日間以上休薬し再開する場合、本剤の投与量は、休薬の理由を問わず７日間は１日１回９０ｍｇとすること（７日間の投与後の投与量は、副作用や患者の状態に応じて１日１回１２０ｍｇ又は１８０ｍｇとすることができる）。［用量レベル］１）．レベル２：本剤の１日用量（１日１回投与）１８０ｍｇ。２）．レベル１：本剤の１日用量（１日１回投与）１２０ｍｇ。３）．レベル０：本剤の１日用量（１日１回投与）９０ｍｇ。４）．レベル－１：本剤の１日用量（１日１回投与）６０ｍｇ。５）．中止：本剤の１日用量（１日１回投与）６０ｍｇで忍容性が得られない場合は、本剤の投与を中止すること。［副作用に対する休薬、減量、中止基準］１）．間質性肺疾患〔１．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕：①．Ｇｒａｄｅ１の間質性肺疾患；ａ．ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開できる、ｂ．再発した場合、投与中止する。②．Ｇｒａｄｅ２の間質性肺疾患；ａ．ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる、ｂ．再発した場合、投与中止する。③．Ｇｒａｄｅ３の間質性肺疾患又はＧｒａｄｅ４の間質性肺疾患；投与中止する。２）．高血圧：①．Ｇｒａｄｅ３の高血圧；Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４の高血圧；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる、ｂ．再発した場合、投与中止する。３）．徐脈：①．Ｇｒａｄｅ２の徐脈又はＧｒａｄｅ３の徐脈；Ｇｒａｄｅ１以下又は心拍数が６０回／分以上に回復するまで休薬する［ａ．徐脈を起こすことが知られている併用薬があり、当該併用薬が投与中止又は減量された場合、回復後、同一用量で投与再開できる、ｂ．徐脈を起こすことが知られている併用薬が投与中止・減量されない場合、又は当該併用薬がない場合、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる］。②．Ｇｒａｄｅ４の徐脈；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下又は心拍数が６０回／分以上に回復するまで休薬する［ａ）徐脈を起こすことが知られている併用薬があり、当該併用薬が投与中止又は減量された場合、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる、ｂ）徐脈を起こすことが知られている併用薬がない場合、投与中止する］、ｂ．再発した場合、投与中止する。４）．視覚障害：①．Ｇｒａｄｅ２の視覚障害又はＧｒａｄｅ３の視覚障害；Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４の視覚障害；投与中止する。５）．クレアチンキナーゼ（ＣＫ）上昇：Ｇｒａｄｅ２以上の筋肉痛を伴うＧｒａｄｅ３のクレアチンキナーゼ上昇又はＧｒａｄｅ２以上の脱力を伴うＧｒａｄｅ３のクレアチンキナーゼ上昇（Ｇｒａｄｅ２以上の筋肉痛を伴うＧｒａｄｅ３のＣＫ上昇又はＧｒａｄｅ２以上の脱力を伴うＧｒａｄｅ３のＣＫ上昇）又はＧｒａｄｅ２以上の筋肉痛を伴うＧｒａｄｅ４のクレアチンキナーゼ上昇又はＧｒａｄｅ２以上の脱力を伴うＧｒａｄｅ４のクレアチンキナーゼ上昇（Ｇｒａｄｅ２以上の筋肉痛を伴うＧｒａｄｅ４のＣＫ上昇又はＧｒａｄｅ２以上の脱力を伴うＧｒａｄｅ４のＣＫ上昇）；①Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１用量レベル減量して投与再開できる、②再発した場合、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる。６）．リパーゼ又はアミラーゼ上昇：①．Ｇｒａｄｅ３のリパーゼ上昇又はＧｒａｄｅ３のアミラーゼ上昇；ａ．Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開できる、ｂ．再発した場合、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４のリパーゼ上昇又はＧｒａｄｅ４のアミラーゼ上昇；Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる。７）．高血糖：適切な治療を行っても２５０ｍｇ／ｄＬを超える高血糖が持続する場合；血糖がコントロールできるまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる。８）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用；ａ．ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は１用量レベル減量して投与再開できる、ｂ．再発した場合、Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用；ａ．ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開できる、ｂ．再発した場合、投与中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ４．０３に準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療機関において、がん化学療法に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又は患者の家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。また、胸部ＣＴ検査等の実施など、患者の状態を十分観察すること。必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔１．２、７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２．２参照〕。９．４．３．生殖可能な年齢の男性に投与する場合には、造精機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（反復投与毒性試験（ラット及びサル）で、最大臨床用量（１８０ｍｇ／日）におけるブリグチニブの曝露量（ＡＵＣ）のそれぞれ約０．６倍及び０．１２倍の曝露量で精巣毒性（ラットで精巣の大きさ低値及び精巣重量低値、精巣上体の大きさ低値及び精巣上体重量低値並びに精細管変性及び精巣上体精子減少、サルで精巣、精巣上体の大きさ及び重量の低値）が認められ、また、これらの精巣、精巣上体に対する作用は、ラットでは回復性がみられなかった）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた胚・胎仔発生毒性試験において、最大臨床用量（１８０ｍｇ／日）におけるブリグチニブの曝露量（ＡＵＣ）の約０．５倍の曝露量で胎仔重量低値及び胎仔骨格変異が、約０．８倍の曝露量で吸収胚数増加及び着床後死亡率増加並びに奇形（外表奇形、内臓奇形及び骨格奇形）が認められている）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤は乳汁中に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１５．