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日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
2024/11/20 医療一般
日本人に対するニボルマブのNSCLC周術期治療（CheckMate 77T）／日本肺癌学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/59656
カルケンスカプセル１００ｍｇ
| 一般名 | アカラブルチニブカプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291070M1024 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１００ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 12921.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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「サンドイッチ療法」を肺がん周術期治療の主軸に考えよ（解説：田中希宇人氏/山口佳寿博氏）
2024/11/19 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/59667
3.
腫瘍循環器学と不易流行【見落とさない！がんの心毒性】第30回（最終回）
2024/11/15 見落とさない！がんの心毒性
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https://www.carenet.com/series/oncocardio/cg002995_030.html
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改訂GLに追加のNSCLCへのニボルマブ＋化学療法＋ベバシズマブ、OS・PFS最終解析結果（TASUKI-52）／日本肺癌学会
2024/11/15 医療一般 日本発エビデンス
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/59616
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PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
2024/11/11 ジャーナル四天王
PIK3CA変異進行乳がん1次治療、inavolisib追加でPFS改善／NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/59610
添付文書
効能・効果
慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．未治療の慢性リンパ性白血病（未治療の小リンパ球性リンパ腫を含む）の場合、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２、１７．１．３参照〕。
用法・用量
通常、成人にはアカラブルチニブとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉血液毒性（＊重大な出血を伴うＧｒａｄｅ３の血小板減少症、＊Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症、又は＊７日以上持続するＧｒａｄｅ４の好中球減少症）、又は＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性が発現した場合は、＊Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、また、次の目安を参考に用量調節すること〔８．３、１１．１．３参照〕［用量調節の目安；１）発現回数１又は２回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日２回、２）発現回数３回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、３）発現回数４回の場合は投与中止］。＊）ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖ４．０に準じる。７．２．〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．３．〈未治療の慢性リンパ性白血病（未治療の小リンパ球性リンパ腫を含む）〉オビヌツズマブ（遺伝子組換え）と併用する場合には、本剤を２８日間投与した後にオビヌツズマブ（遺伝子組換え）の投与を開始すること。７．４．〈未治療の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉オビヌツズマブ＜遺伝子組換え＞以外の他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．出血があらわれることがあり、外科的処置に伴って大量出血が生じる可能性があることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては本剤の投与中断を考慮すること〔１１．１．１参照〕。８．２．感染症（アスペルギルス症等の日和見感染症を含む）の発現若しくは感染症悪化（アスペルギルス症悪化等の日和見感染症悪化を含む）、又はＢ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分注意すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．３．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと〔７．１、１１．１．３参照〕。８．４．重篤な不整脈が発現又は重篤な不整脈悪化することがあるので、本剤投与に際しては定期的に心機能検査（十二誘導心電図検査等）を行うこと〔９．１．１、１１．１．４参照〕。８．５．腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。８．６．間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与に際しては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。８．７．皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の二次性悪性腫瘍を発現する可能性があるので、患者の状態を十分に観察すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重度心疾患（コントロール不能の不整脈又は症候性不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞など）を有する患者：本剤の投与により不整脈があらわれることがある〔８．