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エザルミア錠５０ｍｇ
| 一般名 | バレメトスタットトシル酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291079F1026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 6267.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫。（効能又は効果に関連する注意）臨床試験に組み入れられた患者の病型及び予後不良因子の有無等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、成人にはバレメトスタットとして２００ｍｇを１日１回空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．食後に本剤を投与した場合、Ｃｍａｘ低下及びＡＵＣ低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。７．３．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。なお、同一副作用による減量は２段階までとすること〔８．重要な基本的注意の項、１１．１．１参照〕。［本剤の減量段階］１）．通常投与量：２００ｍｇ。２）．１段階減量：１５０ｍｇ。３）．２段階減量：１００ｍｇ。４）．３段階減量：５０ｍｇ。５）．４段階減量：投与中止。［本剤の用量調節基準］１）．好中球減少：好中球数５００／ｍｍ３未満が７日間を超えて継続；好中球数が１０００／ｍｍ３以上又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量で投与する（再開した後に再び発現した場合、好中球数が１０００／ｍｍ３以上又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量から１段階減量する）。２）．血小板減少：血小板数２５０００／ｍｍ３未満；血小板数が５００００／ｍｍ３以上又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量で投与する（再開した後に再び発現した場合、血小板数が５００００／ｍｍ３以上又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量から１段階減量する）。３）．貧血：ヘモグロビン値８．０ｇ／ｄＬ未満で赤血球輸血を要する貧血；ヘモグロビン値が８．０ｇ／ｄＬ以上又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量で投与する（再開した後に再び発現した場合、ヘモグロビン値が８．０ｇ／ｄＬ以上又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量から１段階減量する）。４）．非血液毒性：＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性；＊Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量で投与する（＊再開した後に再び発現した場合、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に再開する場合は、休薬前の用量から１段階減量する）。＊）ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに準じる。７．４．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又はＰ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）阻害剤と併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、次の基準を参考に、本剤の投与を検討すること〔１０．２、１６．７．１、１６．７．４参照〕。［ＣＹＰ３Ａ阻害剤又はＰ－ｇｐ阻害剤との併用時の用量調節基準］１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤、Ｐ－ｇｐ阻害剤（本剤の投与量２００ｍｇ）：本剤の投与量を１００ｍｇに減量すること。２）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤、Ｐ－ｇｐ阻害剤（本剤の投与量１５０ｍｇ又は１００ｍｇ）：本剤の投与量を５０ｍｇに減量すること。３）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤、Ｐ－ｇｐ阻害剤（本剤の投与量５０ｍｇ）：本剤を併用しないこと。４）．強いＣＹＰ３Ａ阻害作用及びＰ－ｇｐ阻害作用を有する薬剤（本剤の投与量２００ｍｇ）：本剤の投与量を５０ｍｇに減量すること。５）．強いＣＹＰ３Ａ阻害作用及びＰ－ｇｐ阻害作用を有する薬剤（本剤の投与量１５０ｍｇ又は１００ｍｇ、５０ｍｇ）：本剤を併用しないこと。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害のある患者：本剤は重度肝機能障害を合併する患者＊を対象とした臨床試験は実施していない（本剤の主たる消失経路は肝臓である）〔１６．４、１６．６．１参照〕。＊）ＮＣＩ－ＯＤＷＧ（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ－ＯｒｇａｎＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ）基準による分類。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性の場合、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠している男性又はパートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠している又は妊娠する可能性のある男性の場合、本剤投与中及び最終投与後一定期間はバリア法（コンドーム）による避妊を指導する（精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある）〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．３．生殖可能な男性：造精機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（動物実験（イヌ、ラット）において、精巣への影響が報告されている）〔１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）において、臨床曝露量の約０．０５倍の曝露に相当する用量で胚毒性・胎仔毒性（着床後胚損失率高値）及び催奇形性が報告されている）〔９．４．１、９．４．２参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にＣＹＰ３Ａによって代謝され、Ｐ－ｇｐの基質である。