２．２参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は、主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム等）、グレープフルーツ＜ジュース＞〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は避け、ＣＹＰ３Ａ阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（併用が避けられない場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること）（これらの薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔１６．７．２参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等との併用により本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．反復投与毒性試験（ラット）で、最大臨床用量（１８０ｍｇ／日）におけるブリグチニブの曝露量（ＡＵＣ）の約０．６倍の曝露量で非回復性の白内障及び非回復性の網膜変性が認められた。１５．２．２．遺伝毒性試験成績から、本剤は異数性誘発作用に起因した小核誘発性を持つと考えられたが、変異原性又は染色体構造異常誘発性は無いと考えられた〔９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（６．３％）〔１．２、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．膵炎（頻度不明）。１１．１．３．肝機能障害（３２．２％）：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．呼吸器：（５～２０％未満）咳嗽、（５％未満）呼吸困難、肺炎、（頻度不明）上気道感染。２）．血液：（５％未満）好中球減少症、血小板減少症、白血球減少症、貧血、リンパ球減少症、（頻度不明）活性化部分トロンボプラスチン時間延長。３）．循環器：（２０％以上）高血圧、（５％未満）徐脈、心電図ＱＴ延長、頻脈、（頻度不明）動悸。４）．消化器：（２０％以上）下痢（４０．４％）、悪心、（５～２０％未満）口内炎、嘔吐、便秘、食欲減退、腹痛、（５％未満）口内乾燥、消化不良、（頻度不明）鼓腸。５）．精神神経系：（５％未満）頭痛、味覚異常、末梢性ニューロパチー、浮動性めまい、不眠症、（頻度不明）記憶障害。６）．筋・骨格系：（２０％以上）ＣＫ上昇（５４．８％）、（５～２０％未満）筋肉痛、（５％未満）関節痛、四肢痛、（頻度不明）筋骨格系胸痛、筋骨格硬直。７）．肝臓：（５％未満）ＬＤＨ上昇。８）．皮膚：（２０％以上）発疹、（５～２０％未満）光線過敏性反応、皮膚そう痒症、（５％未満）皮膚乾燥。９）．その他：（２０％以上）リパーゼ上昇、アミラーゼ上昇、（５～２０％未満）疲労、（５％未満）血中クレアチニン上昇、血中コレステロール上昇、非心臓性胸痛、疼痛、発熱、浮腫、高血糖、視力障害、体重減少、高インスリン血症、高尿酸血症、低リン酸血症、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、高カルシウム血症、（頻度不明）胸部不快感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブリグチニブはＡＬＫ融合タンパクのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。１８．２抗腫瘍作用ブリグチニブは、ＡＬＫ融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ３１２２又はＮＣＩ‐Ｈ２２２８細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ‐２００１試験、Ｊ‐ＡＬＴＡ試験）ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤治療後に増悪したＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に、本剤９０ｍｇを１日１回、７日間経口投与した後１８０ｍｇを１日１回経口投与した。本試験のメインコホート（アレクチニブ、又はアレクチニブ及びクリゾチニブ治療後の患者）において、主要評価項目とされたＲＥＣＩＳＴ第１．１版に基づく独立画像評価委員会判定による奏効（完全奏効又は部分奏効）率［９５％信頼区間］は２９．８％［１６．５、４４．２］（１４／４７例）であった（２０１９年９月２６日データカットオフ）。本試験に登録された患者において、副作用発現頻度は９８．６％（７１／７２例）であった。主な副作用は、血中ＣＫ増加７５．０％（５４例）、下痢４０．３％（２９例）、高血圧３７．５％（２７例）、悪心３３．３％（２４例）、リパーゼ増加３１．９％（２３例）、アミラーゼ増加３０．６％（２２例）、ＡＳＴ増加２９．２％（２１例）及び口内炎２７．８％（２０例）であった（２０２０年１月２２日データカットオフ）。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＡＰ２６１１３‐１３‐３０１試験、ＡＬＴＡ‐１Ｌ試験）ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴のないＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者２７５例を対象に、本剤（１日１回９０ｍｇを７日間経口投与後１日１回１８０ｍｇを経口投与、１３７例）とクリゾチニブ（１回２５０ｍｇを１日２回経口投与、１３８例）の有効性及び安全性を比較する非盲検無作為化比較試験を実施した。主要評価項目とされた盲検下独立画像評価委員会判定による無増悪生存期間の結果は次の表及び添付文書の図のとおりであり、クリゾチニブと比べて本剤で有意な延長が認められた（２０１８年２月１９日データカットオフ）。本剤群の副作用発現頻度は９１．２％（１２４／１３６例）であった。主な副作用は、血中ＣＫ増加４４．１％（６０例）、下痢４０．４％（５５例）、悪心２２．８％（３１例）、リパーゼ増加２２．１％（３０例）、ＡＳＴ増加２１．３％（２９例）であった（２０１９年６月２８日データカットオフ）。独立画像評価委員会判定による無増悪生存期間（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群Ｎ＝１３７クリゾチニブ群Ｎ＝１３８中央値（月）［９５％信頼区間］ＮＥ［ＮＥ、ＮＥ］９．８［９．０、１２．９］ハザード比＊１［９５％信頼区間］０．４９［０．３２、０．７４］ｐ値（両側）＊２ｐ＝０．０００６ＮＥ：推定不能、＊１：層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル、＊２：層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（２０１８年２月１９日データカットオフ）＜＜図省略＞＞