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ハイヤスタ錠１０ｍｇ
| 一般名 | ツシジノスタット錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291074F1023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 20028.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫。２）．再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫〉臨床試験に組み入れられた患者の病型及び予後不良因子の有無等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。５．２．〈再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉本剤投与の適応となる疾患の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。５．３．〈再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２参照〕。
用法・用量
通常、成人にはツシジノスタットとして１日１回４０ｍｇを週２回、３又は４日間隔で食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤の投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること〔８．１、９．１．１参照〕。［本剤の減量ステップ］１）．開始用量：４０ｍｇ。２）．ステップ１（１段階減量）：３０ｍｇ。３）．ステップ２（２段階減量）：２０ｍｇ。４）．ステップ３：投与中止。［副作用発現時の休薬、減量、中止の目安］１）．好中球減少：①．次記以外の１０００／ｍｍ３未満の好中球数減少；好中球数が１５００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、回復後は、休薬前の用量で再開することができる（再開した後に再び発現した場合、回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与を再開することができる）。②．７日間を超えて持続する５００／ｍｍ３未満の好中球数減少、発熱又は感染症を伴う１０００／ｍｍ３未満の好中球数減少；好中球数が１５００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、回復後は、１段階減量して投与を再開することができる。２）．血小板減少：①．次記以外の５００００／ｍｍ３未満の血小板数減少；血小板数が７５０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、回復後は、休薬前の用量で再開することができる（再開した後に再び発現した場合、回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して投与を再開することができる）。②．臨床的に重大な出血を伴う５００００／ｍｍ３未満の血小板数減少又は血小板輸血を要する５００００／ｍｍ３未満の血小板数減少；血小板数が７５０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬し、回復後は、１段階減量して投与を再開することができる。３）．非血液学的事象（臨床的意義のない無症候性の検査値異常を除く）：①．Ｇｒａｄｅ３の非血液学的事象＜臨床的意義のない無症候性検査値異常を除く＞；Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後は、１段階減量して投与を再開することができる。②．Ｇｒａｄｅ４の非血液学的事象＜臨床的意義のない無症候性検査値異常を除く＞；投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに基づく。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（発熱、咳嗽、呼吸困難等）の確認及び胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行うこと〔１１．１．２参照〕。８．３．ＱＴ間隔延長、不整脈等があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中に、必要に応じて心機能検査（心電図、心エコー検査等）及び電解質検査（カリウム、カルシウム等）を行い、患者の状態を十分に確認すること（また、必要に応じて、電解質（カリウム、カルシウム等）を補正すること）〔９．１．２、９．１．３、１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄機能低下のある患者：好中球減少増悪、血小板減少増悪、貧血増悪、リンパ球減少増悪等させるおそれがある〔７．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．不整脈のある患者又はその既往歴のある患者：不整脈を悪化又は再発させるおそれがある〔８．３、１１．１．４参照〕。９．１．３．ＱＴ間隔延長又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長を起こすおそれがある〔８．３、１１．１．４参照〕。（肝機能障害患者）本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、生殖機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（動物試験（ラット及びイヌ）では、ヒトの臨床用量を下回る用量で、雄雌の生殖器所見が認められている（精巣縮小、精巣重量低下、精巣精細管萎縮及び卵巣萎縮・子宮萎縮））。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ＨＤＡＣ活性阻害により催奇形性を含む発生毒性が報告されており、本剤が胚・胎児発生に影響を及ぼす可能性がある）〔２．２、９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤のヒト乳汁中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン等）、グレープフルーツ含有食品〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等の強いＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．抗不整脈薬（アミオダロン、ジソピラミド、プロカインアミド等）、ＱＴ間隔を延長させることが知られている他の薬剤（クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、ベプリジル等）［ＱＴ間隔延長を増強するおそれがあるため、併用を避けることが望ましいが、併用する場合には、患者の状態をより慎重に観察すること（これらの薬剤ではＱＴ間隔を延長するとの報告があり、相加的なＱＴ間隔延長を起こすことがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤は使用前にＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：血小板減少（７６．９％）、好中球減少（５５．１％）、白血球減少（３９．７％）、貧血（２６．９％）、リンパ球減少（２３．