また、Ｐ－ｇｐの阻害作用を示す〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害作用及びＰ－ｇｐ阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル等）〔７．４、１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（ポサコナゾール、ボリコナゾール等）〔７．４、１６．７．４参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．Ｐ－ｇｐ阻害剤（キニジン、ベラパミル、カルベジロール等）〔７．４、１６．７．４参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。４）．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（フルコナゾール、エリスロマイシン、ジルチアゼム等）〔１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。５）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、エファビレンツ等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又はＣＹＰ３Ａ誘導作用の弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（ダビガトランエテキシレート、ジゴキシン、フェキソフェナジン等）〔１６．７．５参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがある（本剤がＰ－ｇｐを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は吸湿性を有するため、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、慢性骨髄単球性白血病、慢性白血病等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。また、小児の神経芽腫＜承認外効能・効果＞患者で前駆Ｂ細胞型急性白血病が発現したとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．動物実験（若齢ラット）において、本剤の反復投与により臨床曝露量の０．１４倍の曝露に相当する用量でＴ細胞リンパ腫の発生が報告されている。１５．２．２．動物実験（雌雄ラット及び雄イヌ）において、本剤の反復投与によりそれぞれ臨床曝露量の２．０倍及び０．１３倍の曝露に相当する用量で、精巣形態学的変化（精上皮萎縮）、精巣上体形態学的変化（精巣上体管腔内精子数減少）、卵巣形態学的変化（卵巣萎縮）、子宮形態学的変化（子宮萎縮）等が報告されている。なお、それぞれ臨床曝露量の２．０倍及び０．３８倍の曝露に相当する用量で回復性を伴わない精巣形態学的変化（ラットで精上皮消失及び精巣上体管腔内精子数減少、イヌで精上皮萎縮及び精巣上体管腔内の精子数減少）、子宮形態学的変化（子宮萎縮）も報告されている〔９．４．３参照〕。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第９７号（平成２０年３月１９日付、平成１８年厚生労働省告示第１０７号一部改正）に基づき、２０２３年１１月末日までは、１回１４日分を限度として投薬すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：血小板減少（７３．０％）、貧血（４０．５％）、好中球減少（２７．０％）、白血球減少（２１．６％）、リンパ球減少（１６．２％）があらわれることがある〔７．３、８．重要な基本的注意の項参照〕。１１．１．２．感染症（２４．３％）：上気道感染（５．４％）等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（２０％以上）脱毛症（４０．５％）、（１０～２０％未満）皮膚乾燥、発疹。２）．精神神経系：（２０％以上）味覚不全（４０．５％）。３）．消化器：（１０～２０％未満）悪心、（１０％未満）下痢。４）．肝臓：（１０～２０％未満）ＡＬＴ増加、（１０％未満）ＡＳＴ増加。５）．その他：（１０～２０％未満）食欲減退、（１０％未満）疲労。副作用発現頻度は、再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫患者を対象とした国内第２相試験並びに再発又は難治性の非ホジキンリンパ腫患者を対象とした国際共同第１相試験において本剤２００ｍｇを投与した再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫患者集団の結果から算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序バレメトスタットは、ヒストン等のメチル基転移酵素であるＥＺＨ１／２の酵素活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。バレメトスタットは、ＥＺＨ１／２のメチル化活性を阻害することで、ヒストンＨ３の２７番目のリジン残基等のメチル化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。１８．２抗腫瘍作用バレメトスタットは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ヒト成人Ｔ細胞白血病リンパ腫由来ＴＬ‐Ｏｍ１細胞株に対して増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験再発又は難治性の成人Ｔ細胞白血病リンパ腫患者注）を対象に、本剤２００ｍｇを１日１回空腹時に経口投与したときの有効性及び安全性を検討した。その結果、奏効率は、次表のとおりであった。組み入れられた患者の病型別での奏効率は、急性型６２．５％（１０／１６例）、リンパ腫型１６．７％（１／６例）、予後不良因子を有する慢性型３３．３％（１／３例）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－最良総合効果例数（％）２５例完全奏効５（２０．０）不確定完全奏効０（０）部分奏効７（２８．０）安定１０（４０．０）再発／病勢進行３（１２．０）奏効（奏効率［９５％信頼区間］）１２（４８．０［２７．８、６８．７］）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は９６．０％（２４／２５例）であった。主な副作用は、血小板数減少８０．０％（２０／２５例）、貧血４４．０％（１１／２５例）、脱毛症４０．０％（１０／２５例）、味覚不全３６．０％（９／２５例）、リンパ球数減少、好中球数減少及び白血球数減少各２０．０％（５／２５例）等であった。［５．参照］注）対象患者の詳細：「モガムリズマブ（遺伝子組換え）による治療歴を有する、若しくはモガムリズマブ（遺伝子組換え）に不耐容又は適応とならず１レジメン以上の全身化学療法が施行された患者」及び「急性型、リンパ腫型又は予後不良因子（血清アルブミン低値、乳酸脱水素酵素高値又は血中尿素窒素高値のいずれか）を有する慢性型」