４、１１．１．４参照〕。９．１．２．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある〔８．２、１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ又は総ビリルビンが基準値上限の３倍以上）：可能な限り投与を避けること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（胚・胎仔発生試験（ウサギ）において、臨床曝露量の約１．８倍の曝露に相当する用量で胎仔体重減少がみられた。また、生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の１．８倍の曝露に相当する用量で分娩時間延長や難産が報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。また、本剤の溶解度はｐＨの上昇により低下する〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）〔１６．７．４、１６．７．６参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、代替の治療薬への変更を考慮し、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン等）〔１６．７．３、１６．７．６参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。３）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザンフマル酸塩等）〔１６．７．１参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤による持続的な胃内ｐＨの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等）〔１６．７．２参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、投与間隔を２時間以上あけて投与すること（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．Ｈ２受容体拮抗剤（ファモチジン、ラニチジン、シメチジン等）［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、本剤を２時間前に投与すること（これらの薬剤による胃内ｐＨの上昇により、本剤の溶解度が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。７）．オレンジジュース〔１６．７．５参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、本剤をオレンジジュースと共に投与することは避けること（オレンジジュースにより、本剤の溶出率が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。８）．抗凝固剤、抗血小板剤［出血のおそれがある（出血のリスクを増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：頭蓋内血腫（頻度不明）、胃腸出血（０．２％）、網膜出血（０．２％）等の重篤な出血があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．２．感染症：肺炎（３．２％）、アスペルギルス症（０．２％）等の重篤な感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがある〔８．２、９．１．２参照〕。１１．１．３．骨髄抑制：貧血（５．５％）、好中球減少症（１７．５％）、白血球減少症（１７．５％）、血小板減少症（７．７％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔７．１、８．３参照〕。１１．１．４．不整脈：心房細動（１．５％）、心房粗動（頻度不明）等の重篤な不整脈があらわれることがある〔８．４、９．１．１参照〕。１１．１．５．虚血性心疾患：急性冠動脈症候群（０．２％）等の重篤な虚血性心疾患があらわれることがある。１１．１．６．腫瘍崩壊症候群（０．４％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．５参照〕。１１．１．７．間質性肺疾患（０．４％）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．６参照〕。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（１０％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。２）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）鼻出血。３）．胃腸障害：（１０％以上）下痢、（１０％未満５％以上）悪心、（５％未満）便秘、腹痛、嘔吐。４）．皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）挫傷、（１０％未満５％以上）発疹、（頻度不明）皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌。５）．筋骨格系及び結合組織障害：（１０％未満５％以上）筋骨格痛、関節痛。６）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％未満５％以上）疲労、（５％未満）無力症。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞に発現するＢ細胞受容体の下流シグナル伝達分子である。アカラブルチニブは、ＢＴＫと結合し、ＢＴＫのキナーゼ活性を阻害することにより、Ｂ細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。１８．２抗腫瘍効果アカラブルチニブは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）患者由来ＣＬＬ細胞を尾静脈から移植したインターロイキン２受容体γ鎖の欠損を有する非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（ＡＳＣＥＮＤ試験）再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者３１０例を対象に、本剤１回１００ｍｇを１日２回投与したときの有効性及び安全性を治験担当医師が選択した化学療法（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ注１）＋リツキシマブ注２）［ＩＲ］又はベンダムスチン＋リツキシマブ注３）［ＢＲ］）と比較する非盲検無作為化第ＩＩＩ相試験を実施した。