１％）、発熱性好中球減少症（５．１％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．間質性肺疾患：肺臓炎（５．１％）、間質性肺疾患（２．６％）等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．２参照〕。１１．１．３．感染症：ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（２．６％）、尿路感染（１．３％）、肺炎（１．３％）等の重篤な感染症があらわれることがある。１１．１．４．不整脈、ＱＴ間隔延長：ＱＴ間隔延長（６．４％）、動悸（３．８％）、第一度房室ブロック（１．３％）、心房細動（１．３％）、不整脈（１．３％）等があらわれることがある〔８．３、９．１．２、９．１．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ球系障害：（５％～１０％未満）好酸球増加、（５％未満）再生不良性貧血。２）．胃腸障害：（１０％以上）下痢、悪心、（５％未満）腹痛、腹部不快感、便秘、齲歯、消化不良、心窩部不快感、胃炎、口内炎、嘔吐。３）．一般・全身障害：（１０％以上）倦怠感、（５％～１０％未満）疲労、発熱、（５％未満）末梢性浮腫、悪寒、無力症、胸部不快感、歩行障害。４）．臨床検査：（１０％以上）γ－ＧＴＰ増加、（５％～１０％未満）ＡＬＰ増加、体重減少、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、（５％未満）血中クレアチニン増加、Ｃ－反応性蛋白増加、リパーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼＭＢ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中免疫グロブリンＡ減少、脳性ナトリウム利尿ペプチド増加、心胸郭比増加、心電図Ｔ波逆転。５）．代謝：（１０％以上）食欲減退、（５％～１０％未満）低アルブミン血症、低ナトリウム血症、（５％未満）低カリウム血症、低カルシウム血症、糖尿病、低リン酸血症。６）．筋骨格系：（５％未満）筋痙縮、関節痛、関節炎、背部痛、関節腫脹、筋肉疲労、筋骨格硬直、四肢痛。７）．神経系：（５％～１０％未満）味覚異常、（５％未満）頭痛、味覚消失、浮動性めまい、傾眠。８）．腎泌尿器：（５％未満）蛋白尿、尿瘻。９）．呼吸器：（５％未満）呼吸困難、鼻出血、咳嗽、胸水。１０）．皮膚：（５％～１０％未満）発疹、（５％未満）蕁麻疹、多形紅斑、全身性そう痒症、紫斑、ざ瘡様皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、紅斑、点状出血、光線過敏性反応、皮膚そう痒症、斑状丘疹状皮疹、皮膚潰瘍。１１）．その他：（５％未満）高血圧、回転性めまい、結膜出血、末梢性Ｔ細胞リンパ腫・非特定型、心嚢液貯留。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ツシジノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性を阻害する。ＨＤＡＣ活性阻害によりヒストン等の脱アセチル化が阻害され、細胞周期停止及びアポトーシス誘導が生じることにより、腫瘍増殖が抑制されると推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。１８．２抗腫瘍作用ツシジノスタットは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫由来初代細胞に対して、増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫〉１７．１．１国内第ＩＩｂ相試験（ＨＢＩ‐８０００‐２１０試験）再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫患者注１）を対象に、本剤１日１回４０ｍｇを週２回、３又は４日間隔で食後に経口投与したときの有効性及び安全性を検討した。その結果、奏効率は、次表のとおりであった。組み入れられた患者の病型別での奏効率は、急性型４６．２％（６／１３例）、リンパ腫型１２．５％（１／８例）、予後不良因子を有する慢性型０％（０／２例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－最良総合効果例数（％）２３例完全奏効１（４．３）不確定完全奏効０（０）部分奏効６（２６．１）安定５（２１．７）病勢進行１１（４７．８）奏効（奏効率［９５％信頼区間］）７（３０．４［１３．２、５２．９］）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２３例中２３例（１００％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少１８例（７８．３％）、好中球減少１２例（５２．２％）、白血球減少１０例（４３．５％）、貧血９例（３９．１％）、食欲減退８例（３４．８％）及び倦怠感７例（３０．４％）であった。［５．１参照］注１）ＨＢＩ‐８０００‐２１０試験対象患者の詳細・モガムリズマブ（遺伝子組換え）治療歴がある又はモガムリズマブ（遺伝子組換え）に不耐容の患者・急性型、リンパ腫型又は予後不良因子（血中尿素窒素高値、乳酸脱水素酵素高値又は血清アルブミン低値のいずれか）を有する慢性型〈再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫〉１７．１．２国際共同第ＩＩｂ相試験（ＨＢＩ‐８０００‐２０３試験）再発又は難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者注２）を対象に、本剤１日１回４０ｍｇを週２回、３又は４日間隔で食後に経口投与したときの有効性及び安全性を検討した。その結果、有効性評価症例４６例（日本人患者３４例を含む）での奏効率は、４５．７％（２１／４６例）（９５％信頼区間：３０．９～６１．０％）であった。組み入れられた患者の病理組織型別の奏効率は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－病理組織型例数最良総合効果奏効（奏効率（％））完全奏効部分奏効安定病勢進行合計４６５１６１２１３２１（４５．７）ＰＴＣＬ‐ＮＯＳ３４３９１０１２１２（３５．３）ＡＩＴＬ８２５１０７（８７．５）ＡＬＣＬＡＬＫ－３０１１１１（３３．３）ＥＡＴＬ１０１００１（１００）ＰＴＣＬ‐ＮＯＳ：末梢性Ｔ細胞リンパ腫・非特定型、ＡＩＴＬ：血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＣＬＡＬＫ－：ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、ＥＡＴＬ：腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例５５例中５１例（９２．７％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少４２例（７６．４％）、好中球減少３１例（５６．４％）、白血球減少２１例（３８．２％）、貧血１２例（２１．８％）、食欲減退１２例（２１．８％）及び悪心１１例（２０．０％）であった。［５．３参照］注２）ＨＢＩ‐８０００‐２０３試験対象患者の病理組織型・ＰＴＣＬ‐ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、ＡＬＣＬＡＬＫ－、ＥＡＴＬ、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