主要評価項目である独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中間解析の結果、本剤群は治験担当医師の選択した化学療法群と比較して、統計学的に有意な延長を示した（ハザード比０．３１、９５％信頼区間０．２０～０．４９、ｐ＜０．０００１）。無増悪生存期間の中央値は、本剤群で未到達、対照群で１６．５カ月であった（２０１９年１月１５日データカットオフ）。注１）ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂは本邦で未承認である。注２）２８日間を１サイクルとし、ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ１回１５０ｍｇを１日２回病勢進行又は許容できない毒性が認められるまで投与、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２をサイクル１のＤａｙ１に投与した後、５００ｍｇ／ｍ２を２週毎に４回、その後４週毎に３回、合計８回投与。注３）２８日間を１サイクルとし、ベンダムスチン７０ｍｇ／ｍ２を各サイクルのＤａｙ１及びＤａｙ２に最大６サイクル投与、リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２をＤａｙ１に投与した後、５００ｍｇ／ｍ２をサイクル２からサイクル６のＤａｙ１に投与。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＡＳＣＥＮＤ試験）＜＜図省略＞＞本剤群で１５４例中１０１例（６５．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症１４．９％（２３／１５４例）、頭痛１４．３％（２２／１５４例）、下痢９．１％（１４／１５４例）、挫傷７．１％（１１／１５４例）、貧血５．８％（９／１５４例）、疲労５．８％（９／１５４例）、血小板減少症５．８％（９／１５４例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＥＬＥＶＡＴＥ‐ＴＮ試験）未治療の慢性リンパ性白血病患者注４）５３５例を対象に、本剤＋オビヌツズマブ併用投与注５）、及び本剤１回１００ｍｇを１日２回投与する本剤単独投与の有効性及び安全性をオビヌツズマブ＋ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ注６）併用投与（対照群）注７）と比較する非盲検無作為化第ＩＩＩ相試験を実施した。独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中間解析の結果、本剤＋オビヌツズマブ併用投与群は対照群と比較して、統計学的に有意な延長を示した（主要評価項目：ハザード比０．１０、９５％信頼区間０．０６～０．１７、ｐ＜０．０００１）。無増悪生存期間の中央値は、本剤＋オビヌツズマブ併用投与群で未到達、対照群で２２．６カ月であった。また、本剤単独投与群は対照群と比較して、統計学的に有意な延長を示した（副次的評価項目：ハザード比０．２０、９５％信頼区間０．１３～０．３０、ｐ＜０．０００１）。無増悪生存期間の中央値は、本剤単独投与群で未到達であった（２０１９年２月８日データカットオフ）。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＥＬＥＶＡＴＥ‐ＴＮ試験）＜＜図省略＞＞本剤＋オビヌツズマブ併用投与群の１７８例中１３３例（７４．７％）、本剤単独投与群の１７９例中１１８例（６５．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、本剤＋オビヌツズマブ併用投与群で好中球減少症２２．５％（４０／１７８例）、頭痛２２．５％（４０／１７８例）、下痢２１．９％（３９／１７８例）、挫傷１５．２％（２７／１７８例）、疲労１２．４％（２２／１７８例）、悪心１０．１％（１８／１７８例）、血小板減少症９．６％（１７／１７８例）、発疹６．７％（１２／１７８例）、関節痛６．２％（１１／１７８例）、点状出血５．６％（１０／１７８例）、浮動性めまい５．６％（１０／１７８例）及び貧血５．１％（９／１７８例）、本剤単独投与群で頭痛２４．０％（４３／１７９例）、下痢１９．６％（３５／１７９例）、挫傷１０．１％（１８／１７９例）、悪心１０．１％（１８／１７９例）、疲労９．５％（１７／１７９例）、好中球減少症９．５％（１７／１７９例）、関節痛６．７％（１２／１７９例）及び発疹５．６％（１０／１７９例）であった。［５．１参照］１７．１．３国内第Ｉ相試験（Ｄ８２２０Ｃ００００１試験）再発又は難治性の慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者９例を対象に、本剤１回１００ｍｇを１日２回単独投与した。また、未治療の慢性リンパ性白血病患者注４）１０例を対象に、本剤及びオビヌツズマブを併用投与注５）した。治験責任医師判定による奏効率は本剤単独投与で８８．９％［８０％信頼区間：６３．２～９８．８％］（８／９例）、併用投与で１００％［９５％信頼区間：６６．４～１００％］（９／９例）であった。単独投与の９例中８例（８８．９％）、併用投与の１０例中９例（９０．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、単独投与で紫斑４例（４４．４％）、貧血、好中球減少症、頭痛、発熱、アミラーゼ増加及びリパーゼ増加各２例（２２．２％）、併用投与で頭痛３例（３０．０％）、貧血、好中球数減少、血小板数減少、紫斑及び斑状丘疹状皮疹各２例（２０．０％）であった。［５．１参照］注４）６５歳以上、又は６５歳未満で併存疾患を有する（①クレアチニンクリアランスが３０～６９ｍＬ／ｍｉｎ、②ＣｕｍｕｌａｔｉｖｅＩｌｌｎｅｓｓＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅｆｏｒＧｅｒｉａｔｒｉｃ（ＣＩＲＳ‐Ｇ）スコアが６超の少なくとも１つを満たす）患者が対象とされた。注５）２８日間を１サイクルとし、本剤１回１００ｍｇを１日２回、サイクル１のＤａｙ１から投与。オビヌツズマブ１００ｍｇをサイクル２のＤａｙ１、９００ｍｇをサイクル２のＤａｙ２、１，０００ｍｇをサイクル２のＤａｙ８及びＤａｙ１５に投与した後、１，０００ｍｇをサイクル３からサイクル７のＤａｙ１に投与。注６）ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌは本邦で未承認である。注７）２８日間を１サイクルとし、オビヌツズマブ１００ｍｇをサイクル１のＤａｙ１、９００ｍｇをサイクル１のＤａｙ２、１，０００ｍｇをサイクル１のＤａｙ８及びＤａｙ１５に投与した後、１，０００ｍｇをサイクル２からサイクル６のＤａｙ１に投与。ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ０．５ｍｇ／ｋｇをサイクル１からサイクル６のＤａｙ１及びＤａｙ１５に投与。